3 курс / Патологическая анатомия / Атаман_А_В_Патологическая

I . У си л енн о е образование свободны х радикалов. Это бывает

при: а) действии экзогенных веществ-окислителей (некоторые лекар­ ственные препараты, гемолитические яды, токсические дозы витамина D; продукты, содержащиеся в бобах (Vicia fava)); б) действии ионизи­ рующей радиации; в) гипероксии.

II. Нарушение деятельности антиоксидантных систем эритроци­ тов. Это может быть обусловлено: а) наследственными или приобре­ тенными нарушениями активности ферментов глутатионовой антиок­ сидантной системы (глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы); б) дефицитам селена — микроэлемента, необходимого для функциони­ рования глутатионпероксидазы; в) угнетением реакций пентозного цикла (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

26.1.21. Какие нарушения развиваются в организме в резуль­ тате внутрисосудистого гемолиза эритроцитов?

Внутрисосудистый гемолиз сопровождается выходом гемоглобина из клеток в плазму крови, где он частично соединяется с белком гаптоглобином (рис. 103). При этом происходят следующие процессы.

Гемолитические факторы

i

___ Эритроцит

Рис.103. Схема патогенеза нарушений при внутрисосу дистом гемолизе

288

1. Комплекс гемоглобии-гаптоглобин поглощается макрофагами и вызывает образование и выделение последними макрофагальных эри­ тропоэтинов. Эритропоэтины, воздействуя на красный костный мозг, стимулируют эритропоэз. В результате в красном костном мозге и пери­ ферической крови появляются признаки усиленной регенерации клеток эритроидного ряда.

2.Поглощенный макрофагами гемоглобин претерпевает биохими­ ческие превращения, в результате которых белковая часть молекулы расщепляется до аминокислот, а из гема образуется билирубин. По­ следний связывается с белками и поступает в кровь (непрямой били­ рубин). В результате развивается синдром, известный под названием

гемолитическая желтуха (см. разд. 31).

3.Часть не связанного с гаптоглобином гемоглобина фильтруется

впочках. Это приводит, с одной стороны, к появлению гемоглобина в моче (гемоглобинурии), с другой, — к “засорению" пор почечного фильтра, что может быть причиной появления признаков острой по­ чечной недостаточности.

26.1.22. Что такое внутриклеточный гемолиз эритроцитов? Чем он может быть обусловлен?

эритроцитов, способности их к деформации, отек приводят к тому, что они не могут свободно проходить через межэндотелиальные щели ве­ нозных синусов селезенки (“селезеночный фильтр”) и надолго задер­

289

живаются в красной пульпе, контактируя с макрофагами. Последнее обстоятельство и вызывает поглощение дефектных эритроцитов мак­ рофагами;

б) появление на поверхности, эритроцитов химических групп, спо­ собных специфически взаимодействовать с рецепторами макрофагов. Такие группы обнаруживаются при старении эритроцитов (обнажают­ ся структуры сиаловых кислот эритроцитарной мембраны), а также при фиксации на их поверхности антител (появляются ^-фрагменты

иммуноглобулинов). В последнем случае активируется антителозави­ симый фагоцитоз эритроцитов;

в) гиперспленизм — увеличение фагоцитарной активности макро­ фагов селезенки.

26.1.23. Какие нарушения развиваются в организме в резуль­ тате внутриклеточного гемолиза эритроцитов?

Усиленный фагоцитоз эритроцитов вызывает следующие изме­ нения:

а) образование и выделение макрофагами эритропоэтинов, в ре­ зультате чего усиливается эритропоэз в красном костном мозге и по­ является большое количество регенераторных форм эритроцитов в пе­ риферической крови;

б) образование большого количества билирубина, что обусловли­ вает развитие желтухи;

в) пролиферацию макрофагов, которая приводит к увеличению селезенки (спленомегалии).

26.1.24. Какие причины могут обусловливать развитие при­ обретенной гемолитической анемии?

В зависимости от причин развития выделяют следующие виды приобретенной гемолитической анемии.

I. Анемии, обусловленные механическим повреждением эритро­ цитов.

II. Иммунные гемолитические анемии.

III. Токсические гемолитические анемии. IV. Инфекционные гемолитические анемии. V. Приобретенные мембранопатии.

26.1.25. Приведите примеры анемий, обусловленных механи­ ческим повреждением эритроцитов.

1.Механический гемолиз при протезировании сосудов или клапа­ нов сердца.

2.“Маршевая” гемоглобинурия — травматизация эритроцитов в

капиллярах стоп во время длительного марша.

290

3. Микроангиопатическая гемолитическая анемия (болезнь Мош­ ковича) — травматизация эритроцитов при столкновении их с нитями фибрина. Бывает при ДВС-синдроме.

26.1.26. Что такое иммунные гемолитические анемии? Назо­ вите возможные причины.

И м м у н н ы е г е м о л и т и ч е с к и е а н е м и и — это анемии, возникающие при участии специфических иммунных механизмов. Они обусловлены взаимодействием гуморальных антител с антигенами, фиксированными на поверхности эритроцитов, и поэтому являются проявлением II типа аллергических реакций по классификации Кум­ бса и Джелла (см. разд.10).

В зависимости от причин развития выделяют следующие виды иммунных гемолитических анемий:

1. А ллоим м унны е (и зо и м м у н н ы е ) гем о л и ти чески е анем и и . Их

причиной могут быть: а) поступление извне антител против собст­ венных эритроцитов (гемолитическая болезнь новорожденных) и б) поступление в организм эритроцитов, против которых в плазме есть антитела (переливание крови, не совместимой по группам АВО или Rh).

2 . А утоим м унны е гем олитические анем ии . Обусловлены образо­

ванием в организме антител против собственных эритроцитов. Это может быть связано либо с первичными изменениями самих эритро­ цитов (появление аутоантигенов), либо с изменениями в иммунной системе (отмена иммунологической толерантности, появление “запрет­ ных” клонов лимфоцитов).

3 . Гетероим м унны е (гап тен ов ы е) гем олитические анем ии . Воз­

никают при фиксации на поверхности эритроцитов чужеродных анти­ генов (гаптенов), в частности, лекарственных препаратов (пенициллин, сульфаниламиды), вирусов.

лезнь, возникающая в результате гемолиза эритроцитов плода и ново­ рожденного, вызванного антителами матери.

Наиболее часто встречаются два варианта гемолитической болез­ ни новорожденных: резус-конфликт и АВО-конфликт.

Р езус -ко н ф л и кт. Развивается в случае беременности Rh -матери Rh -плодом (чаще всего при повторной беременности). Вначале про­ исходит иммунизация матери Rh -эритроцитами плода, которые могут попадать в организм матери во время родов либо при дефектах пла­

291

центы. Наиболее вероятной является иммунизация во время родов, поэтому резус-конфликт возникает чаще всего в условиях повторной беременности Rh -плодом.

В ответ на поступление КЬ+-эритроцитов в организме матери син­ тезируются антитела против D-антигена. Эти антитела (IgG) способны проникать через плаценту в организм плода и вызывать гемолиз его эритроцитов.

АВО-Конфликт. Чаще всего возникает в ситуациях, когда мать имеет группу крови 0(1), а плод — А(Н) или В(Ш). Нормальные изо­ агглютинины в системе АВО принадлежат к классу IgM. Эти антитела не проникают через плаценту и поэтому не могут быть причиной АВО-конфликта. Однако у 10% здоровых людей, имеющих группу кро­ ви 0(1), есть антитела против агглютиногенов А и В, представленные IgG. Наличие этих антител не зависит от предварительной иммуниза­ ции. Агглютинины IgG проникают через плаценту и могут вызывать гемолиз эритроцитов плода с группами крови А(Н), В(Ш). Среди де- тей-первенцев гемолитическая анемия как результат АВО-конфликта бывает с такой же частотой, как и у детей, рожденных после вторых, третьих и последующих родов, в отличие от резус-конфликта, где час­ тота гемолитической анемии увеличивается с увеличением количества родов.

26.1.28. Какие типы антител могут вызывать гемолиз эрит­ роцитов? Каков его механизм?

Иммунный гемолиз эритроцитов может быть вызван следующими видами антител.

1. Гемагглютинины. Принадлежат к иммуноглобулинам классов IgM и IgG. Вызывают агглютинацию (склеивание) эритроцитов. Из­ вестны тепловые и холодовые гемагглютинины с оптимумом реак­ ции связывания антигенов при обычной температуре тела или при снижении температуры до 32°С (например, в конечностях при хо­ лодной погоде).

В этих условиях механизм гемолиза эритроцитов — внутрикле­ точный: агрегаты эритроцитов при прохождении через селезенку под­ вергаются фагоцитозу макрофагами.

2. Гемолизины. Являются антителами преимущественно клас­ са IgG. Способны фиксировать комплемент. Известны гемолизины с оптимумом реакции связывания антигенов при обычной темпе­ ратуре тела (тепловые) и при снижении температуры крови (холо­ довые).

Гемолиз эритроцитов под действием гемолизинов имеет два меха­ низма:

292

а) внутрисосудистый — комплементзависимый гемолиз. В резуль­ тате фиксации, а затем и активации комплемента происходит разру­ шение мембраны эритроцитов;

б) внутриклеточный — антителоопосредованный фагоцитоз. Мак­ рофаги (Ёс-рецепторы) взаимодействуют с Рс-фрагментами гемолизи­ нов, фиксированных на эритроцитах. При этом либо происходит пол­ ное поглощение эритроцитов макрофагами, либо макрофаг “откусы-' вает” часть эритроцита, превращая его в микросфероцит.

26.1.29. Что может быть причиной развития токсической гемолитической анемии?

Токсическую гемолитическую анемию могут вызывать:

а) экзогенные химические агенты: мышьяковистый водород, сви­ нец, соли меди, фенилгидразин, резорцин и др.;

б) эндогенные химические факторы: желчные кислоты, продукты, образующиеся при ожоговой болезни, уремии;

в) яды биологического происхождения: змеиный, пчелиный, яд некоторых видов пауков.

26.1.30. Назовите возможные причины развития инфекцион­ ных гемолитических анемий.

Гемолитическую анемию вызывает целый ряд инфекционных агентов, в частности, гемолитический стрептококк, малярийный плаз­ модий, токсоплазма, лейшмании.'

Причиной гемолиза при инфекционных заболеваниях могут б ы т ь либо размножение возбудителей в эритроцитах (малярийный плазмо­ дий), либо действие токсинов-гемолизинов (гемолитический стрепто­ кокк).

26.1.31. Что такое приобретенные мембранопатии? Приве­ дите примеры.

П р и о б р е т е н н ы е м е м б р а н о п а т и и — это гемолитические анемии, которые возникают вследствие приобретенных в процессе ин­ дивидуального развития дефектов мембран эритроцитов.

Примером может быть пароксизмальная ночная гемоглобинурия

(болезнь Маркиафавы-Микели). Это заболевание возникает в резуль­ тате соматической мутации кроветворных клеток, вследствие чего по­ являются аномальные популяции эритроцитов, лейкоцитов, тромбоци­ тов с дефектами мембраны. Полагают, что нарушения мембран ука­ занных клеток связаны с изменением соотношения жирных кислот, входящих в состав их фосфолипидов (уменьшается содержание нена­ сыщенных и увеличивается — насыщенных жирных кислот). Эритро­

293

циты аномальной популяции приобретают способность фиксировать комплемент, что является предпосылкой комплементзависимого гемо­ лиза. Уменьшение pH среды является фактором, провоцирующим внутрисосудистый гемолиз. Этим объясняется тот факт, что разруше­ ние эритроцитов развивается чаще всего ночью (в ночное время pH крови несколько уменьшается).

Таким образом, пароксизмальная ночная гемоглобинурия являет­ ся приобретенной эндоэритроцитарной гемолитической анемией с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов.

26.1.32. Какие изменения характерны для картины перифе­ рической крови и красного костного мозга при приобретен­ ной гемолитической анемии?

П ериф ерическая кровь. Уменьшается количество эритроцитов и концентрация гемоглобина, хотя при внутрисосудистом гемолизе его содержание может не уменьшаться за счет гемоглобина, находящегося в плазме крови. Цветовой показатель, как правило, в норме, однако может быть и больше единицы, что связано с внеэритроцитарным ге­ моглобином. В мазке крови обнаруживается значительное количество регенераторных форм эритроцитов: ретикулоцитов, полихроматофилов, нормобластов, что свидетельствует о регенеративном, а иногда и гиперрегенеративном характере анемии.

К расн ы й костны й м озг. Лейкоэритроцитарный индекс составляет не 3:1, как в норме, а 2:1, 1:1, 1:2. Такие изменения являются призна­ ком усиленной регенерации клеток красного ростка крови. Показано, что здоровый красный костный мозг может компенсировать 6 - 8-кратное увеличение темпов разрушения эритроцитов без развития заметной анемии.

26.1.33. Что может лежать в основе развития наследст­ венных гемолитических анемий?

В зависимости от механизмов развития все наследственно обу­ словленные гемолитические анемии подразделяют на три группы.

I. Мембранопатии. Основу этой группы анемий составляют де­ фекты мембран эритроцитов.

И. Ферментопатии (энзимопатии). Анемии этой группы обуслов­ лены наследственными нарушениями ферментов эритроцитов.

III. Гемоглобинопатии — анемии, возникающие вследствие качест­ венных изменений гемоглобина.

26.1.34. Чем может быть обусловлено развитие наследст­ венных мембранопатий?

Наследственные мембранопатии могут быть обусловлены двумя

294

группами дефектов эритроцитарной мембраны. С учетом этого выде­ ляют две группы мембранопатий.

1. Мембранопатии, обусловленные нарушениями мембранных белков. К ним, в частности, относятся:

а) микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара; б) овалоклеточная гемолитическая анемия (эллиптоцитоз, овало-

цитоз); в) стоматоцитоз.

2. Мембранопатии, связанные с нарушениями мембранных ли­ пидов. В эту группу входят:

а) акантоцитоз (является проявлением абеталипопротеинемии); б) анемия, обусловленная дефищтом ЛХАТ (лецитин-холестерин-

ацилтрансферазы).

26.1.35. Дайте характеристику микросфероцитарной ане­ мии Минковского-Шоффара.

А н е м и я М и н к о в с к о г о - Ш о ф ф а р а является наследствен­ ной, эндоэритроцитарной (мембранопатия) гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом. Тип наследования — аутосомно-доми­ нантный.

Наследственный дефект затрагивает мембранные белки эритроци­ тов, в частности спектрин. Вследствие этого значительно увеличивает­ ся проницаемость эритроцитарной мембраны для ионов натрия. На­ трий и вода переходят из плазмы внутрь эритроцитов. Это вызывает активацию Na-К-насосов и гликолиза, благодаря чему эритроциты поддерживают в этих условиях свой объем. Если же указанные меха­ низмы оказываются функционально недостаточными, то объем эрит­ роцитов увеличивается и они приобретают сферическую форму, т.е. превращаются в сфероциты (шарики).

Сфероциты теряют свою пластичность, а следовательно, и спо-, собность к деформации. В силу этого они не могут проходить через узкие межэндотелиальные щели венозных синусов селезенки и на длительное время задерживаются в ней. Макрофаги селезенки “отку­ сывают” часть мембраны эритроцитов и превращают их в микросфероциты.

При последующих прохождениях микросфероцитов через селе­ зенку макрофаги полностью фагоцитируют измененные эритроциты — происходит внутриклеточный гемолиз. Таким образом, продолжитель­ ность жизни эритроцитов уменьшается до 8-12 сут вместо 120.

С учетом патогенеза указанной анемии неплохой лечебный эф­ фект имеет удаление селезенки — спленэктомия.

295

26.1.36. Чем может быть обусловлено развитие наслег*— венных ферментолатий?

Причиной развития наследственных ферментолатий могут нарушения следующих ферментных систем эритроцитов.

1 . Д еф иц ит ф ерм ентов пентозного ци кла. Наиболее распростра­

ненной ферментопатией является глюкозо-6-фосфатдегидрогеназодефи- цитная анемия, обусловленная полным отсутствием или значительным уменьшением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Известно около 250 мутантных форм этого фермента (см. вопр. 26.1.37).

2 . Д еф иц ит ф ерм ентов гликолиза. Описаны наследственные де­

фекты 11 из 13 существующих ферментов гликолиза. Наиболее рас­ пространенным является дефицит пируваттсиназы.

Основой патогенеза анемий, возникающих в результате наруше­ ний реакций гликолиза, является дефицит АТФ, закономерно приво­ дящий к нарушению энергообеспечения Na-K-насосов плазматических мембран. Следствием этого является увеличение концентрации ионов натрия и, как результат, осмотического давления внутри эритроцитов, что, в свою очередь, вызывает поступление воды в клетки. При этом эритроциты набухают и превращаются в сфероциты, которые подвер­ гаются фагоцитозу макрофагами.

3 . Д еф ицит ф ерм ентов ци кла глутатиона (глутатионсинтетазы,

глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы).

Нарушения цикла глутатиона приводят к угнетению работы глутатионпероксидазной антиоксидантной системы, следствием чего яв­ ляется активация процессов пероксидного окисления липидов в эрит­ роцитах. Реакции свободнорадикального окисления липидов мембран нарушают их барьерные свойства и значительно увеличивают прони­ цаемость эритроцитарной мембраны к ионам, в частности, к ионам на­ трия. Последние за градиентом концентрации поступают в клетки, увеличивая осмотическое давление внутри эритроцитов. Дальнейшие процессы аналогичны тем, которые развиваются при других описан­ ных здесь ферментопатиях.

4. Д еф ицит ф ерм ентов утилизации АТФ. Примером этой группы

ферментолатий является дефицит белковых компонентов Na-K-АТФ- азы эритроцитарной мембраны. Первичные нарушения работы Na-K- насосов эритроцитов приводят к увеличению концентрации ионов на­ трия в клетках со всеми вытекающими из этого последствиями.

26.1.37. Дайте характеристику глюкозо-6-фосфатдегидро- геназодефицитной анемии.

Г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з о д е ф и ц и т н а я а н е ­ м и я является наследственно обусловленной гемолитической анемией,

296

эндоэритроцитарной (ферментопатия), с внутрисосудистым гемолизом. Тип наследования — сцепленный с Х-хромосомой.

В патогенезе этой анемии центральное место занимают следую­ щие процессы. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является причиной нарушений реакций пентозного цикла, вследствие чего уменьшается образование НАДФН и восстановление (регенерация) глутатиона в эритроцитах. Это, в свою очередь, приводит к снижению активности антиоксидантной глутатионпероксидазной системы и уве­ личению опасности активации свободнорадикального окисления. Этим, в частности, объясняется увеличение чувствительности эритро­ цитов к действию экзогенных окислителей (лекарственных препаратов, токсических продуктов растительного происхождения) и активация пероксидного окисления липидов мембран. Последнее приводит к уве­ личению проницаемости эритроцитарных мембран и поступлению в клетки ионов натрия и воды. Развивается набухание и отек эритроци­ тов, а в дальнейшем их внутрисосудистый гемолиз.

Одной из клинических форм глюкозо-6-фосфатдегидрогеназоде- фицитной анемии является фавизм, возникающий при употреблении бобов Vicia fava, содержащих токсические продукты с выраженными окислительными свойствами.

26.1.38. Чем может быть обусловлено развитие наследст­ венных гемоглобинопатий?

В основе развития наследственных гемоглобинопатий могут ле­ жать две группы нарушений: качественные и количественные. Поэтому и различают качественные и количественные гемоглобинопатии.

Сущность качественных гемоглобинопатий составляют нарушения первичной структуры цепей гемоглобина, например, замена аминокис­ лот, удлинение или укорочение цепей молекул гемоглобина. Наиболее распространенной клинической формой рассматриваемой группы ге­ моглобинопатий является серповидноклеточная анемия.

Количественные гемоглобинопатии характеризуются нарушением синтеза цепей гемоглобина. Примером этой группы являются а- и fi-талассемии.

26.1.39. Дайте характеристику серповидноклеточной анемии.

С е р п о в и д н о к л е т о ч н а я а н е м и я является наследственно обусловленной гемолитической анемией, эндоэритроцитарной (гемо­ глобинопатия), с внутриклеточным гемолизом. Тип наследования — неполное доминирование.

Сущность дефекта состоит в том, что в p-цепи молекулы гемо­ глобина в 6-ом положении от N-конца глутаминовая кислота замещена

297