гемоглобин — такжеактивиральтернативныйпу.Приютть иммунном ответеэтотпуактьивируетсяммуннымикомплексами
сучастиемIg A 1, АIg 2 иIgDАгрегаты.IgEмогутактивировать альтернативныйпутьлишьприоченьвысконцентрацияхких,что сводитучастиеэтогопутиванафилактическихреакциях минимуму.Активизация альтернативногопутипроисходитпри контплсповактезмынекоторыхрхностьюопухолевыхклеток, например,асцитнойкарцЭрллимфобластомномыха.Патогенез действияядакобрывключаетактивациюкомплазмеемента этимжепутём.
Механизмальтернативно |
гопутитакжеведетпоявлениюС |
3- |
конв,нонесколькортазыпо |
|
-иному.ВнемучаствуютфакторыВи |
3i,апри |
D,продуктспонтанногогидролизаС |
|
|
3 |
нестабильныйC |
самоусиленэтогокаскадаподключаетсяещеиплазменныйибелок |
акторР). |
|
созвучнымназванипроп« »ф(ердинм |
|
|
|
C3i вжидкойфазесвязываетВ,котпэтогослерый |
|
а.КомплексС |
3bВb это |
гидролспомиDосвобождаетзуетсящьюВ |
|
|
растворимая [344] конвертазаС |
3,котораяпродолжпревращатьет |
|
третийфакторкомплементавС |
|
|
3b. |
|
|
Послнаедклеточнуюаетнийповер |
|
|
хностьификсирует |
новыемолекуВ.Поссудьбаледующаяыпроцесза,висит |
|
|
|
|
мног,отсвэтомпйствоверхности.Системакомплемента |
|
|
|
проявляетздесьэлементраспуюспособк ностьзнаванию |
|
|
|
«чужого»исвоего«». |
|
|
|
|
|
Намембранахсобственныхклетизпбилиик |
-маркерыDAF,МСРи CR |
рисутствуют |
вездесущиемолекулы |
|
1.Всеони |
— |
ингиобразоиторыкональтернативногоертазыанияпути |
|
|
|
комплемента.СоснимиедсвыфвоесняетВизкомплексатор |
|
|
|
С3b,наегоместоприходитвыигрывающийэтихусловиях |
|
|
|
конкуренциюпла |
змеингибиторныйальтернативногопутиΗ.Η |
|
|
служитадапдлясвязыванияеромфактораI,последнийразрушает |
3c иС 3dg,Этот. фак,остнаорваясь |
|
С3b,черезнестабильныйiC |
3b доC |
|
мембране,спосслужобенпсониномхемоаттрактантомть, |
|
|
|
дальнейшаяактив |
ацлиятическихэффекторовкомплементана |
|
|
этомобрывается. |
|
|
|
|
|
На бактериальных и некоторых опухолевых мембранах ингибиторы не представлены и активация продолжается аутокаталитически. Связывание всё новых молекул В ведет, под протеолитическим действием D, к увеличению количества активных комплексов С3iBb то есть С3-конвертазы альтернативного пути. Пропердин (Р), в присутствии ионов магния, присоединяется к этому комплексу и предохраняет его от диссоциации, обеспечивая результативное действие самоусилительного механизма путем накопления конвертазы на поверхности мишени. Некоторые грам- положительные бактерии имеют в клеточных стенках много остатков сиаловой кислоты, что мешает поверхностной активации конвертазы альтернативного пути и способствует их патогенности.
Для защиты от некоторых бактерий, например, менингококков, именно механизм пропердин-зависимой амплификации альтернативного пути является ключевым. Не случайно, дефицит пропердина или любые другие наследственные и приобретенные аномалии активации альтернативного пути ведут к резкому понижению антименингококкового иммунитета и уменьшению эффективности соответствующей вакцинации.
Как раз носители таких отклонений составляют большую часть жертв менингококкового сепсиса.
Для эффективного продолжения протеолитического каскада конвертазы классического и альтернативного пути связывают ещё по одной молекуле С3b, что повышает их сродство к С5.
Образование терминальных компонентов комплемента требует действия конвертаз классического (С4bС2aС3b), либо альтернативного (C3bBbC3b) пути на фактор С5.
Продуктом этой протеолитической реакции являются растворимый пептид С5а — анафилотоксин 1 (сильнейший среди анафилотоксинов). Карбоксипептидаза N превращает его в лишённый концевого аргинина C5a des Arg. Вместе с продуктом протеолитической активации конвертаз С3а (анафилотоксином 2), эти пептиды служат мощными медиаторами сосудистых и клеточных реакций при воспалении (см. таблицу 18).
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
отменять этот эффект.
Инактивация фактора С3 ядом кобры ведет к подавлению синтеза любых иммуноглобулинов, кроме IgM (А. Бифас и соавт.; 1985).
В заключение рассказа об основных свойствах системы комплемента будет освещен вопрос о ее наследственных и приобретенных дефектах и роли системной активации комплемента в патологии.
Эти состояния (табл. 19) разнообразны и могут быть вызваны как наследственными мутациями (дефициты С, INH, Р, I), так и приобретенными состояниями, но их клинические проявления, как правило, сходны и включают снижение устойчивости к бактериальным инфекциям, из-за нарушения литических и опсонизирующих функций комплемента, и развитие иммунокомплексных заболеваний (ИК-синдромов), из-за помех в клиренсе иммунных комплексов.
При иммунокомплексных болезнях трудно определить, является ли дефицит факторов комплемента первичным наследственным или вторичным по отношению к иммунопатологическому [346] процессу в организме. Так, при системной красной волчанке у клинически здоровых родственников больных, как и у самих пациентов, отмечается дефицит CR1 Вместе с тем, усиленные иммунопатологические реакции ведут к потреблению и вторичному недостатку факторов С3, С4, С2. у людей, страдающих этим заболеванием. Кроме того, у больных системной красной волчанкой имеется нарушение протективного действия витронектина. Этот белок присутствует в плазме крови больных в комплексе с терминальными факторами комплемента в повышенных количествах, но активация им антитромботических механизмов, под воздействием иммуноглобулинов больных волчанкой, снижается. Возможно, в этом феномене играют какую-то роль аутоантитела к фосфолипидным компонентам, существенным для активности витронектина, тромбомодулина и связанных с ними факторов, (подробнее см. ниже главу «Иммунокомплексные реакции»). [347]
Тотальная активация комплемента происходит при контакте
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
плазсмембранамиионообменниковыискусственнойполки другихустройствдляэкстракорпоральтерапии.Аналогичныеой осложнениямогбытьупациентэндопротезамис .судов
Результаявляесисдействиесяома ное нафилотоксинов медиаторовактивированныхкомплементомлейкоцитов,что формируетпостперфузионныйсиндром,сопровождаемый лихорадкой,шоком,внутрисгем,лейкопениейсудистымлзом гипокомплементэмиейпотребления,кровоточивостью капиллярномутипу.С индромисключаетсятольковтомслучае, есливсеповерхности,кот рыминтактируеткровьплазма(), будутнеактивирующими.
Системнактивациякомплеменбактериемиипроисходитпри Грам-отрицательнымивозбудителями,особенно,сальм, неллами менингококками,пневмококками,гемофильнойпалочкой,при вирусемиивозбудгеморрагичестелямилихорадо.Этоважныйких элемепатогенезаи фекционно -токсическогошокашокового( легкого).
Приожоговойболезнисистемномкровотокепоявля тся избытокактивныхфрагменто вкомплемента,обусловливающих, нарядуспрочимифакт,развитрамижоговогошокае респираторногодистресс -синдромавлегких.
Приостромпанкирподеатитеавмахжелудочнойлезы |
|
панкрепроактивируютеазыическиесторполисистемужевую |
|
крови,проника |
явсистемныйкроЭто. ведетнетоклько |
|
системномудействиюки, кинпроанафилотоксиновдукции. |
|
Убольныхможетразвитьсятяжеколлапс,диссеминированноеый |
|
внутрисосудсвертыкровплюрианстиорганнаяее |
лёгкое. |
недостаточность,втомчисле,шоков |
Очверольликаньрасстрфункцийомплементайств развитиинефропат.Все,втомчи,инфекционныеслетый стрепртосгипокомплементемиейковыеают.При
мембранозно-пролиферативнойфох меонд ффузнческогого гломерулонефритавкро випоявляютсяаутоантителакактивной формеконвертазыальтернативногопутикомплемента.
Аутоакконклассическоготителавертазепутикомплемента
присутствуют при остром постстрептококковом нефрите и системной красной волчанке. Эти аутоантитела (нефритогенные факторы) блокируют освобождение ингибитором Η фактора С3 из состава конвертазы и происходит снижение плазменной концентрации этого фактора. В результате нарушается клиренс иммунных комплексов, и они откладываются в клубочках почек, активируется комплементзависимый лизис эндотелия и других тканей и ослабевает устойчивость к гноеродной, в том числе, менингококковой инфекции. Нефритогенный фактор характерен и для парциальной липодистрофии, зачастую сопровождаемой дефицитом С3 и гломерулонефритом. При любых видах нефротического синдрома факторы комплемента, особенно, В, Ρ и С4, теряются с мочой, что обусловливает вторичную гипокомплементэмию и иммунодефицит по отношению к бактериальной инфекции. При цитотоксической форме аутоиммунного гломерулонефрита (подострый злокачественный гломерулонефрит с «полулуниями», гломерулонефрит при синдроме Гудпасчера) комплемент опосредует лизис ткани клубочков под воздействием аутоантител к компонентам их базальной мембраны.
При СПИДе имеется дефицит ряда факторов комплемента на фоне значительного избытка в крови С3а. В связи с иммуносупрессивным действием этого анафилотоксина предполагается, что его накопление вносит вклад в развитие иммунологической недостаточности у таких больных (А. М. Ищенко, С. В. Андреев; 1987).
Содержание многих факторов комплемента снижено, по сравнению со взрослыми, у новорожденных и, особенно, недоношенных детей, при голодании и печеночной недостаточности. Поэтому, во всех этих случаях понижена антибактериальная резистентность.
Кининовая система и нейропептиды
Кининовая система — система убиквитарных коротких пептидных медиаторов, активируемая после прямого контакта фактора Хагемана с полианионными поверхностями. [348]
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
|
|
|
|
! |
КороткийпептидХIIа,отщепляемыйфактораХагемана, |
597 |
активируетферменпрекаллик |
|
реинпутемегопротеолиза.Тот |
переходвкаллирасщикртплазменныйинαпляет |
2-гликопротеид- |
предшественникпечен( ,тромбчнмакрофагальногоцитарного |
|
происхождения) |
— высокомолекулярныйкининогенВК)( |
образоглакининавкровианиемого |
|
— нонапептида брадикинина. |
ВКсодержтакжевэндотелиитучныхтсяклетках,ноне доказ,чтоонобразуетсямно.
Аутокаталмеханизмэтогокаскадазаключаетсятическийвтом, чтоиВКипрекалликреинспособныдополнакт тельновировать факторХагемана.Калликреинс одержатядымногихопасныхзмей,
например, джарараки.Именноэтойюжноамз еыериканской обязаныоткркинстием,нстемыповойсколькубразильский патофизиологМ. Роха-э-Силва(1948)обнаружилбрадикинин, изучаямеханизмыдействияееяда.
Аналогичныека |
скадныереакцииприводятпоявлению |
тканевойжидкостидекапептидакаллидинализил( |
|
-брадикинина)из |
тканевогопредшественкаллидиногенаика |
— аналВК,подга |
действиемкалликреиновподжелудочной,слюннойдругихжелёз, |
|
почекидругихорганов. |
|
|
Параллельноэтимпроцессам,какужеговорилосьвыше, |
запусидругиекомпаюстосяполисистемынентыржевой.В |
|
частности,калликреинспособствуетпреврплащениюзминогена |
- |
плазм.Плазм,какитрн,сипносинказатьобкининратноеен |
освобождающеедействиенаки |
|
ниногены.Киниобразуютсяы |
тольковкровитканевойжидкости,носекретерядажелёз, |
|
особен,слю.Овходятнныхисосядов,выделяемыхав |
|
соответствующимижелезамиосьмин,,пчел,ск гарп онов |
иаторамвремя( |
амф.Киотносятсябиккороткоживущимныймед |
полужизнибрадиквплазменина |
|
— 30сек),быстрорасщепляемые |
карбоксNининазой,пептидсодержащ( ,впл,азмойейся |
|
лейкоцитах,особенно,вэозинофилах),также |
|
карбоксиВ,активируемойпутемептидазойпротеолиза.Поэтому |
|
онивыступают |
исключвролместныхаутокоидовельно. |
Близкимикиниявляютсянекоторыеамнейроп,в птиды |
- |
частности,веществоΡнейрА.Медиаторыкининренин |
ангиотензиновой системы родственны кининам по принципам своей активации, структуре и спектру действия. Однако они, в основном, реализуют противоположные кининам эффекты, в частности, на сосуды и рассматриваются некоторыми авторами, как физиологические антагонисты кининовой системы (Т. С. Пасхина 1965). Интересно, что лёгочная ангиотензинконвертаза активирует систему ангиотензинов, но разрушает кинины. Поэтому её блокада фармакологическими агентами сдвигает баланс этих систем в пользу кининов, что используется в терапии гипертензий.
Кинины в норме служат медиаторами рабочей артериальной гиперемии (см. соответствующий раздел выше), особенно, в функционирующих железах, например, слюнных. Вполне возможно, что их совокупное действие способствует поддержанию оптимального уровня общего периферического сопротивления и предохраняет от гипертензий (О. А. Гомазков, А. А. Дзизинский, 1976). При воспалении образуются значительные количества кининов. Их эффекты представлены в таблице 20.
Брадикинин в отношении большинства этих эффектов более активен, чем каллидин, а тот, в свою очередь, превосходит третий из выделенных кининов — метионил-лизил-брадикинин. В
отношении системного гипотензивного эффекта соотношение активности кининов строго обратное.
Ряд эффектов кининов опосредован их действием на апудоциты диффузной эндокринной системы. Например, ингаляция брадикинина не вызывает бронхоспазма у здоровых индивидов, но провоцирует приступ у лиц, страдающих «астмой, вызванной физическими усилиями», в патогенезе которой имеет большое значение химическая и физическая стимуляция апудоцитов подслизистого слоя бронхов, выделяющих вещество Ρ и другие бронхоконстрикторы. [349]
Вещество Р, ундекапептид, в котором первые 2 аминокислоты совпадают с брадикинином, вообще, связано с кининами физиологически. Как и другие нейропептиды (полипептид, ассоциированный с геном кальцитонина, нейрокинин А) оно участвует в механизмах воспаления в тесной кооперации с
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
! |
|
|
599 |
|
кининами. |
|
|
|
Нейропесинтезируюдыапудоцисенсорнымитамися |
|
|
нейронами,котооб периферииыезуютнемиел низированые |
|
|
нервныеС |
-волокна.Этичувствительныеволокнаобразуют |
разветв,пригодныеосущленияместаксонвленияных |
- |
рефлексов,насоединительнотканныхтучныхклетках.С |
|
-волокна |
служатполимодальныминоцирецепторами.Ихфизические |
|
амина, |
химическиераздражения,включаядействиегист |
|
простагланд,простаци,впервуюочередьи,кининовлина |
|
— |
вызычувствоболиают( |
dolor)Нейроп. ,особенно,в ществоптиды |
Р,потенцируютихболевыеэффекты.Аксон |
-рефлексыучастием |
нейропвызываютдегрануляциюптидовмастоцитосвобождениев |
|
«Больиее |
изнихновыхпорцийболмевыхдиаторовсм.(ниже |
|
роль» ). |
|
|
|
|
|
|
|
|
СубсΡответстанциязапроболевоговеощущениядннание спиннмозг.Этотэффеблойалкалоидомируетсякрасного перцакапсаицином ,чтообъясняобезболивающеед йствие перцовогоПластыряадикулите.Эндорфинытакжеблокируют Р-зависимспинальноепр боливедение.
ВеществоΡможетсамовызыватьанальгецентическийральный |
|
|
|
эффектвдорсальныхядрахшва,егопротеолитические |
|
гиперальгетиками. |
фрагменты,напримертетрапептидРявляются |
|
Общаянаправленностьдействияэтогонейропептидазависитот |
|
|
|
путейегопроте,уровняконцентрациилпермиссивногоза |
|
«Боль…» |
). |
действрегуляторовдругисм(х.нижераздел |
|
Итак,больвесьмазависитоткоординированногоействия |
|
|
|
киининовейропептприажнойролэ ементовдиффузнойдов |
|
|
|
нейроэндсистемы.Следуотмкринной,чтобетприостромльить |
|
|
— от |
воспаленииможетбытьвырастжзнойенапени |
|
|
мучительныхприступов,сопровождающихмассированное |
|
|
|
освобождениекининовф( рмепоясывающихболейпри |
|
|
|
панкреатитеилисимптомараскаленных«щипцов»при |
|
|
|
подартритегричсуставп пальцасквостопы),вмгоидо, |
гопризнака( , мер |
|
практически,полногоотсутствияэт |
|
пне,невмонииовлекающейпариетальнуюпл,с ёвру |
|
|
|
ноцирецепторами
Кроме альгоэргического действия, нейропептиды, через мастоцитарные медиаторы, повышают проницаемость сосудов и потенцируют привлечение нейтрофилов в очаг воспаления.
Остальные компоненты сторожевой подсистемы рассматривались в главе «Тромбоз». Это позволяет перейти к характеристике следующей химической группы медиаторов. [350]
Липидные медиаторы
При рассмотрении типовых последствий повреждения клеточных мембран, мы уже касались механизмов генерации сигналов в арахидоновом каскаде клеток.
Не повторяясь, дополним некоторые сведения о функции липидных медиаторов-производных арахидоновой кислоты в воспалении (см. также с. 154-158).
Основные пути превращения арахидоновой кислоты освещены выше. Добавим, что, помимо простагландинов, гидрокииэйкозаполиеновых кислот, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов, при воспалении ряд клеток, в том числе, нейтрофилы, вырабатывают еще одну группу липидных медиаторов
— тригидроксипроизводные арахидоновой кислоты липоксины (К. Н. Серхан, 1994). При остром воспалении наиболее велика роль простагландина Е2, лейкотриена В4, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и фактора активации тромбоцитов. Особенно большое значение придают последнему фактору. Ацетилглицериновый эфир фосфорилхолина образуется из материала плазматических мембран под влиянием фосфолипазы А,. Несмотря на простоту своей структуры, это мощнейший и разносторонний посредник воспалительных [351] реакций. Достаточно упомянуть, что блокаторы его образования обрывают практически все симптомы острого воспаления во многих экспериментальных моделях. Самым сильным стимулятором выработки фактора активации тромбоцитов является тромбин. Однако, цитокины, в частности, ИЛ-1; кинины, лейкотриены, внеклеточная АТФ и гистамин тоже способны
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
