3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

близкий к нему ригин, получивший свое название в честь столицы Латвии, где он был выделен (Г. И. Чипенс, 1984).

Тафтсин — это тетрапептид тир-лиз-про-арг. Тафтсин и другие лейкокинины стимулируют активацию фагоцитов и тромбоцитов и усиливают фагоцитоз, способствуют пролиферации и функциям Т- лимфоцитов и даже усиливают стимуляцию периферических эндокринных желез тропными гормонами гипофиза. Значительные количества тафтсина освобождаются в системный кровоток макрофагами селезенки в результате чего он рассматривается некоторыми исследователями, как ее гормон. Селезенка (как и тимус) секретирует также полипептид спленопоэтин, стимулирующий фагоцитоз. Имеются данные, что при спленэктомии страдает системная активность фагоцитов. Наряду с уменьшением образования опсонинов и снижением фильтрующих функций селезеночных макрофагов, это приводит к ощутимому увеличению риска паразитарных инвазий (бабезиоз, бартонеллез) и сепсиса, особенно, вызванного Hemophilus influenzae и другими капсульными микроорганизмами. В связи с этим, современная хирургия выработала технику сберегающих операций, позволяющих избежать спленэктомии при травмах этого органа, чтобы не умножать без необходимости количество пациентов, для которых чеховский псевдоним «Человек без селезёнки» звучит особенно грустно. При гиперспленизме фагоцитарная активность повышена и это считается одной из причин гемоцитопений, сопровождающих это состояние.

Г. И. Чипенс полагает, что лейкокинины оказывают потенцирующее действие при связывании цитокинов и гормонов с их рецепторами, так как индуцируют универсальные квазициклические конформации активных центров биорегуляторов, что резко повышает комплементарность взаимодействия биорегуляторов с рецепторами. Тетрапептидная последовательность тафтсина имеется в составе тимозина, АКТГ, инсулина и других пептидных гормонов. Лейкокинины могут связывать фагоцитоз с системными ответами на повреждение, в частности, стрессом.

Погружение внешне выглядит как охват объекта фагоцитоза псевдоподиями или накат фагоцита на объект. Это наводит на мысль

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

При прилипании и погружении происходит явление, образно названное «отрыжкой при питании». Фагоцит освобождает часть содержимого гранул с медиаторами воспаления наружу. Это особенно характерно для момента слияния фагосом и лизосомами и венулами, так как фагосома может сохранять остаточные каналы, сообщающиеся с поверхностью клетки. Отрыжка при питании — разновидность экзоцитоза. Последний может реализоваться и путем прямой экскреции гранул, особенно, специфических гранул нейтрофилов. Дополнительно содержимое фагоцитов поступает в экссудат при их гибели Например, микобактерии туберкулеза выделяют внутри фагоцитов токсические для них депрессины), при фагоцитозе мембраноразрушающих агентов (кремний при силикозе, кристаллы уратов при подагре, лизосомотоксины при некоторых микозах). Если фагоцит прикрепляется к фиксированному в тканях материалу (иммунным комплексам на поверхности базальных мембран) или к непосильному по своим размерам для механизмов погружения макропаразиту (гельминтам и их личинкам), то наступает фрустрированный фагоцитоз (см. также с. 288), сводящийся к орошению объекта и окружающих тканей цитотоксическим коктейлем фагоцита. Особенно часто к фрустрированному фагоцитозу прибегают самые малые по размерам среди фагоцитов — тромбоциты. Вся совокупность механизмов экзоцитоза усиливает бактерицидные, литические и повреждающие свойства экссудатов и позволяет начать воздействовать на возбудителей ещё до их поглощения. С другой стороны, это способствует вторичной альтерации собственных тканей в очаге воспаления.

Деградация объекта фагоцитоза (по классической терминологии

— переваривание) служит заключительной стадией фагоцитоза. Главную роль здесь играют частично охарактеризованные выше кислород-зависимые цитотоксические механизмы фагоцитов (галогенизация и перекисное окисление компонентов захваченных объектов с участием гипохлорита, перекиси водорода, синглетного кислорода, гидроксильных радикалов, супероксидного аниона, оксийодидов и оксида азота). Эти процессы в фагоците отражает рисунок 71. Вспомогательную роль выполняют бескислородные механизмы, подробно рассмотренные выше (см. описание альтерации): катионные антибиотические белки, лактоферрин,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

лизоцим,возможно,мочевина.Бактерицидностьпоследней используетсястоматологами,добавляющимикарбамидзубную пасту.Послеглубокогоповреждвсемиэтимиагентамиия поверхностныхструктурзахваченногофагоцитомобъекта, последнийстановитсядобычейлизосомагидро, льныхаз завершающихразруми.шение

Рис. 71Формиро. действиеэндогАКРанфагоцитозепринных.

Из-за стадийного действия этих агентов рН в фаголизосоме изменяется поэтапно. Вначале реакция близка к нейтральной. Освобождение супероксид-аниона вызывает ощелачивание содержимого фаголизосомы, что способствует действию катионных белков, лактоферрина и дефензинов. Накачивание [316] ионов водорода в фаголизосому меняет её рН на кислый. При этом активизируются кислые гидролазы, а лактоферрин продолжает действовать. Индикатор нейтральрот окрашивает содержимое фаголизосом при фагоцитозе в красный цвет. Генерация АКР при фагоцитозе происходит в соответствии с рассмотренной выше общей последовательностью реакций. В дополнение к вышеприведенной характеристике системы АКР и антиоксидантов, следует отметить, что в фагоцитах имеется мультиферментная система НАДФ-зависимой оксидазы, компоненты которой локализованы в цитоплазме (цитозольный фосфопротеин) и на мембране фаголизосомы (цитохром b-558). Запуск этой системы происходит путем воссоединения компонентов, причем цитозольный белок переносится на фаголизосомальную мембрану, поэтому активные кислородные радикалы, в основном, поступают в фаголизосому. Азурофильные гранулы нейтрофилов подключаются к работе данного механизма, поставляя в фаголизосому миелопероксидазу, главный производитель гипохлорита. Цитохром В нейтрофилов, участвующий в работе окислительной бактерицидной системы, совершенно необычен для других клеток млекопитающих и сходен с оксидазами бактерий. Последнее не удивительно, так как данный этап фагоцитоза, как и предыдущие, служит полем для эволюционного состязания «меча и щита». Некоторые патогенные грибы и микобактерии выработали мощные ловушки активных кислородных радикалов — фенол-гликолипиды, входящие в состав их оболочек и защищающие своих носителей от фагоцитарной деградации. Однако, нейтрофилы, эндотелиоциты и большинство клеток различных тканей у человека — сформировали механизм, позволяющий, благодаря НАДФ-зависимому ферменту нитроксидсинтазе и ее кофактору тетрагидроптерину, окислять L- аргинин в окись азота и, затем в диоксид азота. Активные азотсодержащие радикалы и бескислородные антибиотические белки могут убивать грибки и микобактерии, несмотря на

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

клеточно-избирательными. Например, дефект макрофагального фагоцитоза иммунных комплексов и опсонизированных ими объектов, присутствует при коллагенозах, рассеянном склерозе, герпетиформном дерматите и у родственников больных этими иммунокомплексными заболеваниями (см. ниже раздел «Аллергия»).

Помимо ХГ, наиболее важными в клинике являются расстройства фагоцитоза, описанные в таблице 15, (модифицировано на основе классификации Дж. Галлена, 1994):

Легко заметить, что нарушения функции фагоцитов, в сумме, очень распространены и ответственны за многие случаи снижения иммунологической резистентности у длительно и часто болеющих пациентов, хотя каждая отдельная наследственная аномалия фагоцитов не является частым заболеванием. Наследственные дефекты фагоцитоза, как правило, аутосомно-рецессивны, за исключением вышеописанного варианта хронического гранулёматоза и дефекта глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, сцепленных с Х-хромосомой.

Наиболее часто (1:2000) обнаруживается миелопероксидазный дефицит нейтрофилов. Сам по себе, он не приводит к значительному иммунодефициту, но, в сочетании с другими приобретенными расстройствами остальных звеньев функции фагоцитов, например, диабетом — может стать клинически значимым, в основном, из-за развития микозов.

Дефицит лейкоцитарных адгезирующих молекул вызывается дефектами, локализованными в длинном плече хромосомы 21. В нейтрофилах, лимфоцитах и макрофагах нарушается адгезия, агрегация, хемотаксис и активация лейкоцитов лимфокинами, а также снижается опсонизация фактором комплемента С3b. Грибковые и бактериальные поражения кожи, а также слизистых оболочек половых, пищеварительных и дыхательных органов сочетаются с парадоксальным лейкоцитозом, вызванным отсутствием краевого стояния. У новорожденных с этим синдромом плохо заживает пупочная ранка.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

атонического дерматита, которые сочетаются с холодными абсцессами, кандидамикозом, рецидивирующими гнойными пневмониями. Отмечаются эозинофильный лейкоцитоз и сниженные хемотаксис и супрессорная активность лимфоцитов.

Столь парадоксальный «аллергический иммунодефицит»,

возможно, связан с дефектом рецепции какого-то из цитокинов. Маркером синдрома служат сколиоз и аномалии лицевого скелета.

При дефекте белков специфических гранул страдают не только специфические гранулы нейтрофилов, но и отсутствует эозинофильное окрашивание гранулоцитов, а также функция α- гранул тромбоцитов. Поэтому расстраивается не только фагоцитоз, но и образование белого тромба, что выражается в рецидивирующих инфекциях кожи и ЛОР-органов, гипергическом течении воспаления, замедлении заживления ран и геморрагическом синдроме.

Комплексное расстройство фагоцитоза наступает при сахарном диабете, голодании» гиперкортицизме, иммунодефицитах и сепсисе. При диабете это приводит порой к тому, что нелеченный больной первоначально обращается не к эндокринологу, а к дерматологу или хирургу по поводу поражений кожи слизистых, вызванного гноеродной флорой или грибками.

Так как тимические гормоны — α-протимозин, тимопоэтин, спленопоэтин, тимусный гуморальный фактор и тимулин — стимулируют фагоцитоз, состояния с нарушением функций тимуса,

например, синдромы Ди Джорджа и Незелова, сопровождаются ослаблением фагоцитоза. Дефицит цинка в диете способен нарушить производство цинк-содержащего тимулина, что отрицательно сказывается на иммунитете и фагоцитозе, в частности

{14}.

У новорожденных также имеется снижение нескольких функций фагоцитов, вследствие чего для них более характерен незавершенный [319] фагоцитоз и персистирование возбудителей в фагоцитах.

Подводя итог обсуждению фагоцитоза, этого ключевого элемента воспаления, выскажем одно дискуссионное положение.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/