3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

вплоть до фибрилляции (с участием Н2 рецепторов). Эти эффекты смертельно опасны при аллергическом и аллергоидном шоке.

Действие гистамина непродолжительно из-за его инактивации гистамин-Н-метилтрансферазой (с образованием метилгистамина и его окислением в метилимидазолуксусную кислоту) и диаминоксидазой (с образованием имидазолацетальдегида и имидазолацетата). Эти метаболиты у человека рибозилируются и выводятся почками. Антигистаминовые препараты играют большую роль в лечении воспаления и аллергии (Д. Бовс, 1957).

Серотонин у человека в тучных клетках отсутствует. В связи с этим считается, что его роль в воспалении у человека менее важна. Его источником могут быть тромбоциты, эозинофилы, а в кишечнике — энтерохромаффинные клетки. Предполагается, что тромбоциты захватывают серотонин из плазмы, куда он поступает из кишечника, так как сами кровяные пластинки его не синтезируют. Медиатор образуется из триптофана и представляет собой 5-гидрокситриптамин.

В очагах воспаления освобождению серотонина способствуют:

•Агрегаты и активаторы тромбоцитов, в частности, фактор активации тромбоцитов и тромбин;

•Иммунные комплексы.

Серотонин имеет 4 типа рецепторов, действуя через которые он повышает проницаемость венул, способствует агрегации тромбоцитов, активирует моноциты. В то же время, он вызывает спазм гладких мышц в бронхах и неоднозначно влияет на сосуды. При интактном эндотелии серотонин стимулирует продукцию в его клетках окиси азота, расширяющей сосуды. Этот эффект может в начале воспаления способствовать гистамин-опосредованной вазодилатации, особенно, в сосудах кожи. Однако, если эндотелий поврежден (а это часто соответствует более отдаленной стадии воспаления, тем более что серотонин освобождается в ходе тромбообразования), то окись азота не формируется и серотонин способен оказать прямой вазоконстрикторный эффект, особенно, на венулы, внося [339] вклад в формирование стаза. На мозговые

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Условно их можно подразделить на несколько групп: контактную систему плазмы крови, лейкокинины, цитокины, ферменты и антиферменты, катионные неферментативные белки, транспортные и распознающие белки, нейропептиды, факторы роста.

Лизосомальные ферменты и их ингибиторы рассмотрены выше. Катионные белки охарактеризованы при обсуждении фагоцитоза. Сведения о факторах роста даются в таблице 16. Цитокины, среди которых в воспалении особенно активно участвуют ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерфероны и фактор некроза опухолей, подробно описаны в таблице 16, а также в разделах «Преиммунный ответ» и «Иммунный ответ», где имеется интегральная таблица их источников и эффектов. Лейкокинины рассмотрены в разделе «Фагоцитоз» (с. 314 и далее). Ферменты и антиферменты были охарактеризованы, соответственно, при освещении механизмов вторичной альтерации и противовоспалительных медиаторов. Распознающие белки детально рассматривались в материале, посвященном клеточной адгезии и при описании механизмов фиброплазии.

Транспортные белки-участники воспаления — это

церулоплазмин, транскобаламин, трансферрин, ферритин,

которые, в основном, имеют значение как компоненты антиоксидантных и прооксидантных механизмов тканей (см. выше). Церулоплазмин известен, как катализатор окисления катехоламинов, витамина С и фибрина, что, в свою очередь, может оказать влияние на течение воспаления. Макрофагальный апопротеин Ε охарактеризован на с. 320.

Среди оставшихся полипептидных медиаторов наибольшее значение имеет контактная система (сторожевая; полисистема) плазмы крови.

Компонентами этой системы являются плазменные протеазы: комплемент, свертывающая система, система фибринолиза и кининовая система. Они функционально едины, тесно связаны макрофагальным происхождением своих белков, имеют общее свойство «плавающих регуляторов» (в крови имеются их

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Это ведет к активации ограниченного ступенчатого протеолиза в четырёх вышеназванных каскадах, а, кроме того, к хемотаксису гранулоцитов, протеазы которых способствуют дальнейшей активации комплемента в режиме «порочного круга».

Компоненты сторожевой полисистемы могут взаимно активироваться. Так, фибринолитик плазмин запускает систему комплемента путём протеолиза фактора С,. Тромбин, образуемый системой свёртывания (см. выше раздел «Тромбоз»), активирует комплемент через его фактор С3 Активные фрагменты С3 и С5 могут генерироваться под протеолитическим воздействием кининового медиатора калликреина. Ингибитор комплемента С1INH служит одновременно для торможения кининов, свертывания и фибринолиза.

Наконец, протеазы лизосом, участвующие в любом воспалении, способны стимулировать данную полисистему неспецифически.

Наряду с растворимым плазменным комплементом, плазменными факторами свёртывания и фибринолиза существуют их мембранно-адсорбированные аналоги, связанные с поверхностью тромбоцитов и лейкоцитов. В ходе агрегации и адгезии клеток, например, на поверхности белого тромба, также происходит самосборка ключевых факторов и активация свёртывающей, противосвёртывающей, кининовой систем и комплемента. Синтез некоторых компонентов контактной системы в макрофагах усиливается под действием цитокинов при преиммунном ответе, таким образом, они относятся к белкам острой фазы. Факторы свертывания и фибринолиза были охарактеризованы выше в разделе «Тромбоз». Остальные компоненты сторожевой полисистемы нуждаются в отдельном освещении. [341]

Система комплемента

В конце XIX века Т. Наттелл, а позже Ж. Борде (1895) предполагали, что существует единственный термолабильный компонент плазмы, опосредующий литическое действие антител на бактерии. К настоящему времени идентифицировано 13 белков системы комплемента и 7 ингибиторов (рис. 74). Эти регуляторы

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 74. Пути активации и состав системы комплемента

Фрагменты протеолиза факторов обозначаются буквенным индексом а (малые) или В (большие) например C5а или Вb. Индекс i свидетельствует о том, что это промежуточный короткоживущий продукт протеолиза (например, iC4b).

Черточка сверху символизирует наличие у компонента или комплекса компонентов ферментативной активности (С1r'), а звездочка — нестабильное состояние молекулы в водном растворе. Такие активные нестабильные молекулы образуются при протеолизе из фрагментов, имеющих тиоэфирные связи. Они быстро оседают на поверхности клеток-мишеней, так как формируют с клеточными молекулами амидные и эфирные связи (например, С4b*).

Белки комплемента — члены различных суперсемейств распознающих и каталитических молекул. Они родственны самым разным биорегуляторам и компонентам плазмы.

Так, ингибиторы комплемента Н, I, С4bp, DAF, МСР, а также его рецепторы CR1 и CR2 формируют отдельное генетически родственное семейство в хромосоме 1. Им родственны рецептор интерлейкина 2 и XIII фактор свертывания крови.

С2 и В, а также С4 кодируются в коротком плече хромосомы 6 рядом с антигенами главного комплекса гистосовместимости и фактором некроза опухолей. Некоторые домены В и С2 родственны трипсину и химотрипсину, а С4 —α2-макроглобулину.

Фактор С3 гомологичен интегринам, Clq аналог конглютинина, белка А из состава лёгочного сурфактанта и маннансвязывающего сывороточного белка, взаимодействующего с полисахаридами бактериальных стенок. Cls содержит домены рецептора липопротеидов низкой плотности и серинэстераз, а составные части комплекса мембранной атаки имеются также в структуре стрептококкового гемолизина сnрептолизина О, цитотоксических белков эозинофилов и перфорина Т-киллеров. Наконец, C1INH родственен другим антипротеазам: α1-антитрипсину, α1-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

антихимотрипсинуингибиторукоагуляцииантитромбинуIII

(М. Уолпорт, 1994)Замечательнымпримером. сформулированного

микоплазмы,вирусвезикулярногостоматитанекоторыемышиные

ретровирусы. Поэтому данные возбудители активируют классический путь комплемента без участия антител. Классический путь активизируется также под влиянием отдельных маннан- содержащих бактерий, полианионов: липида А, ДНК, кардиолипина, гликозаминогликанов, С-реактивного белка, трипсина и плазмина. В некоторых условиях даже аспирин способен его запустить.

Конформационные изменения в Cbq приводят, в присутствии кальция, к аутокаталитической активации двух молекул Сlr, которые расщепляют и превращают в активную серинэстеразу две оставшихся молекулы пентамера C1-C1s. Образовавшаяся серинэстераза C1s расщепляет белок С4, содержащий тиоэфирную связь. Его фрагмент С4b, оседает на поверхности мишени, рядом с C1s и связывает плазменный С2. Под действием Cls последний распадается, и его фрагмент С2а формирует вместе с С4b активную, связанную с поверхностью мишени С3 -конвертазу классического пути (С4b С2а).

Ряд ингибиторов, как растворимых (сертин, фактор I, белок, связывающий С4), так и мембранно-связанных (CR1, DAF, МСР) способны предупреждать или ослаблять активацию классического пути. Отсутствие DAF и другого ингибитора литических функций комплемента, HRF на мембранах мутантного клона эритроцитов наблюдается при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезнь Макиафава-Микелли) и вызывает кризовый гемолиз. Под воздействием аутоантител к ингибитору С1 наступает отек гортани. Альтернативный путь активации комплемента характеризуется Б. Ф. Хайнсом и А. С. Фоси, как медленный и менее эффективный. Его значение заключается в том, что активация этого пути не требует образования комплексов антиген-антитело и, чаще всего, предшествует специфическому иммунному ответу.

Альтернативный путь срабатывает в ответ на липополисахариды (эндотоксины) бактерий, липоолигосахариды менингококков, трипаносомы, лейшмании, многие грибки, гельминты, вирусы, геморрагических лихорадок и вирус Эпштейна-Барр. Высокомолекулярные полианионы (включая полисахариды, скажем, инулин, агарозу, декстраны), гетерологичные эритроциты с их полисахаридными поверхностными молекулами и свободный

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/