3 курс / Патологическая физиология / Атеросклероз_сосудов_сердца_и_головного_мозга

зывало на уменьшение выраженности циркуляторной гипоксии.

На втором этапе этого исследования у тех же 25 больных ИБС было изучено влияние курсовой (2-недельной) монотерапии нифедипином в дозе 40 мг/сут на основные показатели СТК по данным стандартного протокола СВЭМ.

После лечения коринфаром во всей группе больных объем выполненной на велоэргометре работы (А) увеличился в среднем с 27,3 ± 3,1 до 39,8 ± 2,2 кДж (Р=0,02), что при одновременном повышении величины анаэробного порога работы (АПР) и снижении удельного кислородного долга (УКД) указывало на возрастание аэробного резерва энергообмена, а именно на оптимизацию соотношения между потреблением кислорода организмом при нагрузке и его доставкой. Величина МОД в состоянии покоя практически не изменилась после лече- ния, но на уровне стандартной ступени нагрузки 25 Вт этот показатель достоверно понизился, что, наряду со снижением АВРО2, могло свидетельствовать о редукции выраженности циркуляторной гипоксии под влиянием нифедипина.

Незначительное повышение порогового (максимального) ПО2 в сочетании с достоверным возрастанием физической работоспособности служило отражением уменьшения энергопотребности организма у больных ИБС после лечения; этот факт отчасти подтверждался значимым снижением двойного произведения (ДП) на стандартной ступени нагрузки 25 Вт.

Следует заметить, что при индивидуальном анализе результатов лечения эффект коринфара широко варьировал от весьма выраженного до слабого. В связи с этим все обследованные больные были классифицированы по индивидуальной чувствительности к гипоксии, или по степени мобилизации СТК, которую определяли по кратности возрастания ПО2 на ступени нагрузки 25 Вт по сравнению с исходной величиной ПО2 (так называемый показатель МЕТ).

Было обнаружено, что 11 пациентов с низкой чувствительностью к гипоксии (НЧГ) имели достоверно меньшее число МЕТ до лечения, что в совокупности с несколько более высокой физической работоспособностью (А) свидетельствовало о сравнительно экономном расходовании энергетических ресурсов, чем у 14 больных с исходной высокой чувствительностью к гипоксии (ВЧГ).

До лечения на уровне стандартной нагрузки у больных с ВЧГ величина ДП была выше, чем у пациентов с НЧГ (табл. 80). После лечения у всех обследованных больных отмечено уменьшение потребности миокарда в кислороде, на что указывало снижение ДП, более выраженное в группе больных с ВЧГ. Кроме того, значи- тельное увеличение АПР и снижение УКД свидетельствовало о более выраженном влиянии коринфара на кислородный дисбаланс организма при физической нагрузке у больных ИБС с высокой гипоксической реактивно-

Таблица 80

Влияние коринфара на основные показатели СТК при курсовом лечении больных ИБС с высокой (ВЧГ) и низкой (НЧГ) чувствительностью к гипоксии по данным спироэргометрии

стью. Можно полагать, что значительные нарушения функционирования СТК у этих пациентов до лечения обусловлены как более высокими метаболическими запросами тканей, так и неадекватным гемодинамическим обеспечением нагрузки.

Комментируя приведенные выше данные, следует, прежде всего, заметить, что, согласно современным представлениям, при стабильной стенокардии хронические или рецидивирующие приступы ишемии могут способствовать развитию адаптационных метаболических процессов в миокарде [138]. Очевидно, именно этот феномен мы наблюдали у больных с низкой чувствительностью к гипоксии. Высокая чувствительность (или низкая толерантность) к гипоксии предполагает неадекватное возрастание при нагрузке кислородных запросов органов и тканей, включая сердце, что в сочетании с собственно коронарной недостаточностью служит дополнительным фактором, лимитирующим физическую работоспособность больных стенокардией напряжения [139]. Видимо, поэтому эффективность нифедипина, по-

вышающего скорость тканевой диффузии кислорода, оказалась более демонстративной у больных с выраженным кислородным дисбалансом организма по сравнению с пациентами, адаптированными к транзиторной тканевой гипоксии. Вместе с тем нифедипин, увеличивая доставку кислорода к тканям, снижает резистентность организма (и сердца) к гипоксии, а это, по нашему мнению, может играть негативную роль в критических ситуациях, например, при обострении коронарного атеросклероза.

• Сцинтиграфия миокарда с 199-Tl может быть использована не только для оценки воздействия того или иного препарата на перфузию сердца, но и для объективизации эффекта при индивидуальном подборе антиангинальной терапии [140].

До недавнего времени метод перфузионной сцинтиграфии сердца имел ограниченное применение в клини- ческой фармакологии в связи с тем, что из соображений радиационной безопасности для больного выполнять сцинтиграфические исследования с 201 Tl у одного и того же пациента можно не более одного раза в год. Ситуация коренным образом изменилась после разработки метода сцинтиграфии миокарда с 199-Tl [141]. Короткий период полураспада этого нуклида позволяет обследовать больного до 5 раз в год и дает возможность не только диагностировать и оценивать эффективность лечения ИБС, но и индивидуально подбирать антиангинальную терапию.

Это послужило обоснованием для многочисленных исследований изменения миокардиальной перфузии у больных ИБС под влиянием различных лекарственных средств, выполненных в отделении лучевой диагностики (зав. – член-корр. РАМН Ю.Б. Лишманов) НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

В результате проведенных исследований, во-первых, было показано, что нагрузочная сцинтиграфия миокарда с 199-Тl является объективным тестом для оценки состояния перфузии сердечной мышцы в динамике ле- чения ИБС. Важно, что чувствительность данного метода существенно превышает таковую для велоэргометрической пробы по стандартному протоколу с электрокардиографическим контролем. В последующих работах динамика перфузии миокарда у больных ИБС была проанализирована в процессе лечения различными антагонистами кальция.

У 51 больного ИБС сцинтиграфия миокарда с 199-Tl выполнялась на безмедикаментозном фоне и через 10 дней монотерапии антагонистами кальция из групп верапамила,нифедипинаидилтиазема.Какпоказановтабл.81,после лечения антагонистами кальция наблюдались три варианта результатов перфузионной сцинтиграфии сердца:

1)достоверное, более чем на 30%, уменьшение размеров дефекта перфузии;

2)отсутствие динамики накопления 199-Tl под влиянием лечения;

Таблица 81

Динамика размеров преходящих дефектов перфузии миокарда по данным сцинтиграфии с 199 Tl у больных стенокардией под влиянием 10 дневной монотерапии антагонистами кальция

3)значительное увеличение зон гипоперфузии сердеч- ной мышцы.

Особо следует выделить случаи усугубления перфузионных нарушений миокарда под влиянием антагонистов кальция у больных с многососудистым поражением венечных артерий. Причем увеличение размеров гипоперфузии миокарда, как правило, не сопровождалось отрицательной динамикой клинического состояния этих пациентов и не коррелировало с данными других инструментальных методов диагностики. Описанный сцинтиграфический феномен получает нетривиальную трактовку, если его сопоставить с результатами клинических исследований, в которых было показано, что длительное лечение антагонистами кальция, в частности дигидропиридинами короткого действия, может оказывать неблагоприятное влияние на риск развития осложнений и смертность больных ИБС и артериальной гипертонией [96–98].

Влияние длительной (12-месячной) монотерапии различными анта-гонистами кальция на миокардиальную перфузию было изучено у 37 больных со стенокардией напряжения II–IIIФК в сочетании с гипертонической болезнью II стадии. Из них 11 пациентов получали верапамил (изоптин) в дозе 180–240 мг/сут, 14 – дилтиазем (дилзем) по 180–200 мг/сут, 12 – нифедипин (коринфар) по 30–60 мг/сут. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в сочетании с дипиридамоловой пробой у всех пациентов проводилась 5-кратно: до лечения и через 1, 3, 6 и 12 мес после начала монотерапии указанными препаратами [142]. Под влиянием терапии через 3, 6, 12 мес лечения в целом по группе отмечалось закономерное урежение или даже исчезновение приступов стенокардии, достоверно повысилась толерантность к физической нагрузке при менее выраженном приросте АД на пороговой ступени велоэргометрической пробы.

По результатам сцинтиграфического исследования через 12 мес лечения было установлено, что у 57% боль-

ных с сочетанием ИБС и артериальной гипертонии антагонисты кальция вызывают значительное уменьшение величины преходящих дефектов перфузии миокарда; примерно в 20% случаев отмечается ухудшение миокардиальной микроциркуляции, которое не всегда сопровождается отрицательной клинической динамикой [140, 142]. Это делает особенно важным применение сцинтиграфии миокарда для адекватной оценки результатов лечения у больных ИБС.

Острые коронарные синдромы и лекарственные средства для их лечения

Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ, крупноочаговый инфаркт миокарда – все эти остро развивающиеся состояния у больных ИБС

âнастоящее время объединяют под общим термином “острый коронарный синдром”. В отечественной литературе синонимом инфаркта миокарда без зубца Q является мелкоочаговый или субэндокардиальный, инфаркт миокарда. Считается, что по патогенезу, методам лечения и прогнозу мелкоочаговый инфаркт миокарда ближе к нестабильной стенокардии, чем к трансмуральному инфаркту миокарда [143].

Основной причиной всех этих острых состояний является разрыв “ранимой” атеросклеротической бляшки

âкоронарной артерии с последующим тромбозом и локальным нарушением функции эндотелия. Как мы уже говорили, “ранимой” называется бляшка с крупным липидным ядром, истонченной капсулой и выраженной воспалительной информацией. Существует гипотеза, согласно которой причиной воспалительной реакции в бляшке могут быть инфекционные агенты. Локальный спазм венечной артерии и гемодинамические последствия симпатической гиперактивности могут способствовать разрыву бляшки. Содержание липидного ядра атеросклеротической бляшки характеризуется высокой тромбогенностью, поэтому на месте разрыва бляшки, как правило, образуется тромб. От размеров тромба, степени и длительности вызываемой им окклюзии сосуда зависит вариант развивающегося острого коронарного синдрома – нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, крупноочаговый или трансмуральный инфаркт миокарда. Эти острые состояния могут переходить одно в другое: нестабильная стенокардия заканчи- вается инфарктом миокарда, инфаркт миокарда сопровождается ранней постинфарктной стенокардией.

Патофизиологическим субстратом нестабильной стенокардии и мелкоочагового инфаркта миокарда является атеросклеротический стеноз коронарной артерии, как правило, с пристеночным, не полностью окклюзирующим тромбом. Часто между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q нельзя провести четкое различие.

Тем не менее, в качестве в определенной степени условных критериев нестабильной стенокардии рассматриваются резкое изменение характера приступов стено-

ровка больных была использована в некоторых крупных исследованиях активных фармакотерапевтических вмешательств при острых коронарных синдромах [145].

При общем рассмотрении проблемы лечения острых форм ИБС приходится опираться исключительно на европейский и американский опыт, теперь уже включая аргентинский и бразильский. Широкое распространение инвазивных методов лечения ИБС привело к тому, что лечебная тактика при острых коронарных синдромах в США и многих европейских странах коренным образом отличается от практически возможной в России [143].

В настоящее время для предупреждения и лечения тромбообразования, в том числе при острых коронарных синдромах, применяются три основные группы антитромботических средств (табл. 82). К вспомогательным лекарственным препаратам, назначаемым для предупреждения и лечения тромбозов, относят средства, улучшающие реологические свойства крови (низкомолекулярные декстраны, пентоксифиллин и др.).

Антитромбоцитарные средства, или антиагреган-

Таблица 82

Основные группы антитромботических средств

I. Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Дипиридамол (курантил)

Индобуфен (ибустрин) Тиклопидин (тиклид) Клопидогрел (плавикс)

Антагонисты рецепторов IIb/IIIa

Абциксимаб (Рео+Про) Ламифибан Интегрилин

II. Антикоагулянты

Прямые

Гепарин

Низкомолекулярные гепарины

Дальтепарин (фрагмин) Надропарин (фраксипарин) Парнопарин (флуксум) Ревипарин (кливарин) Эноксапарин (клексан) Сулодексид (вессел дуэ ф)

Прямые ингибиторы тромбина

Гирудин (лепирудин)

Непрямые

Аценокумарол (синкумар) Кумарин (варфарин) Фениндион (фенилин)

III. Тромболитические средства

Стрептокиназа (кабикиназа, стрептаза)

Анизоилированный плазминоген+стрептокиназный активированный комплекс (анистреплаза, АПСАК) Тканевой активатор плазминогена (алтеплаза, ТАП) Урокиназа (укидан)

ты, основными представителями которых являются аспирин, дипиридамол, индобуфен, тиклопидин и клопидогрел, были уже рассмотрены при обсуждении лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии. К этой же группе препаратов принадлежат антагонисты рецепторов тромбоцитов к адгезивным молекулам, применение которых является новый стратегией антитромботической терапии при острых коронарных синдромах [146].

Известно, что связывание тромбоцитов друг с другом, как заключительный этап агрегации, осуществляется че- рез их гликопротеиновые рецепторы GPIIb/IIIa и фибриноген (рис. 215). Блокада этих рецепторов предупреждает агрегацию тромбоцитов независимо от вызвавшей их причины [102, 143, 146].

• Селективные блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов, среди которых наиболее изучены абциксимаб (РеоПро), ламифибан, интегрилин и тирофибан, по данным большого количества многоцентровых исследований, эти препараты показали высокую эффективность в профилактике инфаркта миокарда при острых коронарных синдромах и после коронарной ангиопластики [143, 146–148].

Абциксимаб является неконкурентным блокатором GPIIb/IIIa-рецепторов с необратимым действием, тогда как другие три вещества представляют собой высокоспецифичные антагонисты названных рецепторов с коротким периодом полувыведения и низкой иммуногенностью. К их преимуществам относят быстрое появление антитромбоцитарного эффекта и столь же быстрое его прекращение по окончании введения [146].

Проводятся исследования новых блокаторов GPIIb/ IIIa-рецепторов тромбоцитов, предназначенных для приема внутрь (ксемилофибан, лефрадафибан, сибрафибан, орбофибан, фрадафибан) [148], которые существенно расширят возможности этой группы лекарственных средств с целью профилактики тромботических осложнений.

Перспективны и препараты, блокирующие другие GP рецепторы (Ia, Ib, IIa и др.), с помощью которых происходят адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке [102].

Антикоагулянты подразделяют на две основные группы:

–прямые коагулянты, инактивирующие факторы свертывания крови;

–непрямые антикоагулянты, уменьшающие образование факторов свертывания крови (см. табл. 82).

Рис. 215. Агрегация тромбоцитов. GP IIIa, GP IIb – гли! копротеидные рецепторы тромбоцитов

Прямые антикоагулянты включают нефракционированный гепарин, большую группу низкомолекулярных гепаринов и несколько прямых ингибиторов тромбина.

• Гепарин (нефракционированный) – естественный прямой антикоагулянт, состоящий из гликозаминогликанов различной длины и молекулярной массы. Гепарин связывается с антитромбином III и образует комплекс, который в первую очередь инактивирует тромбин (фактор IIa). Препарат подавляет также факторы свертывания крови Xa, IXa, VIIa и другие (рис. 216).

Здесь уместно напомнить, что тромбин играет клю- чевую роль в возникновении, поддержании существования и прогрессировании тромба при нарушении целостности атеросклеротической бляшки и именно гепарин обладает наибольшим сродством к тромбину [143, 149]. Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуляции в виде подавления перехода фибриногена в фибрин (см. рис. 22) и увеличения активированного ча- стичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Последний показатель является важной характеристикой свертывающей системы крови и эффективности антикоагулирующих факторов. Ингибирование протромбиназы (фактора Xa), в дополнение ко всему, проявляется антитромботическим действием гепарина.

Èэто еще не все. Ингибируя медиаторы воспаления

–гистамин, серотонин, калликреин, гепарин оказывает противовоспалительное, а активируя липопротеиновую липазу – антиатерогенное действие, в основном снижая уровень ХС-ЛПНП. Известны и другие эффекты гепарина – противогипоксический, болеутоляющий, сосудорасширяющий, ранозаживляющий [79, 102 ,149].

Вместе с тем общепризнанно, что гепарин имеет ряд недостатков, главными из которых являются следующие [149].

1.Отсутствует прямая связь между величиной дозы гепарина и выраженностью его клинического эффекта.

2.Уменьшая активность тромбина, гепарин не влияет

Рис. 216. Точки приложения действия антитромботичес! ких лекарственных средств

на его образование, поэтому не исключается возможность формирования тромбов.

3.Прекращение лечения гепарином приводит к активизации тромбообразования, вероятность которого особенно велико при остром коронарном синдроме.

4.При лечении гепарином более 5 дней появляется опасность иммунной тромбоцитопении, что также способствует тромбообразованию.

Однако при всех имеющихся недостатках положительную роль гепарина в предупреждении и лечении тромбозов трудно переоценить (табл. 83). Эффективность и безопасность гепарина подтверждены результатами многочисленных контролируемых исследований, а главное, многолетним опытом его успешного использования в клинике.

В острых ситуациях вводят внутривенно струйно 5000 ЕД гепарина, после чего переходят на постоянное капельное вливание препарата со скоростью 800–1300 ЕД/ч в течение 3–5 дней. Скорость внутривенного введения гепарина определяет его дозу, которая подбирается таким образом, чтобы обеспечить увеличение АЧТВ в 1,5–2,5 раза по сравнению с его исходным значением. После начала вливания гепарина АЧТВ определяют че- рез каждые 6 ч, пока не будет достигнут необходимый уровень этого показателя, затем АЧТВ достаточно контролировать 1 раз в сутки [102, 143, 149].

При передозировке гепарина и развившемся кровотечении следует помнить, что период полувыведения препарата составляет всего 90 мин, а антикоагулянтный эффект сохраняется не более 4–6 часов. При необходи-

Таблица 83

Показания к назначению гепарина:

•лечение пристеночного коронарного тромбоза при остром коронарном синдроме (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без патологического зубца Q);

•предупреждение и лечение тромбоэмболических осложнений при крупноочаговом инфаркте миокарда (тромбоз левого желудочка, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА);

•предупреждени е реокклюзи и пр и проведении тромболитической терапии с помощью тканевого активатора плазминогена (ТАП);

•предупреждение рецидивов ишемии при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда;

•предупреждение реокклюзии после ангиопластики;

•предупреждени е тромбозо в и тромбоэмболи и при протезировании клапанов;

•снижение риска тромбоза глубоких вен и ТЭЛА после хирургического вмешательства, при длительной иммобилизации или наличии других факторов риска;

•предупреждение и лечение острых тромбозов у больных, находящихся в шоке (негеморрагическом);

•лечение острых артериальных тромбозов.

мости действие гепарина устраняют с помощью его антагониста – протамина сульфата, 1 мг которого нейтрализует 100 ЕД гепарина. Среди побочных эффектов гепарина описаны гиперкалиемия, иммунная тромбоцитопения. Длительное применение гепарина чревато развитием остеопороза.

Противопоказания: внутреннее кровотечение, геморрагический диатез, геморрагический инсульт, срок менее 2 мес после хирургических вмешательств на головном или спинном мозге, мочеполовых органах, суставах, неконтролируемая артериальная гипертония, варикозное расширение вен пищевода, тяжелая печеночная или почечная недостаточность.

• Низкомолекулярные гепарины получают из стандартного нефракционированного гепарина путем деполимеризации или фракционирования в специальных условиях, в результате чего получается препарат с меньшей молекулярной массой. Главное достоинство этих веществ заключается в их способности тормозить свертывание крови на более высокой ступени (на уровне фактора Xa, а не IIa) и уменьшать образование тромбина [102, 150].

Биодоступность низкомолекулярных гепаринов достигает почти 100%; при этом их период полувыведения в 2–4 раза выше, чем у обычного гепарина [79]. За счет указанных свойств облегчается проведение адекватной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Вместо постоянного внутривенного введения нефракционированного гепарина, требующего контроля АТЧВ, достаточно 1–2 подкожных инъекций низкомолекулярного гепарина в сутки [151]. Сопоставить некоторые свойства обычного нефракционированного гепарина и его низкомолекулярных производных можно на основании данных, приведенных в табл. 84.

Отметим, что при общих показаниях, противопоказаниях и побочных эффектах низкомолекулярные гепарины различаются по методу получения, распределению

Считается, что на стадии образования фибринного тромба именно тромбогенность недоступного для гепарина, связанного с тромбом тромбина, является основным фактором, ответственным за прогрессирование процессов, способствующих нестабильности стенокардии и развитию инфаркта миокарда. Поэтому большие надежды в лечении острых коронарных синдромов связаны с применением прямых антитромбинов, в частности гирудина.

• Гирудин – препарат, синтезируемый с помощью рекомбинантной технологии, способен инактивировать тромбин, связанный с фибрином, и, кроме того, он не оказывает выраженного влияния на тромбоциты и время кровотечения, не нейтрализуется протеинами плазмы и зависимость между его дозой и изменениями АЧТВ постоянна. На этих свойствах гирудина основано его клиническое применение в лечении острых коронарных синдромов [102, 143].

К этой группе препаратов относятся синтетический пептид гирулог, а также аргатробан и иногатран, которые в настоящее время проходят широкомасштабные клинические исследования.

Непрямые антикоагулянты, к которым относятся производные кумарина (варфарин, аценокумарол) и индандиона (фенилин), блокируют гамма-карбоксилирова- ние глутаминовых остатков протромбина, факторов VII, IX, X и эндогенного антикоагулянтного белка С, что приводит к образованию их неактивных молекул (рис. 216). Этот процесс связан с дезактивацией витамина К, который и устраняется эффекты непрямых антикоагулянтов.

“Золотым стандартом” непрямых антикоагулянтов является варфарин (кумарол) и все многоцентровые исследования проведены именно с ним. В нашей стране из непрямых антикоагулянтов применяются неодикумарин

Таблица 84

Свойства и особенности гепаринов

цепей мукополисахаридов по длине и молекулярной массе, фармакокинетике, терапевтическим дозированием и способом производства. В России сейчас зарегистрированы и применяются в клинической практике такие препараты низкомолекулярных гепаринов, как дальтепарин (фрагмин), надропарин (фраксипарин), ревипарин (кливарин), эноксапарин (клексан), сулодексид (вессел-2Ф). Единственным фактором, ограничивающим широкое применение этих препаратов в нашей стране, является их стоимость, превышающая таковую нефракционированного гепарина.

Прямые ингибиторы тромбина – новая группа антитромботических средств, действие которых не зависит от антитромбина III [143].

(пелентан), аценокумарин (синкумар), фениндион (фенилин); их фармакотерапевтические свойства, показания, противопоказания и побочные влияния примерно одинаковы.

Применение непрямых антикоагулянтов показано для предотвращения тромбозов и тромбоэмболий после установки стента в коронарной артерии, имплантации искусственных клапанов сердца; при обширном переднем инфаркте миокарда, мерцании предсердий, ишемическом инсульте; в послеоперационном периоде.

Дозу непрямого антикоагулянта подбирают исходя из изменений протромбинового времени, рекомендуется также пользоваться международным нормализационным индексом (МНИ) [102]. В большинстве случаев достаточно добиться увеличения МНИ в пределах от 2 до 3, что соответствует повышению протромбинового времени в 1,3–1,5 раза по сравнению с исходным. После достижения эффекта дозу препарата, как правило, постепенно снижают до поддерживающей.

Побочные эффекты обычно связаны с кровотечениями из носа, десен; описаны также кожные кровоизлияния, гематурия, аллергические реакции и желудочно-ки- шечные расстройства. При передозировке бывает достаточно отмены препарата, чтобы в течение суток нормализовать протромбиновое время. В тяжелых случаях назна- чают витамин К 5–10 мг внутривенно или подкожно; при значительном кровотечении вводят внутривенно замороженную плазму.

Противопоказания: геморрагические диатезы, заболевания печени, почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертония, аневризма сердца, бактериальный эндокардит, гиповитаминоз К, гипертиреоз, язвенная болезнь желудка, судорожный синдром, беременность, повышенная чувствительность к данному препарату.

Тромболитические средства переводят плазминоген из неактивного состояния в активное – плазмин, который разрушает фибрин (рис. 216), что способствует растворению кровяного сгустка.

Эффективность тромболитической терапии зависит от ряда факторов:

1)времени начала лечения;

2)локализации и структуры тромба;

3)активности тромболитического препарата;

4)методики применения препарата [152].

Одно из главных условий, необходимых для успешного разрушения тромба в коронарных сосудах, – применение наиболее активных и в то же время безопасных лекарственных средств. В настоящее время используются три группы препаратов:

1)непрямые активаторы фибринолиза (стрептаза, стрептокиназа, стрептодеказа, целиаза, авелизин);

2)прямые активаторы фибринолиза (рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена – альтеплаза, актилаза);

3)тромболитики второго поколения – серуплаза, проурокиназа.

•Стрептокиназа (стрептаза, целиаза) – белок, полу- чаемый из культуры гемолитического стрептококка. Это вещество действует на проактиватор плазминогена, переведя его в активатор, который, в свою очередь, обеспечивает превращение профибринолизина в фибринолизин, разрушающий тромб.

•Анизоилированный плазминоген – стрептокиназный активированный комплекс (АПСАК, анистреплаза)

– неактивная форма стрептокиназы, при растворении которой образуется активный комплекс способствующий образованию плазмина и обладающий высоким сродством к тромбу. Единственное существенное отличие от стрептокиназы, имеющее практическое значение, – возможность вводить анистреплазу внутривенно струйно.

•Тканевые активаторы плазминогена (ТАП, актилаза) получают рекомбинантным методом. Обладая высоким сродством к фибрину, эти препараты связываются с ним и активируют переход профибринолизина в фибринолизин, который и разрушает тромб.

•Серуплаза, проурокиназа, получаемые методом генной инженерии, действуют на конечные цепи системы фибринолиза и обладают выраженным тромболитическими свойствами.

Показания к тромболитической терапии:

•крупноочаговый инфаркт миокарда (с подъемом сегмента ST и патологическим зубцом Q на ЭКГ);

•массивная тромбоэмболия легочной артерии.

Надо подчеркнуть, что при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ тромболитическая терапия не проводится.

Во всех случаях тромболитические препараты вводят в изотоническом растворе хлорида натрия в течение 1–2 часов в следующих дозах [152]:

Каждый из перечисленных тромболитических препаратов имеет свои особенности, которые должны быть учтены. Например, стрептокиназа и ее производные оказывают более пролонгированное действие, чем тканевые активаторы плазминогена, однако они обладают антигенными свойствами, что создает условия для возможного возникновения аллергических реакций вплоть до анафилаксии. Антигенные свойства препаратов из группы стрептокиназы делает невозможным их повторное применение. Этого побочного действия лишены тканевые активаторы плазминогена, что расширяет возможность их использования, в частности, при повторных инфарктах миокарда или тромболитических осложнениях. Кроме того, ткане-

вые активаторы плазминогена, обладая более высоким сродством к фибрину тромба, более активно его разрушают. С другой стороны, продолжительность их действия составляет 10–15 мин, что увеличивает риск развития ретромбоза.

Тромболитики второго поколения – рекомбинантные препараты, полученные методом генной инженерии, не только являются наиболее активными средствами борьбы с тромбозом, но и в большей степени лишены побоч- ных свойств.

Тромболитическая терапия включает не только фибринолитические средства, но и одновременное применение антикоагулянта прямого действия гепарина. Гепарин вводят одномоментно внутривенно в дозе 10000 ЕД, а затем внутривенно капельно по 1000 ЕД в час в течение 3–5 дней. В последующие 7–10 дней препарат вводят внутримышечно в дозе 15000–20000 ЕД/сут под контролем времени свертывания крови, которое должно превышать нормальное время в 1,5–2 раза [152].

Тромботическая терапия абсолютно противопоказана при заболеваниях с потенциальной опасностью кровотечения (геморрагический диатез, язвенная болезнь, нарушения системы гемокоагуляции), расслаивающая аневризма аорты, состояния, при которых высока вероятность кровоизлияний в мозг.

Относительными противопоказаниями к введению тромболитиков являются внутренние кровотечения в анамнизе, неконтролируемая артериальная гипертония, септические состояния, нарушения функции печени и почек, диабетическая ретинопатия, злокачественные новообразования.

Заметим, что перечень противопоказаний постоянно сокращается. Это обусловлено тем, что тромболити- ческая терапия часто оказывает решающее воздействие на течение и исход инфаркта миокарда. Наличие относительных противопоказаний не должно автоматически исключать лечение антитромботическими и тромболитическими препаратами; “списочный” подход в данном случае неприемлем.

Главный вывод для практических врачей – сделать эффективными имеющиеся в их распоряжении антитромботические средства. Данные о клинической эффективности антиагрегантов, антикоагулянтов, прямых антагонистов тромбина могут расцениваться в качестве доказательства ключевой роли активации тромбоцитов и тромбина в патогенезе острых коронарных синдромов, что должно служить стимулом к правильному использованию описанных выше лекарственных препаратов.

Принципы лечения нестабильной стенокардии

Прежде чем говорить о лечении, видимо, нелишне напомнить, что по современным представлениям к нестабильной стенокардии относятся следующие синдромы ИБС:

1)впервые возникшая стенокардия;

2)прогрессирующая стенокардия;

3)острая коронарная недостаточность;

4)ангиоспастическая стенокардия;

5)ранняя постинфарктная стенокардия;

6)стенокардия, развившаяся в течение первых 2–4 недель после успешной восстановительной коронарной операции (см. раздел 4.1).

Когда диагноз нестабильной стенокардии не вызывает сомнений, для разделения больных на отдельные подгруппы, в зависимости от риска развития инфаркта миокарда, можно воспользоваться классификацией, предложенной E. Braunwald (см. табл. 9, 10).

Ближайшие, тактические задачи лечения пациентов с нестабильной стенокардией:

•устранение ангинозной боли,

•предупреждение развития инфаркта миокарда,

•предупреждение внезапной коронарной смерти. Отдаленные, стратегические задачи:

•заживление поврежденной атеросклеротической бляшки,

•предупреждение дестабилизации течения стенокардии.

Нестабильная стенокардия, как вариант острого коронарного синдрома, непосредственно угрожает жизни больного, поскольку чревата высоким риском возникновения фибрилляции желудочков или острого инфаркта миокарда. Поэтому все больные с нестабильной стенокардией должны быть госпитализированы, по возможности – в палаты интенсивного наблюдения специализированных кардиологических отделений.

Препаратами выбора для лечения больных нестабильной стенокардией являются нитраты, блокаторы бета-адренорецепторов, антиагреганты и антикоагулянты (табл. 85).

•Нитропрепараты дают выраженный антиангинальный эффект, уменьшают число ангинозных приступов, повышают качество жизни, но не влияют на летальность.

•Блокаторы бета-адренорецепторов достоверно снижают летальность от сердечно-сосудистых осложнений

óпациентов с нестабильной стенокардией. При отсутствии противопоказаний бета-блокаторы назначают в дополнение к нитратам. Чаще всего используют пропранолол, метопролол, атенолол, поскольку их эффективность и безопасность доказаны в многочисленных многоцентровых исследованиях [153, 154].

•Антагонисты кальция в настоящее время считаются препаратами третьего ряда для лечения нестабильной стенокардии и используются при наличии противопоказаний к лечению бета-блокаторами или в дополнение к ним. Наиболее эффективным препаратом является дилтиазем. Препараты группы нифедипина, особенно короткого действия, при остром коронарном синдроме (если таковой не обусловлен спазмом коронарных артерий) противопоказаны.

Таблица 85

Современная медикаментозная терапия нестабильной стенокардии

•Аспирин (при отсутствии противопоказаний) – обязательный компонент оказания экстренной медицинской помощи и при любом затянувшемся ангинозном приступе. У больных нестабильной стенокардией аспирин используется длительно и не отменяют до заживления атеросклеротической бляшки [155].

•Гепарин – второй обязательный компонент антитромботической терапии. При отсутствии противопоказаний гепарин назначают как при оказании неотложной помощи, так и в первые дни лечения нестабильной стенокардии.

•Низкомолекулярные гепарины повышают эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии нестабильной стенокардии. Положительные результаты достигнуты при длительном лечении таких больных дальтепарином (фрагмином) [102].

•Блокаторы рецепторов тромбоцитов GPIIb/IIIa, в частности интегрилин и ламифибан, продемонстрировали свою эффективность при нестабильной стенокардии [143, 147].

Среди антитромбоцитарных препаратов следует упомянуть тиклопидин (тиклид), который применяют в ле-

чении больных с нестабильной стенокардией в случаях невозможности проведения гепаринотерапии и непереносимости аспирина.

Здесь важно подчеркнуть, что при нестабильной стенокардии лечение тромболитическими средствами не показано в связи с тем, что у данной категории больных очень велика вероятность ретромбоза, поскольку поверхность сосуда с поврежденным эндотелием и остаточ- ным тромбом высокотромбогенна.

При остром коронарном синдроме тромболитическая терапия проводится только пациентам с подъемом сегмента ST на ЭКГ.

При рефракторной к консервативной терапии нестабильной стенокардии показано проведение коронарной ангиографии для решения вопроса о целесообразности и выборе оперативного метода лечения (рис. 217). Вопросам коронарной хирургии, в том числе при обострениях ИБС, в нашей книге посвящена отдельная глава.

После стабилизации течения заболевания необходима активная профилактика рецидивов. Длительная терапия статинами (флувастатином, симвастатином, правастатином), как убедительно продемонстрировано многими исследователями, помогает предупредить ухудшение состояния у больных ИБС. Полагают, что статины

Быстро прогрессирующая стенокардия Стенокардия покоя

Постинфарктная стенокардия

Госпитализировать и поместить в палату с мониторным наблюдением.

Назначить гепарин, аспирин, нитраты, бета+адреноблокаторы.

При неэффективности добавить антагонисты кальция. Тромболитики не показаны (!)

Рис. 217. Примерная схема обследования и лечения боль! ных ИБС с нестабильной стенокардией

предотвращают повреждение атеросклеротической бляшки, которое служит основной причиной пристеноч- ного тромбообразования. Не исключается также, что укрепление оболочки атероматозной бляшки при использовании гиполипидемических препаратов опосредовано их противовоспалительным действием [156, 157].

Профилактике тромбообразования, дестабилизации течения стенокардии и развития инфаркта миокарда способствует прием антиагрегантов, основным из которых остается аспирин.

Нарушение функции сердечной мышцы вследствие коронарной недостаточности (состояния известные, как “спящий” и “оглушенный” миокард) требует неотложных мер, направленных на уменьшение продолжительности ишемии. У больных с нестабильной стенокардией это может быть достигнуто с помощью комбинированной терапии антитромботическими и антиангинальными средствами, а при остром инфаркте миокарда – как можно более ранним введением тромболитических препаратов.

Эталонное лечение инфаркта миокарда

Стратегия лечения инфаркта миокарда во многом определяется клиническим течением заболевания, которое зависит от ряда факторов. Решающую роль играют локализация и обширность некроза сердечной мышцы, однако, характер течения, степень его тяжести определяются фоном, на котором развивается инфаркт. При одинаковых характеристиках очагов поражения тяжесть течения будет усугубляться при наличии у больных склеротических изменений миокарда, порока клапанов, сахарного диабета, нарушений функции печени и почек, легочных заболеваний.

Существуют различные клинические классификации периодов болезни, призванные, с одной стороны, представить типичную характеристику каждого из этапов развития инфаркта, а с другой, – обосновать наиболее эффективную и целесообразную терапию. Они не носят сугубо академического характера, так как должны дать врачу четкие ориентиры в вопросах диагностики, лече- ния и прогноза в каждом конкретном случае.

Течение заболевания делят на 5 периодов [152]:

1.предынфарктное состояние, или продромальный период;

2.острейший период – от 30 мин до 3 часов;

3.острый период – до 10-го дня заболевания;

4.подострый период – до 4–8-й недели болезни;

5.постинфарктный период – 2–6 мес от начала заболевания.

Каждый из этих периодов соответствует определенным морфологическим и функциональным процессам, происходящим в сердце и организме в целом.

Следует выделить варианты атипичного течения болезни. Это, прежде всего два синдрома инфаркта мио-

карда, описанные впервые В.П. Образцовым и Н.Д. Стражеско:

1)абдоминальный (status gastralgicus);

2)астматический (status asthmaticus).

Кроме того, надо включить в эту характеристику безболевую форму инфаркта миокарда, церебральную форму и форму с острыми нарушениями ритма сердца.

Наиболее опасным для жизни является острейший период болезни, продолжающийся от момента возникновения нарушения коронарного кровотока, появления ишемии миокарда до начала формирования очага некроза, всего 3–4 часа. Этот период соответствует не только характерным морфологическим и функциональным нарушениям в сердечно-сосудистой системе, но и ряду клинических особенностей, определяющих тактику врача. Прежде всего, в этот сравнительно короткий отрезок времени существуют реальные возможности разрушения формирующегося или сформированного тромба с помощью тромболитических средств, восстановления кровотока и предупреждения образования и прогрессирования некроза миокарда.

Âострейший период возникают тяжелые осложнения, требующие немедленного врачебного вмешательства. Это, прежде всего, болевой синдром, который может стать причиной шока; тяжелые нарушения ритма сердца, которые могут перейти в фибрилляцию желудочков; острая сердечная недостаточность [152, 158].

Âподавляющем большинстве случаев (80–95%) первым клиническим признаком острой коронарной недостаточности являются боли. Они носят самый разнообразный характер. Наиболее типично появление острых режущих, жгучих или давящих болей за грудиной с иррадиацией в руку, чаще левую, плечи, спину, шею и нижнюю челюсть (status anginosus). Боль достигает максимальной интенсивности очень быстро – за несколько минут. Сложности в оценке болевого синдрома возникают у врача при атипичном характере болей. Они могут локализоваться только в руке, только в нижней че- люсти, только в грудном отделе позвоночника, только в эпигастральной области. Кроме того, в 10–20% случаев инфаркт миокарда бывает вообще безболевым.

Нарушения сердечного ритма встречаются в острейшем периоде инфаркта миокарда почти в 90% случаев [152, 159]. Их характер и продолжительность весьма вариабельны – от синусовой тахикардии и предсердных экстрасистол до групповых и ранних желудочковых экстрасистол (типа “R на Т”), которые нередко являются предвестником возникновения желудочковой тахикардии

èфибрилляции желудочков.

Острая сердечная недостаточность при инфаркте миокарда, протекающая, как правило, по левожелудоч- ковому типу, встречается в острейшем периоде сравнительно редко и, в основном, у пожилых больных. Приступ в этих случаях начинается с ощущения нехватки воздуха, которое переходит в удушье, дыхание становит-