![](/user_photo/65070_2azrz.gif)
3 курс / Патологическая физиология / Баранов_А_А_,_Намазова_Баранова_Л_С_ред_Атлас_редких_болезней_2016
.pdf![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx201x1.jpg)
Атлас редких болезней
|
Приблизительно в |
возрасте |
|
2–6 нед высыпания становятся похо- |
|
|
жими на бородавки (стадия II), кото- |
|
|
рые располагаются на тыльной сто- |
|
|
роне кистей и стоп, вокруг ногтевых |
|
|
пластин, на коже волосистой части |
|
|
головы. С 6 мес или несколько позже |
|
|
формируются гиперпигментирован- |
|
|
ные пятна, имеющие форму «завих- |
|
|
рений» (стадия III). У взрослых людей |
|
|
могут образовываться линейные очаги |
|
|
гипопигментации (стадия IV). |
|
|
Кожные изменения на каждой ста- |
|
|
дии синдрома Блоха–Сульцбергера |
|
Мама двух дочерей с incontinentia pigmenti: |
располагаются вдоль линий Блашко, |
|
IV стадия |
соответствующих путям |
миграции |
|
клеток кожи во время эмбриогенеза. |
Эти линии имеют форму букв «S», «V» и спиралей, они проходят в поперечном направлении на туловище и в продольном — на конечностях. В отличие от дерматомов линии Блашко не соответствуют зонам иннервации.
Другие проявления синдрома — алопеция, дистрофические изменения ногтей. Зубы. В 80% случаев — гиподонтия, аномалии формы зубов.
Глаза. В 40% случаев — косоглазие, катаракта, атрофия зрительного нерва, микрофтальмия, отслойка сетчатки, слепота.
Нервная система. Около 30% пациентов с синдромом недержания пигмента имеют неврологические проявления, такие как судороги, умственная отсталость, гемипарезы, энцефалопатия.
Диагностика
Для подтверждения диагноза должно проводиться генетическое исследование. Единственный ген, мутации в котором ассоциируются с синдромом недержания пигмента,— ген IKBKG (NEMO), расположенный на хромосоме Хq28.
А |
Б |
В |
А, Б. Девочка с динамикой кожного процесса incontinentia pigmenti I и II стадии. В. Неполный ряд зубов, дистрофия зубов, диастема
200
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx202x1.jpg)
Недержание пигмента
Дифференциальный диагноз:
на первой стадии:
•буллезное импетиго;
•простой герпес;
•ветряная оспа;
•гистиоцитоз из клеток Лангерганса;
•герпетиформный дерматит;
•буллезный эпидермолиз;
•буллезный мастоцитоз.
На второй стадии:
•обыкновенные бородавки;
•линейные эпидермальные невусы;
•синдром Гольтца.
на третьей стадии:
•линейный и завитой невоидный гипермеланоз;
•Х-сцепленная доминантная точечная хондродисплазия.
Лечение. Кожные проявления синдрома недержания пигмента обычно не требуют лечения. Есть данные, что местные глюкокортикостероиды и такролимус уменьшают длительность воспалительной (I) фазы болезни. При присоединении вторичной бактериальной инфекции кожи может потребоваться антибактериальная терапия. В случае развития судорог назначается противосудорожная терапия. Ребенок должен регулярно осматриваться офтальмологом для своевременной коррекции возможных осложнений со стороны глаз.
Прогноз. Обычно прогноз хороший. Менее хороший прогноз у детей с судорогами, особенно возникшими в первые недели жизни: такие дети обычно отстают в развитии. Выраженность кожных проявлений и степень эозинофилии не коррелируют с выраженностью внекожных проявлений и не влияют на прогноз.
Клинический пример
Девочка 5 лет. В первые дни после рождения у ребенка появилась макуловезикулярная сыпь. Девочка наблюдалась с диагнозом «Атопический дерматит», однако ни коррекция диеты, ни лекарственная терапия положительного эффекта не давали. Приблизительно с возраста 6 мес на месте высыпаний сформировались очаги гиперпигментации, которые сохраняются по настоящее время и имеют очень необычный вид. В возрасте 6 лет у девочки появились клонические судороги с подергиванием левых конечностей.
У матери этого ребенка имеются единичные очаги гиперпигментации, имеющие похожий вид. Младший брат девочки здоров.
На рис. представлены множественные участки гиперпигментации на коже пациентки: линейные, с «завихрениями», по типу «брызг грязи».
201
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx203x1.jpg)
Атлас редких болезней
Внешний вид пациентки: отмечаются множественные участки гиперпигментации: линейные, с «завихрениями», по типу «брызг грязи»
Список рекомендованной литературы
1.Ehrenreich M., Tarlow M. M., Godlewska-Janusz E., Schwartz R. A. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome): a systemic disorder. Cutis. 2007 May; 79 (5): 355–62. Review.
2.Jessup C.J., Morgan S.C., Cohen L.M., Viders D.E. Incontinentia pigmenti: treatment of IP with topical tacrolimus. J Drugs Dermatol. 2009 Oct; 8 (10): 944–6.
3. Kaya T. I., Tursen U., Ikizoglu G. Therapeutic use of topical corticosteroids in the vesiculobullous lesions of incontinentia pigmenti. Clin Exp Dermatol. 2009 Dec; 34 (8): e611–3.
4.Minic S., Trpinac D., Obradovic M. Systematic review of central nervous system anomalies in incontinentia pigmenti. Orphanet J Rare Dis. 2013 Feb 13; 8: 25. Doi: 10.1186/1750-1172-8-25.
5.Scheuerle A., Ursini M.V. Incontinentia Pigmenti. 2010. Gene Reviews: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1472/
6.Stavrianeas N. G., Kakepis M. E. Incontinentia Pigmenti. Orphanet Encyclopedia. 2004 Apr.
202
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx204x1.jpg)
НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ
(OSTEOGENESIS IMPERFECTA)
МКБ-10: Q78.0; ОМIМ 166200
Определение. Несовершенный остеогенез — клинически гетерогенное наследственное заболевание соединительной ткани, причина которой связана либо с недостаточным синтезом коллагена (его дефицитом), либо с дефектом строения (нарушением его первичной структуры).
Синонимы: несовершенное костеобразование, болезнь Лобштейна–Вролика, болезнь «хрустального человека», болезнь хрупких костей.
Эпидемиология. Частота выявления несовершенного остеогенеза при рождении — около 6–7 случаев на 100000. Однако, частота возникновения и распространенности болезни различается в зависимости от типа. Несовершенный остеогенез I и IV типа составляет половину всех случаев болезни. Для I типа встречаемость составляет 3–4, для II и III типа — 1–2 на 100000 населения. По оценке специалистов, на территории США распространенность патологии достигает 25000–50000 человек.
Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин разных расовых и этнических групп.
Тип наследования: возможны ауто- сомно-доминантный (I, II, IV), ауто- сомно-рецессивный (III, VII и VIII) типы наследования. Чаще всего возникают мутации de novo.
Этиология, патогенез. Генетическим дефектом в 90% случаях заболевания являются мутации в двух генах коллагена I типа, кодирующих —1- (COL1A1) и 2-цепи (COL1A2). Изучено более 1500 доминантных мутаций, приводящих к патологии (http://www.le.ac.uk/genetics/collagen/). У некоторых пациентов не наблюдалось генетических дефектов в генах COL1A1 и COL1A2 и не отмечалось доминантного характера наследования. В 2006 г. впервые была выявлена аутосомно-рецессивная мутация, описанная у ребенка со II типом заболевания,— CRTAP-мутация. В дальнейшем обнаружено еще 14 различных мутаций,
Внешний вид больной до операции.
Оси верхних и нижних конечностей неправильные. Ребенок самостоятельно не стоит
203
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx205x1.jpg)
Атлас редких болезней
А |
Б |
В |
А–В. Многоплоскостные деформации нижних конечностей, выраженный остеопороз
А |
Б |
В |
Г |
А–Г. Внешний вид и рентгенограммы после операции: оси нижних конечностей правильные. Ребенок вертикализирован. Остеосинтез стабилен
204
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx206x1.jpg)
Несовершенный остеогенез
в результате чего выявлено, что заболевание развивается не только вследствие изменения строения и количественного недостатка коллагена, но также из-за сбоя его посттрансляционной модификации и последующего нарушения синтеза соединений, участвующих в процессе метаболизма костей.
Классификация
В 1979 г. была предложена классификация несовершенного остеогенеза, основанная на клинических и рентгенологических данных 180 обследованных в Австралии пациентов. Было выделено 4 типа болезни, а в 2009 г. добавлен 5-й.
•I тип: аутосомно-доминантный тип наследования; характеризуется средней степенью тяжести заболевания, наличием у пациента голубых склер;
•II тип (перинатально-летальный; на основе рентгенологических данных выделены субтипы 2A, 2B, 2C): наблюдаются крайне тяжелые деформации и укорочения конечностей, которые можно увидеть в антенатальном периоде; часто заканчивается летальным исходом вследствие респираторных осложнений;
•III тип (прогрессивный деформирующий): характеризуется значительными деформациями костей, тяжелым сколиозом;
•IV тип: аутосомно-доминантный тип наследования; характеризуется нормальными склерами; в отличие от других типов наблюдается большая гетерогенность симптомов болезни;
•V тип: в большинстве случаев аутосомно-доми- нантный тип наследования, но не связанный с мутацией в генах COL1A1 и COL1A2; фенотипически отличается образованием гиперпластических костных мозолей.
Генетическая природа V типа оставалась неясной
до 2012 г., когда в двух независимых публикациях была описана точечная гетерозиготная мутация в c.-14C>T в области 5’ нетранслируемого региона гена, кодирующего IFITM5 (interferon induced transmembrane protein 5), также называемый BRIL (bonerestricted ifitm-like protein), который участвует в формировании остеобластов.
Ребенок вертикализирован на 7-е сут после операции
205
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx207x1.jpg)
Атлас редких болезней
Пациентка М., 8 лет. Диагноз «Несовершенный остеогенез IV типа»
Пациенты К. (сестра и брат), 15 и 14 лет, |
Пациентка Л., 7 лет, диагноз «Несовершенный |
несовершенный остеогенез, рецессивный тип |
остеогенез, III тип» |
Клинические проявления
Несовершенный остеогенез отличается широким спектром клинических проявлений, которые, как правило, включают в себя снижение прочности костной ткани и, соответственно, частые переломы, а также формирование вторичных многоплоскостных костных деформаций. Другие клинические симптомы, такие как низкий рост, голубые склеры, несовершенный дентиногенез и прогрессирующая потеря слуха, встречаются в зависимости от типа и степени тяжести заболевания. Некоторые симптомы с возрастом и не обнаруживаются у новорожденного или ребенка младшего возраста. После рождения переломы возникают по самым разным причинам — при пеленании, перекладывании ребенка, а у детей старшего возраста — при попытке встать на ноги, сесть и даже спонтанно. Переломы у детей с несовершенным остеогенезом чаще происходят под углом и сопровождаются такими характерными признаками, как резкая боль, отек, крепитация, что отрицательно сказывается в том числе на мотивации детей к вертикализации и ходьбе.
Характерной рентгенологической картиной для V типа несовершенного остеогенеза является образование гипертрофических костных мозолей (по типу псевдосарком) в месте переломов костей и оперативных вмешательств на костях, оссификация межкостной мембраны костей предплечья, метафизарные рент-
206
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx208x1.jpg)
Несовершенный остеогенез
генплотные полосы, вывих или подвывих головки лучевой кости при отсутствии изменения цвета склер и несовершенного дентиногенеза.
Дифференциальный диагноз
Характерная клиническая картина и наследственные данные позволяют поставить диагноз при рождении в подавляющем большинстве случаев.
Удетей младшего возраста:
•недостаточная минерализация костей недоношенных;
•рахит;
•врожденный множественный артрогриппоз;
•синдром Брука;
•синдром остеопороза-псевдоглиомы;
•гипофосфатазия.
Удетей старшего возраста:
•муколипидоз II типа;
• |
идиопатический ювенильный остеопороз; |
|
|
Рентгенография |
|||
• |
синдром Элерса–Данло; |
||
бедренной кости. |
|||
• |
ятрогенные причины остеопороза. |
Метафизарные |
|
|
|
рентгеноплотные |
|
|
Лечение |
полосы указаны |
|
|
вертикальными |
||
|
Медикаментозная терапия |
||
|
стрелками, |
||
|
Ведение детей (взрослых) должно быть междисципли- |
псевдосаркома — |
|
нарным: пациент осматривается генетиком, эндокриноло- |
горизонтальными |
гом, неврологом, ортопедом, оториноларингологом (сурдологом), а также специалистами-реабилитологами.
В настоящее время не существует общепринятых методов лечения заболевания, однако главной целью является предотвращение дальнейшей потери костной ткани.
За последние 15 лет широкого применения бисфосфонатов подобная терапия стала считаться стандартом. Бисфосфонаты — средства с наиболее доказанной эффективностью, что подтверждается их включением в качестве средств первой линии в международные и национальные рекомендации и руководства по лечению остеопороза. Механизм действия бисфосфонатов можно представить следующим образом:
•физико-химическое связывание с гидроксиапатитом (неорганическая — минеральная — часть костной ткани) на резорбтивной поверхности;
•прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, подавлению костной резорбции;
•стимуляция образования новой кости.
Рентгенологически циклы памидроновой кислоты оставляют плотные скле-
ротические полосы на метафизах длинных трубчатых костей, что позволяет сосчитать количество проведенных курсов лечения.
207
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx209x1.jpg)
Атлас редких болезней
Хирургическое лечение
Основной целью хирургического вмешательства является максимально быстрая вертикализация больных после консолидации перелома, что дает детям возможность приобрести и не потерять навыки самостоятельной ходьбы. Но вертикализация возможна только в том случае, если оси конечностей правильные, иначе в 100% случаев возникают последующие переломы на вершине деформации. Среди современных способов исправления деформаций применяются интрамедуллярные телескопические стержни, которые способны обеспечить длительную профилактику патологических переломов и раннюю вертикализацию больных после операции. При переломе позвонков оптимальным методом фиксации, обеспечивающим раннюю активизацию ребенка, является задняя фиксация позвоночного столба современными металлоконструкциями.
Реабилитация
Учитывая, что эффективность лечения несовершенного остеогенеза в равной степени зависит как от своевременной диагностики и начала медикаментозного и хирургического лечения, так и от реабилитационных мероприятий, крайне важным моментом является грамотный и индивидуальный подбор восстановительной программы для каждого ребенка или взрослого.
Клинический пример
Мальчик И., возраст 7 лет 11 мес (наблюдается в НЦЗД с 2013 г).
Из анамнеза: ребенок от 1-й беременности, которая протекала физиологически, от 1-х родов в срок. На первом году жизни психомоторное развитие соответствовало возрасту.
Первый перелом (нижней трети левой плечевой кости) вследствие травмы с несоответствующей силой наблюдался в возрасте 10 мес жизни. Следующий
|
|
|
|
|
эпизод — перелом средней трети левой |
||
|
|
|
|
|
бедренной кости — последовал в возрас- |
||
|
|
|
|
|
те 1 года, когда ребенок встал на ноги. |
||
|
|
|
|
|
В дальнейшем в течение 4 мес произош- |
||
|
|
|
|
|
ли еще 4 перелома костей различных |
||
|
|
|
|
|
сегментов конечностей со смещениями. |
||
|
|
|
|
|
Учитывая повторные переломы костей |
||
|
|
|
|
|
конечностей, был |
выставлен диагноз |
|
|
|
|
|
|
несовершенного остеогенеза. |
||
А |
|
Б |
|
В |
С 1,5 до 4-летнего возраста отмеча- |
||
|
|
лось 10 переломов, в большинстве слу- |
|||||
|
|
|
|
|
|||
А–В. Пациент в возрасте 6 лет (апрель, 2012). |
|||||||
чаев длинных трубчатых костей (пере- |
|||||||
Перелом верхней трети левого бедра вследствие |
ломы бедренных |
костей, плечевых, |
|||||
катания на велосипеде (без падения). |
|||||||
ключицы, предплечья), вследствие травм |
|||||||
Рентгенография левой бедренной кости в прямой |
|||||||
проекции: А — остеосинтез TEN (апрель, 2012); |
с несоответствующей силой. Ребенок |
||||||
Б — май, 2012; В — июнь, 2012. На всех |
неоднократно поступал на стационар- |
||||||
рентгенограммах наблюдается уже |
|
ное лечение в травматологические отде- |
|||||
сформированная гиперпластическая костная |
|||||||
ления, несколько раз проводили метал- |
|||||||
мозоль в нижней трети левой бедренной кости |
|||||||
в результате старых переломов |
|
лоостеосинтез с использованием спиц |
208
![](/html/65070/203/html_yUaq_WfFLK.y9hl/htmlconvd-PUvNCx210x1.jpg)
Несовершенный остеогенез
и технологии TEN (titanium elastic nails). |
|
|
|
||
|
|
|
|||
Учитывая такие характерные рентге- |
|
|
|
||
нологические изменения, как разрас- |
|
|
|
||
тание костной массы в местах быв- |
|
|
|
||
ших надломов, предположен диагноз: |
|
|
|
||
«Несовершенный остеогенез, V тип». |
|
|
|
||
В возрасте 4 лет была назначена |
|
|
|
||
бисфосфонатная терапия препаратом |
|
|
|
||
памидроновой кислоты |
(Помегара) |
|
|
|
|
в дозе 0,5 мг/кг в сут |
внутривенно |
|
|
|
|
в течение 3 последовательных дней. |
|
|
|
||
Через 6 мес от начала терапии произо- |
|
|
|
||
шел очередной перелом левой бедрен- |
|
|
|
||
ной кости в средней трети со смещени- |
|
|
|
||
ем и перелом в средней трети правого |
|
|
|
||
предплечья вследствие падения с высо- |
|
|
|
||
ты своего роста. Продолжена терапия |
|
|
|
||
памидроновой кислотой каждые 4 мес |
А |
|
Б |
||
(проведено 6 введений; последнее — |
|
||||
|
|
|
|||
А, Б. Рентгенография левого бедра в прямой (А) и |
|||||
март, 2013), на фоне которой отмеча- |
|||||
боковой (Б) проекциях |
|
||||
лось увеличение плотности костной |
|
||||
|
|
|
|||
ткани, но исключительно в связи с ее |
|
|
|
||
замещением гипертрофической костной мозолью. |
|
Последний эпизод — закрытый перелом левой бедренной кости в нижней трети без смещения — произошел в феврале 2013 г., после которого ребенок само-
стоятельно не ходит. В результате повторных переломов |
|
|
развилась значительная деформация оси левой бедренной |
|
|
кости. В течение последнего года ребенок занимается плава- |
|
|
нием (2 раза в нед). |
|
|
При поступлении в НЦЗД общее состояние расценено |
|
|
как средней степени тяжести. Физическое развитие соот- |
|
|
ветствует возрасту: вес 35 кг (97-й перцентиль), рост 126 см |
|
|
(50-й перцентиль). SDS (рост) 0,199. ИМТ 22. Положение — |
|
|
вынужденное за счет деформации левой бедренной кости; |
|
|
самостоятельное передвижение затруднено. Грудная клетка |
|
|
нормальной конфигурации. |
|
|
Верхние конечности: справа варусная деформация пра- |
|
|
вого предплечья. Объем движения в суставах: сгибание |
|
|
локтевого сустава до 70°, разгибание до 160°. Ограничение |
|
|
супинации/пронации. Слева варусная деформация предпле- |
|
|
чья. Ограничения движений в суставах нет. |
|
|
Нижние конечности: многоплоскостная деформация |
|
|
левого бедра (саблевидная, варусная, ротационная). Левая |
|
|
нижняя конечность находится в положении наружной |
Внешний осмотр |
|
ротации. Объем движения в суставах: сгибание коленно- |
||
нижних конечностей: |
||
го сустава до 60°, разгибание до 150°. Укорочение левой |
увеличенное в объеме |
|
нижней конечности на 4,0 см. Ограничение приведения |
левое бедро |
209