3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

как общее недомогание. Именно элементы этого симптомокомплекса перечисляет не подготовленный к экзамену студент, стараясь избежать тягостного молчания, выиграть время и не сказать ничего грубо неправильного, когда вопрос касается манифестации какой-либо совершенно неизвестной ему инфекционной хворобы. Даже не прочтя ничего конкретного о какой-либо загадочной «лихорадке Цуцугамуши» можно некоторое время с успехом перечислять, что «в начале болезни пациент ощущает слабость, разбитость, головную боль, неопределённые боли в мышцах, костях или суставах, сонливость, вялость, нарушение аппетита, иногда тошноту, тревогу, депрессию, раздражительность». [357]

Если преподаватель Вас на этом не прервал — в запасе есть еще лабораторные симптомы — ускорение СОЭ, лейкоцитоз, понижение альбумин-глобулинового коэффициента Дойдя до повышения температуры, следует быть осторожным — может начаться специфика, связанная с типом температурной кривой. Но если Вы упомянете еще появление С-реактивного белка и сиаловых кислот в плазме крови, то весьма вероятно, что до обсуждения хотя бы начальных проявлений специфики болезни дело и не дойдет Хуже если вторым вопросом в билете стоит, например, грипп. Не повторять же, в самом деле, все снова!

За каждым из этих симптомов стоит действие конкретного биорегулятора на определённые мишени. Детальная характеристика цитокинов дается в разделе «Иммунный ответ». Здесь мы сосредоточим внимание, прежде всего, на тех цитокинах, которые вносят существенный вклад в координацию ответа острой фазы, сопровождающего инфекции, воспаления, травмы, злокачественные и иммунопатологические нарушения и осветим эффекты, оказываемые цитокинами на нелимфоидные клетки, в рамках преиммунной стадии реакции организма.

Во время преиммунного ответа, сразу же после контакта возбудителей, их липополисахаридов и/или медиаторов воспаления с макрофагами, лимфоцитами и эндотелием происходит освобождение и совокупное действие ряда пептидов.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

3) Регулирующими гемостаз и антигемостаз, как факторы коагуляции и антикоагулянты

Белки острой фазы ограничивают поступление железа и цинка в ткани, снижают его доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют в макрофаги эти микроэлементы (Здесь действуют гаптоглобин, лактоферрин, и крайне большое значение имеет понижение продукции трансферрина). Гипоферремия и гипоцинкемия, которые обязательно создаются при ответе острой фазы, очень существенны для повышения антибактериальной резистентности, так как цинк и, особенно, железо — ростовые факторы ряда [358] бактерий, в частности, Грам-отрицательных, обладающих белками-сидерофиллинами.

Ограничение доступности железа, как уже отмечалось в разделе «Механизмы свободнорадикального некробиоза», не только повышает противосептическую защиту, но и снижает интенсивность свободно-радикальных цепных процессов, повреждающих ткани.

Во время ответа острой фазы в ряде мезенхимальных клеток и тканей (остеокластах костей, суставной синовии, хряще, фибробластах и гистиоцитах соединительной ткани, скелетных мышцах) индуцируется синтез коллагеназ и активатора плазминогена. В эндотелии возникает усиление продукции прокоагулянтов и молекул клеточной адгезии, синовиоциты секретируют больше синовиальной жидкости, а мышцы освобождают протеазы. Эпителиальные клетки реагируют укреплением базальных мембран за счёт синтеза коллагена IV типа. Тем не менее, проницаемость капилляров и посткапиллярных венул растёт, так как стимулируется трансцитоз. Увеличивается общая протеолитическая активность плазмы, а при крайне интенсивной реакции утрачивается специфичность протеолиза (протеолитический взрыв), что соответствует активации сторожевой полисистемы плазмы.

Гранулоциты увеличивают интенсивность реакций пентозного цикла, продукцию и секрецию эндогенных окислителей и уже упоминавшегося лактоферрина. Активизируется миелопоэз и,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 76. Гормональный контроль метаболизма в время ответа острой фазы. (по М. Фрахту с изм. 1986).

ADH — антидиуретический гормон; SNS— симпатическая нервная система.

Возникают гипераминацидемия, отрицательный азотистый баланс, увеличивается потеря с мочой фосфатов, сульфатов, калия и аминокислот, креатина, креатинина и мочевой кислоты (см. рис. 76 по М. Фрейну с изм., 1986). Однако, все эти изменения обратимы и не означают дегенерации мышц. Хорошее питание во время острой фазы реакции на повреждение не предотвращает этих

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лангерханса и, возможно, гранулоцитам.

• Медиаторы воспаления, выделямые активированными клетками.

Стимуляция липополисахаридом ведет поначалу к появлению мРНК внутриклеточного, мембранного, а затем — и секреторного ИЛ-1. Больше всего ИЛ-1 вырабатывают макрофаги. Но существенными источниками этого регулятора являются и макрофагоподобные дендритические и глиальные клетки, эндотелий, фибробласты, В-лимфоциты и некоторые эпителиальные клетки, например, кератиноциты. Принципиально, к экспрессии генов интерлейкина-1, по всей вероятности, способны любые ядерные клетки организма. Точно так же, на всех клетках организма есть его рецепторы. Это делает ИЛ-1 наиболее разнообразным, по спектру детерминируемых им эффектов, среди всех цитокинов, участвующих в формировании ответа острой фазы. Оба пептида ИЛ-1 — наиболее пирогенные из цитокинов: при внутривенном введении человеку они вызывают озноб и лихорадку до 39° С в течение 1 часа при дозах 10-30 нанограмм/кг массы тела. ИЛ-1 является пептидом медленного сна. Его снотворный эффект обусловливает снижение работоспособности и гиподинамию при продромальном синдроме. Установлено (Б. Матиассон, И. Ю. Громыкина, 1982, 1986), что интерлейкин-1 способен оказывать кортиколиберинподобное действие на гипофиз и стимулировать продукцию АКТГ и кортикостероидов. Это ведет к усилению стресса при преиммунном ответе. Есть сведения, что при стимуляции цитокинами сами лимфоциты (часть которых представлена циркулирующими апудоцитами) могут выделять АКТГ-подобные пептиды, дополняя адренокортикотропные функции гипофиза. (Дж. Блэлок, 1986). ИЛ-1β подавляет гипоталамическую секрецию соматолиберина и стимулирует выработку соматостатина, что вызывает ослабление анаболизма при ответе острой фазы (Й. Хонеггер, 1991) Протеолиз и освобождение аминокислот из скелетных мышц, а также усиление секреции синовиальной жидкости и резорбтивные изменения в костях и хрящах, проявляющиеся костно-мышечно-суставными болями, в значительной степени, зависят от ИЛ-1, индуцирующего синтез коллагеназ и активатора плазмина в этих тканях. ИЛ-1 в высоких

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ГКГС и Fc-рецепторов на самых разных мишенях. Не детализируя иммунологических функций ФНО, которые рассмотрены ниже в главе «Иммунный ответ», хотелось бы привлечь внимание к его способности при высоких дозах индуцировать апоптоз гепатоцитов, клеток ЖКТ, эндотелиоцитов и даже нейронов ФНО и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном действии. Они способны блокировать мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцировать рвоту и понос, вызывать деструкцию гепатоцитов, провоцировать гиперкалиемию и ацидоз. Совместное токсическое действие этих цитокинов, при их массированном освобождении и долгом нахождении в кровотоке может быть летально. Они стимулируют эндотелий к продукции коагулянтов, в частности, тромбоксана А2 и лейкотриена Е4 и способствуют ДВС-синдрому, увеличивают выработку фактора активации тромбоцитов, окиси азота и миокардиального депрессорного полипептида. Последний вырабатывается в поджелудочной железе и апудоцитарных клетках предсердий, вызывает вазоконстрикцию во внутренних органах и снижение сократимости миокарда.

Именно эти медиаторы ответственны за проявления токсико- септического шока, гипотензию, падение сердечного выброса и системные микроциркуляторные расстройства, вызывающие плюриорганную недостаточность при сепсисе и тяжелых инфекциях. Изолированное асептическое введение кахексина в вену крысам в дозах, соответствующих обнаруживаемым при септическом шоке количествам, вызывает у животных гипотензию, ацидоз, гемоконцентрацию, гипергликемию, гипокалиемию и смерть при явлениях дыхательной недостаточности. На вскрытии обнаруживаются проявления тромбогеморрагического синдрома и некротические изменения в почках, ЖКТ и лёгких (К. Дж. Трейси и соавт., 1986). ФНО тормозит экспрессию генов эндогенных опиатов

— мощных противошоковых агентов. Именно поэтому поликлональная стимуляция лимфоцитов и массированная активация бактериальными липополисахаридами макрофагов ведут к такому гиперергическому ходу ответа острой фазы, который оборачивается шоком. Ниже, в главе «Иммунный ответ» это иллюстрируется при обсуждении эффекта так называемых суперантигенов, сверхактивных стимуляторов продукции ИЛ-1 и ФНО. [362] По некоторым данным, ФНО наиболее активный,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/