3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

тормозить размножение клеток (опухолевых, некоторых бактериальных — например, туберкулезных и листериозных; а также лимфоидных). Доказано, что макрофаги, в отличие от гранулоцитов, сами могут пролиферировать в очагах воспаления, хотя их тканевой пул пополняется, по большей части, иммиграцией.

Таким образом, роль макрофагов, по сравнению с другими фагоцитами, становится особенно важной при хроническом воспалении. Ниже, в разделе «Особенности хронического воспаления», показано, что сама возможность хронизации этого процесса и его исход — зависят от функции макрофагов. При длительном существовании в очаге воспаления макрофаги, подвергаясь сигнальному действию γ-интерферона и кахексина, сливаются между собой и формируют гигантские многоядерные клетки, характерные для многих гранулём и способствующие прекращению жизнедеятельности персистентных внутриклеточных возбудителей, γ-интерферон и кахексин Т-лимфоцитарного происхождения, вообще, чрезвычайно важны для поздних стадий тканевой эволюции макрофагов. Они увеличивают бактерицидные способности и фагоцитарную активность этих клеток. При дефиците этих регуляторов (например, в результате ВИЧ-инфекции Т-лимфоцитов и макрофагов) фагоцитарная активность и бактерицидный потенциал последних сильно снижаются. Незавершенный фагоцитоз и персистирование возбудителей (например, Pneumocysta carnii) в макрофагах, в этих условиях, ведут к оппортунистическим инфекциям.

Антитела к кахексину в эксперименте ингибируют формирование гранулём при ГЗТ.

Избыток γ-интерферона и кахексина при лимфомах и лимфолейкозе имеет своим следствием усиление фагоцитарной активности макрофагов, выражающееся в гиперспленизме и усиленном внутриклеточном гемолизе эритроцитов, порождающем анемию.

Поистине, трудно выразить всё разнообразие и активность системы мононуклеарных фагоцитов при воспалении лучше, чем это сделал Цанвиль Кон (1983), указывавший, что ей «присущи

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

рецептора хемоаттрактанта с его лигандом обеспечивает опсонизацию — то есть способствует прилипанию (см. ниже) и дополнению клеточного «обоняния» своего рода осязанием.

Например, и хемоаттрактантами, и опсонинами служат специфические иммуноглобулины и факторы комплемента.

Часть хемоаттрактантов не является опсонинами, поскольку не присутствует на поверхности мишени фагоцитоза, а лишь выделяется клетками-участниками воспаления. Таковы интерлейкины и пептидные хемотактические факторы.

Наряду с хемотаксисом различают хемокинез — явление ненаправленного увеличения локомоторной активности клеток под влиянием медиаторов воспаления. Например, гистамин, действуя на Η1-рецепторы нейтрофилов и эозинофилов, активирует их подвижность, но не обязательно в направлении нарастающего градиента своей концентрации.

Фагоцитирующие клетки имеют поверхностные рецепторы хемоаттрактантов. Хемоаттрактанты могут быть экзогенными и эндогенными, специфическими для определенного вида лейкоцитов или же универсальными.

Основные группы хемоаттрактантов следующие:

• Микроорганизмы и их продукты, в частности, пептиды,

содержащие N-формил-метионин, аминокислоту, инициирующую синтез любого из прокариотических белков, но не используемую трансляционной системой эукариот. Благодаря наличию у лейкоцитов рецептора к трипептиду с этой аминокислотой, они обладают аттракцией к «прокариотам вообще» — то есть к той категории возбудителей, которая вызывает широчайший круг инфекционных воспалений. Синтетические пептиды, содержащие Ν-формил-метионин, также стимулируют хемотаксис. Микробиологическая кормовая промышленность выпускает микробный белок, полученный из парафинов нефти. Один из таких белков известен под названием «паприн». Несмотря на то, что паприн усвояем для животных и может обеспечивать поставку азотистых эквивалентов при их кормлении, нельзя забывать о его

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

весьма важны фрагменты С3. В меньшей степени аттрактантны С3а, Сb и C5b67. Помимо комплемента, другие участники сторожевой полисистемы — фактор Хагемана, калликреин, высокомолекулярный кининоген и брадикинин также вызывают лейкоцитарный хемотаксис, частично, возможно, это осуществляется путем перекрестной активации комплемента.

•Продукты повреждения и метаболизма клеток являются хемоаттрактантами для лейкоцитов. Клетки не обмениваются готовыми макроэргическими фосфатами и не передают друг другу свои программы. Поэтому, значительные количества ДНК и АТФ попадают в межклеточное пространство только при разрушении клеток. Следовательно, привлеченные ими лейкоциты оказываются

вэпицентре альтерации. Пуриновые рецепторы на поверхности фагоцитов позволяют им двигаться в сторону нарастания концентрации этих метаболитов. Данный эффект известен под названием некротаксиса. Хемоаттрактивными для макрофагов (и фибробластов) являются и продукты деградации внеклеточных белков фибрина (фибрин-пептид В), коллагена, а также фибронектин и тромбин. Повреждение клеточных мембран ведет к продукции арахидоновых метаболитов, многие из которых,

особенно, лейкотриен В4, а также гидроксиэйкузатетраеновые кислоты и тромбоксан А2, служат хемоаттрактантами для нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов.

•Некоторые другие медиаторы воспаления могут быть хемоаттрактантами, в том числе, избирательными для тех или иных клеток. К ним относятся пептиды, привлекающие моноциты, нейтрофильные катионные белки, С-реактивный (шок, цитокины ИЛ-1 и кахексин, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста β. Мастоциты выделяют хемотактические факторы для эозинофилов (содержит лейкотриен

В4), нейтрофилов и лимфоцитов Макрофаги способны генерировать хемотакти-ческие пептиды для нейтрофилов и базофилов, в частности, именно так действует ИЛ-8 Макрофагальные продукты (фибронектин) могут привлекать фибробласт. Фактор активации тромбоцитов (ацетилглицериновый эфир фосфохолида), выделяемый макрофагами, гранулоцитами и эндотелием, оказывает мощное хемоаттрактивное действие на все лейкоциты.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

филамина, профилина, гельзолина и кальмодулина. Чем выше концентрация кальция в том или ином участке эктоплазмы фагоцита, тем активнее гельзолин ассоциирует с актином и филамином, способствуя образованию ими гелеподобной структуры. Актин переходит из мономерной в фибриллярную форму. В то же время, кальций-связывающий белок кальмодулин способствует сборке миозиновых молекул, что дает возможность миозину в комплексе с актином осуществлять сокращение.

При сокращении лейкоцит подтягивается к переднему полюсу или передней псевдоподии («как переднеприводной автомобиль»). Но, при накате цитоплазмы на зону желатинизации, последняя оказывается сзади, рецепторы перетекают к переднему полюсу, концентрация кальция в зоне желатинизации падает, гельзолин выходит из комплекса с актином, сокращение заканчивается, и актин мономеризуется, причем, эктоплазма возвращается в состояние золя. В зоне максимальной концентрации кальция при этом оказывается соседний участок эктоплазмы, где повторяется образование актин-гельзолинового и кальмодулин-миозинового комплексов. Таким образом, фагоцит как бы вращается вокруг опорной зоны максимальной желатинизации эктоплазмы.

Неодинаковое количество различных хемоаттрактивных рецепторов на нейтрофилах и макрофагах, наряду с распределением и последовательностью экспрессии молекул клеточной адгезии, частично определяет стадийность эмиграции лейкоцитов и состав экссудатов.

Для борьбы с фагоцитозом ряд микроорганизмов выделяет репелленты, вызывающие отрицательный хемотаксис фагоцитов и токсины, блокирующие локомоцию при хемотаксисе.

Прилипание лейкоцитов к объектам фагоцитоза связано с распознаванием поверхностных детерминант мишеней рецепторами фагоцитов.

Некоторые объекты, например, многие бактерии или грибки- сахаромицеты, распознаются рецепторами экзогенных хемоаттрактантов напрямую. Определенную роль при этом могут играть рецепторы формил-метионина и таких Сахаров, как манноза

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

опсонизации. Это белки-аналоги Fсγ-рецепторов. Они блокируют антитела-опсонины и не дают фагоцитам прилипать к обладающему ими объекту. Патогены, обладающие способностью связывать антитела не только по Fab, но и по Fc-фрагменту, способны провоцировать образование крупных комплексов, содержащих несколько молекул иммуноглобулина и микробных тел (вирусных частиц). Стафилококковый А-протеин даже используется как лиганд для выделения иммуноглобулинов G методом аффинной хроматографии.

Еще более коварным образом используют опсонизацию флавивирусы. Вирус желтой лихорадки проникает в клетки за счет его опсонизации иммуноглобулинами, через лейкоцитарный Fc- рецептор. Вирус западно-нильской лихорадки пользуется для этого рецептором С3b-фрагмента комплемента, «фиксирующегося на его поверхности. Бактерии проказы имеют толстую капсулу, препятствующую прилипанию фагоцитов.

Прилипание фагоцитов к объектам фагоцитоза вызывает комплекс метаболических изменений, которые известны как «активация фагоцитов». Иногда различают праймирование макрофагов (появление на них под действием воспалительных медиаторов поверхностных рецепторов и адгезивных молекул) и истинную активацию (сопровождаемую метаболическим взрывом, см. ниже). Впрочем, по мнению ряда авторов, границы этих терминов условны и не общепризнанны (А. Леснер, 1983) и правильнее говорить только о пенсе, либо более глубокой активации. Сами праймирующие агенты обладают лишь слабой способностью к активации фагоцита. Но при праймировании происходит своего рода пермиссивное действие медиатора на фагоцит, усиливающее и ускоряющее последующую активацию под влиянием объекта фагоцитоза. Сильным праймером считается кахексин.

Активация может быть достигнута и без фагоцитоза — компонентами микробных клеток (липополисахариды, мурамилпептиды, гликопептиды) и даже вообще без ассоциации лигандов с рецепторами опсонинов и хемоаттрактантов — in vitro под влиянием больших доз цитокинов, например, γ-интерферона,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/