3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

витаминами А, С, белком, в частности, аргинином, стимулирующим продукцию ряда трофических факторов, и метионином, инициирующим трансляцию, а для ряда тканей — витамином D и кальцием, заметно отражается на ходе репарации при воспалении

(Л. И. Слуцкий, 1969).

Не исключено, что определенную роль при стимуляции регенерации могут иметь чисто физические сигналы — от передачи механического напряжения при контакте клеток (Н. Уонг и соавт., 1993), что неоднократно демонстрировалось на примере зависимости регенерации костей от действия физиологических нагрузок, и вплоть до влияния митогенного ультрафиолетового клеточного излучения диапазона 190-320 им (А. Г. Гурвич, 1923).

Итак, хотя некоторые ростовые сигналы универсально производятся различными клетками, а другие имеют центральное нейроэндокринное происхождение, следует еще раз подчеркнуть, что главным источником факторов роста и других регуляторов пролиферации выступают местные макрофаги. Именно эти долгоживущие участники воспаления, фагоцитируя и синтезируя противовоспалительные медиаторы, способствуют расчистке строительной площадки для капитального ремонта повреждений. Они выделяют активаторы и хемоаттрактанты для главных эффекторов фиброплазии и восстановителей соединительнотканной стромы органа — фибробластов. Многие эффекты макрофагов на процессы пролиферации увязаны с лимфокин-продуцирующей активностью Т-лимфоцитов. Спектр цитокинов, выделяемых при воспалении, способен определять тип и интенсивность системных пролиферативных реакций в костном мозге при воспалениях, отчего, в частности, зависит характер сопровождающего воспаление лейкоцитоза (см. табл. 16). В-лимфоциты могут участвовать в регуляции роста через росторегулирующие аутоантитела.

Под действием ростовых факторов происходят вовлечение стабильных, находящихся в G0-фазе клеток в митотический цикл или, реже, укорочение цикла лабильных клеток (Р. Базерга, 1981).

Часть ростовых факторов непосредственно стимулирует синтез ДНК в клетках-мишенях (факторы прогрессии), другие необходимы

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

включаемая как непосредственно активными рецепторами факторов роста, так и белками семейства RAS. Этот фермент дополняет и расширяет спектр активируемых МАПК.

4.Семейство энзимов МАПК продолжает каскад фосфорилирования, вовлекая в него ядерные факторы транскрипции, белки-продукты клеточных протоонкогенов myc, fos

иjun. Последние известны, как «немедленные гены предранней

реакции». Данные гены срабатывают в самом начале G1-фазы и их активация не требует синтеза белка de novo. Позже, в середине G1 и при переходе к S-фазе, сигналы МАПК и кальмодулин-кальциевых посредников из цитоплазмы активируют поздние гены регуляции роста. Для их активации требуется синтез белка de novo.

5.Белки-циклины представляют собой те члены каскада фосфорилирования, которые контролируют финальные стадии

процесса. В фазе G1 значительно увеличивается концентрация циклинов Ε и D1 Они формируют комплекс с протеинкиназой GDC2, запускающей репликацию ДНК. В фазе G2 индуцируется синтез циклинов В, которые связывают CDC2, активируют ее и запускают митоз. После завершения митоза циклины разрушаются,

идочерние клетки должны вновь накопить их в достаточном количестве, чтобы повторить митоз. CDC2 имеет в клетке множественные мишени — белки, вовлеченные в митоз, в частности, компоненты митотического веретена. Работа циклинов нарушается под воздействием антионкогена р53, а также антициклиновых антител и стимулируется онкогеном bcll.

Наиболее значимые факторы роста представлены в таблице 16. Для цитокинов из всего разнообразия подконтрольных им реакций обозначены только эффекты, связанные с пролиферацией и дифференцировкой (остальные рассматриваются ниже, в главе «Преиммунный ответ»).

Пролиферативные процессы при воспалении нацелены на воссоздание определенной архитектуры ткани. Эта технологическая задача требует тонких молекулярных взаимодействий размножающихся клеток с белками и полисахаридами межклеточного вещества. Некоторые из подобных взаимодействий

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Следовательно, уже в первый день после ранения в очаге асептического воспаления, вызванного хирургическим разрезом, отмечается формирование новой ткани. К 3 дню происходит отчетливое новообразование капилляров, достигающее максимума на 5 день. Продолжается пролиферация эпидермальных клеток на базальной мембране и утолщение их слоя. Грануляционная ткань начинает врастать с периферии в область дефекта, причем коллагеновые волокна, поначалу, ориентируются вертикально и не закрывают дефект. К 4 дню наступает массовая пролиферация фибробластов. Богатая капиллярами и пролиферирующими фибробластами грануляционная ткань полностью оформляется через 3-5 дней, причем из-за повышенной проницаемости пролиферирующего эндотелия формируется ее отек и обильный серозный экссудат (И. В. Давыдовский, 1967). Волокна коллагена, синтез которого начинается на 3-5 день, ориентируются поперечно и перекрывают дефект. Эпидермис над базальной мембраной приобретает черты кератинизации. Синтез ДНК в грануляционной ткани достигает пика через 7 дней.

Пролиферация фибробластов и коллагеногенез занимают всю вторую неделю. Абсолютное возрастание количества ДНК и РНК длится около трех недель. Максимум синтеза коллагена наблюдается около 14 суток. Его аккумуляция продолжается до месяца, по другим данным (Р. А. Кларк, Л. А. Голдсмит, 1991) — более 100 дней. Начиная с 35 дня, постепенно уменьшаются скорости синтеза нуклеиновых кислот и коллагена и происходит инволюция грануляционной ткани. К концу месяца дефект закрыт интактным эпидермисом, под которым находится рыхлая соединительная ткань. В момент снятия швов, обычно, на 8-10 день, рана не достигает и 15% прочности интактной кожи, но через 3-3,5 месяца, благодаря процессам коллагеногенеза, ее прочность превышает 80% от первоначальной величины здоровой кожи.

Заживление вторичным натяжением присуще нагноившимся ранам, дефектам, содержащим инородные материалы, повреждениям с интенсивным некрозом и большим дефектам, требующим выраженной фиброплазии и стягивания раны. При вторичном натяжении происходит более сильное и длительное воспаление, не восстанавливается интактная изначальная структура

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

хемоаттрактантами, появляются за 1-2 дня до формирования кровеносных капилляров и за 4-5 суток до образования коллагеновых волокон.

Гладкомышечные клетки представляют собой важный структурный элемент сосудистой стенки любых некапиллярных сосудов. По своим метаболическим и пролиферативным характеристикам они, в некоторых отношениях, близки фибробластам. В контрактильной фазе своей жизнедеятельности это веретено-видные клетки, проживающие в медии сосудов. Они располагают актиновыми и миозиновыми фибриллами и индивидуальной для каждой клетки базальной мембраной (Д. М. Хост, 1977). При повреждении сосуда, если оно затрагивает медию, гладкомышечные клетки переходят в синтетически- пролиферативную стадию жизнедеятельности. Они утрачивают миозиновые фибриллы и сократимость, дедифференцируются осуществляют хемотаксис в интиму и проявляют необычайные пролиферативные потенции: на протяжении 48 ч после повреждения медии артерии в митоз вступает до 40% их популяции (А. В. Клоуз, 18989)! В этих условиях они становятся подобны фибробластам и вырабатывают волокнистые белки соединительной ткани и гликозаминогликаны. Данные клеточные элементы способны отвечать на те же факторы роста, что и фибробласты, в особенности, тромбоцитарный ростовой фактор (Р. Росс, 1993). В некоторых условиях, например, при образовании атером, они, совместно с фибробластами и макрофагами принимают участие в активации и трансформации под действием факторов роста, выделяемых в ответ на липопротеиды, которая заканчивается образованием пенистых клеток. Для пролиферации гладкомышечных клеток (как и регенерирующего эпителия) необходимо их взаимодействие с базальными мембранами.

Кровяные пластинки участвуют в процессах репарации как источники тромбоцитарных факторов роста, стимулирующих пролиферацию клеток сосудистой стенки. Тромбоцитарный фактор 4 ингибирует коллагеназы, способствуя накоплению коллагена, а сократительные системы тромбоцитов вносят вклад в механическое стягивание краёв раневых дефектов в процессе ретракции тромбов и кровяных сгустков.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

•Интерлейкин-1;

•Кахексин.

В то же время, ряд сигналов ингибируют рост гладкомышечных клеток, включая:

•Гепарансульфат;

•Окись азота;

•γ-интерферон;

•Трансформирующий фактор роста β. Наиболее активным и разносторонним медиатором фибро- и ангиогенеза, по-видимому, следует признать трансформирующий фактор роста β.

Рост и деление фибробластов начинаются после действия соответствующих факторов роста, только при условии связывания этих клеток с фибриллярными компонентами межклеточного вещества, через особый заякоривающий комплекс адгезивных белков и протеогликанов. Решающую роль в активации фибробластов играют макрофаги, освобождающие фактор роста фибробластов в ответ на цитокины, а иногда и при прямом действии таких агентов, как кремний и асбест. Последний механизм ответственен за пневмофиброз при силикозе и асбестозе (К. В. Тюрк и соавт., 1987)

Межклеточное вещество — это волокнистые белки (коллаген и эластин), погруженные в гель основного вещества, содержащий клейкие гликопротеиды и гликозаминогликаны, а также воду и растворенные в ней соли кальция.

Вокруг эпителиальных, гладкомышечных и вдоль эндотелиальных клеток основное вещество формирует базальные мембраны. Подобные мембраны, сплетенные из нефибриллярного коллагена 4-го типа и коллаген-ассоциированных белков, выполняют не только опорную функцию. Они представляют субстрат, с которым клетки комплементарно взаимодействуют. Эти взаимодействия контролируют миграцию, пролиферативную и

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/