3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

6.Катионные антибиотические белки — представляют собой группу протеинов, богатых аргинином и цистеином. Вследствие своего специфического состава, они обладают наибольшей активностью при нейтральных значениях рН, что позволяет им действовать в раннюю стадию бактерицидных и цитотоксических эффектов, до развития ацидоза. Эти агенты представлены в макрофагах и, особенно, в азурофильных гранулах нейтрофилов и имеют, очевидно, лизосомальное происхождение. При экзоцитозе и разрушении фагоцитов, они способны действовать внеклеточно. Катионные белки встраиваются в мембраны клеток-мишеней и повышают их ионную проницаемость, формируя ионный канал, наподобие некоторых антибиотиков. Они активны против грам- отрицательных и некоторых грам-положительных бактерий но могут, как предполагается, повреждать и собственные клетки, в том числе, зараженные вирусами. Побочным эффектом их действия служит повышение сосудистой проницаемости. Важным семейством катионных белков, активных в щелочной среде являются дефензины. Помимо этого имеются аналогичные белки, активные в нейтральной среде и комбинирующие свой цитотоксический эффект со свойствами нейтральных протеаз (например, эластинолитической активностью). Среди них выделяются, преимущественно, нейтрофильные белки азуроцидин и катепсин G, сочетающие бактерицидные потенции в отношении грам-негативных микробов с эластинолитической активностью.

7.Эозинофильные цитотоксические белки (катионный белок эозинофилов и главный основной белок эозинофилов). Эти агенты, при относительно низкой бактерицидной активности, [287] обладают способностью повреждать и убивать паразитов, в частности, гельминтов и их личинок. Однако, они неспецифичны и могут вызывать гибель собственных клеток, соседних с разрушенным при воспалении или подвергшимся дегрануляции эозинофилом, являясь, возможно, существенно более аутопатогенными, чем близкие к ним дефензины и азурофилин нейтрофилов. Молекулярная мимикрия макропаразитов делает паразитарные мишени цитотоксических белков весьма похожими на собственные компоненты клеток хозяина (см. раздел «Иммунный ответ»). Возможно, этим и объясняется аутопатогенное действие эозинофильных противогельминтных белков. Благодаря

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Доказано, что некоторые антитела в эксперименте сами вызывают апоптоз клеток-мишеней. Обнаружены иммуноглобулины с ферментативными свойствами, проявляющие активность гликозидаз, топоизомеразы, пептидазы и даже ДНК-азы, которые могут возникать у больных аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани по идиотип-антиидиотипическому механизму,

как антитела против аутоантител к активным центрам

соответствующих ферментов (A. M. Шустер и соавт. 1992). Однако неизвестно, воспроизводятся ли реально подобные механизмы альтерации при аутоиммунном воспалении.

Наряду с гуморальными механизмами вторичной альтерации, исключительную роль, особенно, при гиперергических реакциях замедленного типа, то есть при продуктивном хроническом гранулёматозном воспалении, играют клеточные механизмы самоповреждения.

Среди них выделяют:

• Нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз, при котором фаголизосома использует для цитотоксического или бактерицидного эффекта многие из гуморальных агентов, перечисленных выше, находящиеся в ней в высоких концентрациях (кислородные и галогеновые радикалы, гидролазы, дефензины, лактоферрин, азуроцидин). По некоторым [288] данным, фагоциты могут применять для этой цели и мочевину. Фагоцитоз, как способ вторичной альтерации, направляется, в частности, опсоническим действием антител и фрагментов комплемента (C3b и C3d). Его повреждающее действие распространяется на окружающую мишени фагоцитов ткань из-за экзоцитоза и гибели фагоцитов, особенно, нейтрофилов и тромбоцитов, не выдерживающих собственного окислительного удара. Если объект (например, макропаразит или инородное тело) фиксирован в тканях или не может быть поглощен из-за соотношения его размера с размером фагоцита (такого маленького, как тромбоцит), то наступает так называемый

фрустрированный фагоцитоз, отличающийся необычайно сильным экзоцитозом медиаторов и альтерацией объекта и соседней зоны ткани.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

клетками служат активированные эозинофилы пониженной плотности. Как показано ниже в разделе «Анафилактические реакции», большую роль в провокации такого гиперальтеративного эффекта имеют Т-хелперы второго типа и секретируемые ими стимуляторы продукции иммуноглобулинов Ε и цитотоксической активации эозинофилов — интерлейкины (ИЛ-5 и ИЛ-4).

При антителонезависимой разновидности клеточной цитотоксичности клетка-мишень или вирусные антигены на ней опознаются различными киллерами.

Т-киллеры дают весьма избирательную альтерацию, так как опознают мишени Т-клеточным антигенным рецептором в контексте соответствующего белка ГКГС. 90% цитотоксических Т- лимфоцитов имеют CD8-pецептор и, поэтому, рестриктированы антигенами ГКГС 1 класса, что позволяет им реагировать на инфицированные клетки любой ткани, так как эти белки экспрессируются всеми ядерными клетками организма. При альтерации трансплантированных клеток роль Т-киллеров, а также представляющих антиген трансплантата «пассажирских клеток» донора, особенно велика. [289]

Интересно, что до 10% цитотоксических Т-лимфоцитов СD4- положительны и, следовательно, опознают свои мишени в контексте антигенов ГКГС 2 класса. Активатором Т-киллеров служит ИЛ-2.

Естественные киллеры (NK-клетки или нуль-клетки) — это клеточные элементы с морфологией больших гранулярных лимфоцитов, которые, однако, лишены как поверхностных иммуноглобулинов, так и Т-Клеточных антигенных рецепторов (антигенов CD3). Это не позволяет отнести их к Т- или к В- лимфоцитам. Маркером этих клеток считается поверхностный Fc- рецептор иммуноглобулинов G (антиген CD16). Хотя некоторые авторы указывают на наличие у них антигена CD2, характерного для лимфоидных клеток, другие подчеркивают, что нуль-клетки имеют, по крайней мере, у грызунов, поверхностные ганглиозиды, роднящие их с клетками миелоидного ряда. Возможно, это отдельная клеточная линия. Так или иначе, но они являются, по-видимому, важной линией первичной защиты при вирусных инфекциях и

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Другой предполагаемый механизм киллинга заключается в инъекции цитотоксической клеткой содержимого своих лизосом и пероксисом в клетку-мишень через каналы или цитоплазматические мостики. Он, возможно, представлен и у лимфоидных, и у миелоидных агентов вторичной альтерации. При этом мишень подвергается атаке практически всех гуморальных агентов альтерации, вплоть до комплемента, активатор которого СЗа может выделять макрофаг.

Наконец, цитотоксические макрофаги, нуль-клетки и Т-киллеры способны обрабатывать клетки-мишени лимфотоксином, кахексином и цитотоксическим НК-фактором, которые осуществляют отсроченный киллерный эффект с участием кальция, но без перфорина, и опосредуют его через рецепторную индукцию апоптоза. Мощным синергистом этих агентов является γ- интерферон, действующий, как блокатор нуклеинового синтеза в клетке-мишени. Существуют и иные способы [290] клеточного киллинга, не зависящие ни от перфорина, ни от кальция.

При альтерации повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного матрикса на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (лизисе протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются цементирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсность межклеточных коллоидов и их гидрофильность. Увеличивается проницаемость основного вещества. Сходные изменения претерпевают коллагеновые и эластические волокна. Большое значение при этом имеют ферменты, вырабатываемые фагоцитами, а также активированными фибробластами, синовиоцитами и некоторыми эпителиальными клетками. Коллаген деградирует под влиянием сериновых протеаз (плазмин, кининогеназы, катепсин G, эластаза нейтрофилов) и, особенно, при воздействии цинк-зависимых металлопротеаз (тканевой коллагеназы, расщепляющей волокнистый коллаген, желатиназы, разрушающей аморфный коллаген, в частности, базальных мембран, а также стромализинов, деградирующих аморфные коллагены, коллаген-ассоциированные адгезивные белки и протеогликаны). Большой вклад в это вносят химаза и триптаза тучных клеток. Многие цитокины (ФНОα, ИЛ-1), факторы роста

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

значение ишемии определяется возможным уменьшением кровопотери в первые секунды после повреждения сосудистой стенки. Ишемия кратковременна из-за быстрой инактивации катехоламинов и лейкотриенов, под влиянием, соответственно, моноаминоксидазы и арилсульфатазы.

Следующей фазой сосудистой реакции при воспалении служит артериальная гиперемия, которая начинается с массированного расширения артериол, а затем — и венул. Возрастает число функционирующих капилляров, линейная и, особенно, объемная скорость кровотока, адекватно увеличиваются лимфообразование и [291] лимфоотток. Парциальное давление кислорода в ткани повышается, а артерио-венозная разница по кислороду понижается. Повышенное содержание окисленного гемоглобина в оттекающей крови и увеличение числа функционирующих капилляров обусловливают развитие одного из классических признаков воспаления — красноты («rubor»). Эти изменения влекут за собой увеличение скорости рассеивания тепла воспаленной тканью. Вместе с активацией метаболизма, особенно, в фагоцитирующих клетках, удельная теплопродукция которых при фагоцитозе возрастает, по данным К. Левина (1974), в 3-4 раза, эти микроциркуляторные изменения ответственны за локальное повышение температуры над очагом воспаления («calor»). Активизация метаболизма в очаге воспаления — важное защитное последствие артериальной гиперемии. Следует подчеркнуть, что местная гипертермия, очевидная при воспалении тканей термической «оболочки» организма — покровов тела, скелетных мышц, не столь выражена при воспалении внутренних органов, относящихся к термодинамическому «ядру», имеющему высокую базальную температуру (П. Чандрасома, К. Р. Тэйлор, 1998).

По мнению Р. Котрана и В. Кумара (1994), уже на этой стадии, еще до сколько-нибудь значительного повышения сосудистой проницаемости, происходит увеличение выхода жидкой составляющей плазмы крови из сосуда под воздействием повышенного местного гидростатического давления в артериолах и на артериальном конце капилляров. Это влечет за собой транссудацию — ультрафильтрацию плазмы и «большого количества белка, в основном, альбумина. Транссудат не содержит

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/