3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

Моноцитыначинаютэмиграциювместенейтрофилами,но наращиваютеедо16 -24чипослеэтогосрокапреобладаютв инфиль.Счи, лимфоцтаетсяраначинаютэм тыгрировать

позжедругихлейкоцитов.Асинхронностьэмиграц иисвязана неоднповременнымявлениеммолекулклеточнойадгезии хемотфакт,специфичныхическихоровдляразныхлейкоцитов.

Выходяизсосудов,лейкоцитыпроявляютположительный хемотаиприблкносителямхемоаттрактивныхжаются детерминант,чтос ставляетужепервуюстадиюфагоцитоза.

ФАГОЦ:ЕГОУЧАСТНИКИТОЗ НЕОДНОЗНАЧНЫЕПОСЛЕДСТВИЯ

Фагоцитоз — одноизсамыхблестящихоткрытий

одноклеточных и многоклеточных организмов, состоящее в поглощении клетками других клеток и твердых частиц. В настоящее время под фагоцитозом понимают захват клеткой путем рецепторного эндоцитоза при участии микрофиламентов объектов с диаметром более 1 мкм (Ц. Кон, 1983).

Таким образом, фагоцитоз — частный случай рецепторного эндоцитоза. Последний может проявляться и в иных формах:

трансцитоза [303](см. выше), адсорбтивного и жидкофазного пиноцитоза (М. Фаркухар, 1983). Пиноцитоз не требует участия микрофиламентов, менее энергоемок и пригоден лишь для захвата меньших по размеру объектов.

У одноклеточных и низших многоклеточных фагоцитоз служит способом питания и зашиты. С появлением в филогенезе мезодермы, функции защиты переходят к ее производным. У высших животных фагоцитоз — не только способ защиты против экзогенных агрессоров, но и один из механизмов устранения собственных состарившихся клеток и апоптотических телец в ходе запрограммированной клеточной гибели на протяжении морфогенеза. Фагоцитоз обеспечивает развитие преиммунного и иммунного ответов, устраняет из кровотока иммунные комплексы, предупреждая иммунокомплексные болезни, утилизует материал тромбов при тромболизисе и участвует в рассасывании рубцов, устранении микроэмболов и патологических продуктов обмена при тезаурисмозах. В ходе фагоцитоза его исполнителями реализуется сложный комплекс защитно-приспособительных механизмов, которые включают не только цитотоксическое или бактерицидное действие на объект фагоцитоза, но и секрецию медиаторов воспаления (экзоцитоз), активацию энергетического метаболизма фагоцита (дыхательная вспышка), процессинг антигенов и их представление лимфоцитам.

И. И. Мечников — один из немногих русских биологов, чьи выдающиеся работы были широко и по достоинству оценены во всем мире. Может быть поэтому, в отечественной литературе естественная гордость за Мечникова постепенно перешла в «гордость за фагоцитоз», который порой стал выступать в учебниках, как абсолютно полезный процесс, воплощение

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

(И. В. Давыдовский, 1967).

Как обсуждалось выше, телеологическое отношение к фагоцитозу, как к чистой защите привело на долгие годы к забвению данных А. О. Ковалевского (1884) об аутофагоцитозе и положений самого И. И. Мечникова о физиологическом аутоиммунитете (1914). Однако, в настоящее время фагоцитоз вновь рассматривается, как процесс, используемый при элиминации собственных клеток организма и как фактор повреждения тканей при аутоиммунных болезнях.

Подчеркивая важную роль фагоцитов при воспалении, Мечников говорил: «Нет воспаления без фагоцитоза». Патофизиология оценивает справедливость мечниковских слов, но это отнюдь не значит, что фагоцитоз не оказывает, наряду с саногенным, и патогенного действия.

Участники фагоцитоза — фагоциты. Мечников выделял макрофаги и микрофаги, впоследствии было установлено, что первые — это моноциты (А. Шиллинг, 1912) и их потомки, а к последним Мечников причислил гранулоциты. В то же время, он предполагал (и это было подтверждено его оппонентом Высоковичем), что фагоцитоз идет, преимущественно, в тканях, а не в крови. В 1924 г. Л. Ашофф представил подвижные и оседлые фагоцитирующие клетки и эндотелий как функционально единую

ретикулоэндотелиальную систему. Позже, возможность прямого превращения кровяных моноцитов в макрофаги и гигантские эпителиоидные клетки была доказана в культурах клеток (М. Р. Льюис, 1925) и в организме человека (Г. Флори, Р. Эберт. 1939). Было обнаружено, что мононуклеарные фагоциты — это клетки, обладающие не только общей профессией, но и общим промоноцитарным происхождением. Таким образом, монобласты и промоноциты костного мозга, моноциты костного мозга и крови,

«ретикулоэндотелиальная система», так как в данное понятие, по Ашоффу, включается и ряд клеток иного, чем макрофаги, происхождения, со слабой или не доказанной фагоцитарной активностью: эндотелиоциты, фибробласты, ретикулярные клетки.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

действует избирательно на пролиферацию и дифференцировку будущих нейтрофилов (рис. 70). Очаги воспаления служат мощным источником этих цитокинов, которые вырабатываются, в основном, активированными макрофагами и гранулоцитами. Именно поэтому воспаление приводит к развитию нейтрофильного, либо моноцитарно-лимфоцитарного лейкоцитоза, в зависимости от преобладания различных цитокинов ответе на разные флогогенные агенты. GM-CFU превращаются в нейтрофильные миелобласты, которые приобретают первичные азурофильные гранулы лизосомального происхождения, содержащие гидролазы, миелопероксидазу и катионные бактерицидные белки, включая дефензины (см. с. 286), и превращаются в промиелоциты. Накапливая вторичные специфические гранулы, близкие к пероксисомам и богатые лактоферрином и молекулами клеточной адгезии, НАДФ-зависимыми оксидазами и транскобаламином, промиелоциты становятся миелоцитами. Метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы — последующие члены нейтрофильного ряда. Обычно, не менее 90% нейтрофилов находятся в костном мозге. Но под влиянием ИЛ-1, кахексина, упоминавшихся выше GM-CSF, С3е-фактора комплемента и других медиаторов воспаления, они выходят из костного мозга в периферическую кровь, причем прогрессирующие инфекционно- воспалительные процессы могут приводить ко все более активному рекрутированию в кровь не только зрелых, но и все более молодых нейтрофилов (сдвиги ядерной формулы нейтрофилов влево — по А. Шиллингу и П. Арнету). Нейтрофильные клетки, более молодые, чем миелоцит, не содержат полного набора необходимых профессиональным фагоцитам инструментов, поэтому наиболее глубокие сдвиги влево (гиперрегенераторные, лейкемоидные) не способствуют защите организма и вносят дисбаланс в лейкоцитарную формулу. Значительная часть нейтрофилов находится в крови, из них половина формирует пристеночный пул, маргинирующий у эндотелия легких, желудочно-кишечного тракта, печени и селезенки, а также, в меньшей степени, других органов. Под влиянием стимуляторов маргинации и хемоаттрактантов (фрагменты комплемента, лейкотриен В4, ИЛ-8 и другие факторы, подробно описанные ниже) нейтрофилы эмигрируют в ткани, где у здорового человека живет не менее 7% этих клеток, а при воспалении может находится и намного больший пул.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

воспалениях нейтрофилы играют ту же роль, что ручные гранаты при боевых действиях: это фагоциты одноразового использования, которые обязательно гибнут при фагоцитозе, «разбрасывая» вокруг своего рода осколки — бактерицидные и цитотоксические факторы и медиаторы воспаления, в том числе и нейтрофильный хемотактический фактор, привлекающий макрофаги, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, способствующий восполнению их пула и нейтрофильный пироген, вносящий некоторый вклад в стимуляцию преиммунного ответа организма (см. ниже).

Гибель нейтрофилов при воспалении связана не столько с кознями микробов, сколько с тем, что они не выдерживают собственного мощного окислительного удара, наносимого по флогогенным агентам системой продукции активных кислородных радикалов (см. выше).

Не участвующие в воспалении нейтрофилы претерпевают апоптоз или экспрессируют антиген стареющих клеток (Д. Хансари, X. Фьюденберг, 1982) и фагоцитируются макрофагами («экспроприация экспроприаторов»!). Остатки нейтрофилов и макрофагов, а также поврежденные клетки и микроорганизмы формируют гной. При нейтрофильном экссудате гной особенно богат миелопероксидазой, придающей ему зеленоватый цвет. Макрофаги лишены миелопероксидазы и формируют гной иного оттенка. Компоненты бактерий, например, синегнойной палочки, могут придавать гною особые, специфические цвет и другие свойства. Гной всегда проявляет гидролитическую активность и может участвовать в распространении воспаления и инфекции, что привело медицину к постулату «Ubi pus — ibi evacua». Традиционно считается, что чем гуще консистенция гноя, тем более длителен срок воспаления и более выражена репарация («pus bonum» — Н. И. Пирогов, 1852). Нелишне отметить, что гной бывает и стерильным, когда возбудители в нем уже уничтожены, а также в случае асептического некроза.

Нейтрофилы не участвуют в презентации антигенов и специфическом иммунном ответе иначе, чем в качестве конечных эффекторов. Тем не менее, показано, что они, подобно макрофагам,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

метаболическом взрыве и экзоцитозе медиаторов воспаления. Близкие к ним, но обособленные в функциональном и антигенном отношении, антигенпредставляющие макрофагальные клетки — это клетки Лангерганса в коже, интердигитирующие клетки тимуса и лимфоузлов, фолликулярные дендритические клетки герминативных центров. Помимо фагоцитоза, они специализированы на взаимодействии с лимфоцитами, обладают экспрессией белков ГКГС не только первого, но и второго класса, осуществляют процессинг антигенов и их презентацию и выделяют клеточно-специфические хемоаттрактивные пептиды.

В тканях, как при воспалении, так и в норме, макрофаги представляют собой долгоживущие элементы и их участие в фагоцитозе и воспалении многократно. Более того, на протяжении воспаления макрофаг, по-видимому, в пределах своей специализации может менять спектр вырабатываемых медиаторов воспаления и влиять на его ход, не только управляя процессами альтерации и экссудации, но и оперируя противовоспалительными сигналами, участвуя в контроле и исполнении пролиферации и репаративного процесса в целом. Репертуар объектов фагоцитоза у макрофагов очень широк. Уже отмечалось, что такие объекты, как клетки, пораженные микобактериями, бруцеллами, риккетсиями, сальмонеллами, токсоплазмами и листериями, иммунные комплексы, стареющие и снабженные неоантигенами собственные клетки, мишени аутоиммунных процессов — практически, подлежат только макрофагальному фагоцитозу.

При образовании атеросклеротических бляшек именно макрофаги наряду с гладкомышечными клетками осуществляют эндоцитоз патологических липопротеидов и поддерживают медиаторами пролиферацию и биосинтез элементов основного вещества соединительной ткани в атеромах.

Макрофаги не только выделяют, но и синтезируют заново медиаторы воспаления, принадлежащие ко всем химическим группам.

Это важные источники арахидоновых производных и АКР, причем они обладают значительным антиоксидантным потенциалом

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/