5 курс / Паллиативная помощь / Национальное_руководство_по_паллиативной_медицинской_помощи_в_онкологии

Сливной эпителиит, как наиболее выраженное проявление местной лучевой реакции, обычно сопровождается сильными болями, затрудняющими речь и прием пищи, позывами к рвоте, а в отдельных случаях приводит к ухудшению общего состояния и гипертермии. Кроме того, дефекты слизистой оболочки могут стать входными воротами для оппортунистических инфекций, например кандидоза.

Спустя 1,5–2 недели по окончании лучевой терапии проявления реакции слизистых оболочек обычно купируются (рис. 3). Вкусовые ощущения начинают восстанавливаться через 1–2 мес. и полностью чаще всего приходят в норму через 3–6 мес., а слюноотделение – через 2–5 мес., но иногда и в более поздние сроки.

Рис. 3. Динамика развития лучевого мукозита в процессе проведения химиолучевой терапии

460

Иногда у пациентов при продолжении облучения на фоне лучевого мукозита III степени (CTCAE) развивается дальнейшее повреждение слизистой оболочки облучаемой области с формированием очагов некроза, что, по сути, уже является лучевым повреждением, а не реакцией. Оно может угрожать жизни пациента и требует немедленной медицинской помощи в условиях стационара. Постлучевой некроз мягких тканей все же чаще всего относится к отсроченным поздним осложнениям (более 3–6 мес. от момента завершения облучения).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Лучевой мукозит возникает у 60–70% больных орофарингеальным раком при проведении стандартного режима фракционирования и практически у 100% больных при нетрадиционных режимах или химиолучевой терапии. Отечественные и зарубежные радиотерапевты отмечают, что более чем в 40% при проведении облучения с лекарственной модификацией развиваются побочные эффекты тяжелой степени. В то же время, в отечественных работах частота тяжелых лучевых повреждений, как правило, не превышает 10–20%.

ЭТИОЛОГИЯ

Лучевой мукозит может развиться при проведении лучевой терапии в любом отделе пищеварительного тракта — от преддверия полости рта до прямой кишки и ануса. Это связано с выраженной пролиферативной активностью клеток эпителия и высокой их чувствительностью к ионизирующему излучению.

Радиочувствительность слизистых оболочек зависит от их гистологического строения

ибывает различной даже в пределах одного органа. Например, слизистая оболочка мягкого неба и небных дужек, имеющая неороговевающий эпителий, обладает большей чувствительностью к излучению, чем слизистая оболочка твердого неба, десен, спинки языка

ищек, состоящей из ороговевающего эпителия. В результате лучевая реакция в чувствительных слизистых мягкого неба, небных дужек, дна полости рта возникает и заканчивается раньше, чем изменения на слизистой щек и спинки языка. Свою роль в формировании эпителиита играют нарушение слюноотделения и изменение вкусовых ощущений.

Выделяют несколько этапов развития мукозита:

1.Инициирование. Происходит прямое повреждение ДНК клеток. Также образуются свободные кислородные радикалы, которые разрушают сами клетки, что в свою очередь приводит к высвобождению эндогенных связанных с повреждением молекул (CRAMP).

2.Ответ на первичное повреждение. Ионизирующее излучение в сочетании с воздействием свободных радикалов и эндогенными молекулами повреждения запускает каскад реакций, включая активацию факторов транскрипции, таких как ядерный фактор Kappa-B (NFkB), p53 и др. В итоге активируется до 200 генов, отвечающих за продукцию провоспалительных цитокинов, индукцию стресс-опосредованных факторов (циклоок- сигеназа-2, супероксиддисмутаза и др.) и молекул адгезии. Кроме того, апоптоз клеток также может приводить к активации NFkB.

Существуют и другие пути реализации ответа на повреждение, включая изменения азотистого обмена, сигнальные пути B-клеточных рецепторов, P13K / AKT, митоген-активи- руемой протеинкиназы (MAPK), фибринолиз, а также индукцию матриксных протеиназ.

461

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Первые две фазы реализуются практически немедленно после лечения, однако изменения происходят на внутриклеточном уровне и затрагивают подслизистый слой с последующей гибелью стволовых клеток эпителия. Клинически изменения реализуются с отсрочкой в 4–5 дней от начала облучения с дополнительной их интенсификацией при подведении каждой дополнительной фракции ионизирующего излучения.

3.Передача сигналов. Происходит дальнейшая реализация эффекта молекул, индуцированных во время второй фазы. При этом срабатывают обратные положительные и отрицательные связи. Так, фактор некроза опухоли (TNF) активирует апоптоз, с активацией NFkB, сигнальных путей MAPK и Jun-N терминальных киназ.

4.Изъязвление. В результате повреждения базального слоя эпителия развиваются эрозивные изменения на всю толщу слизистой, что дает яркую клиническую картину. Язвы колонизируются как грам-положительными, так и грам-отрицательными бактериями, что в свою очередь провоцирует дальнейшее повреждение эпителия за счет инфильтрации тканей макрофагами с повышением уровня провоспалительных цитокинов.

5.Заживление. Процесс заживления эпителия происходит под влиянием сигналов, исходящих из внеклеточного матрикса подслизистого слоя. Последние направлены на миграцию, пролиферацию и дифференцировку клеток эпителия на границе с язвенным поражением. В результате под слоем налета и фибрина происходит восстановление целостности слизистых. Эпителизация эрозий после окончания лучевой терапии, как правило, происходит в течение 10–15 дней. Скомпрометировать течение лучевого мукозита могут активное вторичное инфекционное поражение слизистых, ксеростомия и механические травмы в процессе приема пищи и санации полости рта и глотки.

К факторам риска возникновения и развития тяжелых побочных эффектов можно отнести истощение и тяжелое психологическое состояние больного, пожилой возраст, сопутствующие заболевания, травмы слизистых полости рта и глотки, наличие кариозных зубов, выраженный болевой синдром, курение и прием алкоголя (рис. 4). Подготовка к лечению и адекватное ведение пациентов являются настолько важной задачей, что участие профильных смежных специалистов в составе мультидисциплинарной команды (альголога, специалиста по питанию, стоматолога и др.), а также объем сопроводительной

Рис. 4. Факторы риска возникновения мукозита 3≥ степени RTOG

462

терапии указываются в международных рекомендациях как обязательное условие успешного лечения больных с опухолями головы и шеи.

В другую группу факторов риска возникновения побочных эффектов относятся характеристики опухолевого процесса. Локализация в полости рта и глотке, а также значительное местное распространение злокачественного новообразования позволяют говорить о высокой вероятности выраженного проявления побочных эффектов химиолучевой терапии.

Третья группа факторов объединяет параметры противоопухолевого лечения. Следует ожидать появления выраженных побочных эффектов при подведении высоких суммарных доз ионизирующего излучения (СОД более 50 Гр), применении нетрадиционных режимов фракционирования с интенсивным подведением доз, одновременном химиолучевом лечении, предшествующей индукционной химиотерапии, большом объеме облучаемых тканей.

ЛЕЧЕНИЕ

Ведение больных с лучевым мукозитом требует комплексного подхода, включающего как минимум три базовых компонента терапии сопровождения: ранозаживление, обезболивание и нутритивную поддержку. Немаловажным является обеспечение контакта с пациентом и его комплаентности к лечению на всех его этапах. Оговоримся, что понятие терапии сопровождения намного шире и подразумевает также проведение детоксикационной терапии, коррекции гематологической токсичности, противоязвенной, противорвотной, антибиотической терапии и др. Выделение же вышеуказанных основных трех компонентов обосновано обязательностью их применения у всех пациентов и необходимостью их объединения в один взаимосвязанный комплекс мероприятий (рис. 5).

Ранозаживление показано с момента проявления лучевого мукозита до полного его стихания и обеспечивается локальной обработкой слизистых оболочек полости рта и глотки ранозаживляющими материалами (гели, раствор мочевины и др.). Всем пациентам до обработок рекомендуется регулярное орошение полости рта изотоническим раствором с удалением остатков пищи и накопившихся выделений. В отечественной практике в качестве средства борьбы с лучевым мукозитом часто применяется наногель российского производства на основе альгината натрия с депонированным деринатом.

нутритивная поддержка

ранозаживление ПАЦИЕНТ обезболивание

контакт с пациентом (комплаентность)

Рис. 5. Комплекс мероприятий терапии сопровождения

463

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Нутритивная поддержка проводится согласно алгоритмам ESPEN/RUSSCO с учетом критериев риска развития нутритивной недостаточности (MUST, NRS-2002, SGA, GLIM). Основным исследуемым параметром является индекс массы тела – величина, позволяющая оценить степень соответствия массы человека и его роста и тем самым косвенно составить представление о том, является ли масса недостаточной, нормальной или избыточной. Индекс массы тела больного отражает состояние обмена веществ, а значит, и готовность организма к нагрузкам в виде введения противоопухолевых препаратов, ионизирующего излучения и лизиса опухоли. Также оценивают уровень белка в сыворотке крови и темпы потери веса до начала и по окончании лучевого лечения.

Нарастание явлений лучевого мукозита сопровождается нарушением глотания за счет отека и воспаления мягких тканей и мышц ротоглотки. Кашель после глотания, изменение тембра голоса («журчащий») или клинические признаки инфекции органов грудной полости могут свидетельствовать в пользу высокого риска аспирации с последующей пневмонией. Дисфагия требует контроля проявлений вторичной инфекции и специального обучения пациента профилактике аспирации.

Показаниями к нутритивной поддержке являются:

●индекс массы тела <20 кг/м2;

●потеря более 5% массы тела за предшествующие 6 мес.;

●гипопротеинемия <60 г/л или гипоальбуминемия <30 г/л;

●невозможность адекватного питания через рот.

Лечебное питание назначается согласно принципам дополнительного обеспечения энергией – 300–400 ккал/сут, а также белком – 0,3–0,5 г/кг + 50%. Расчет калоража проводили из расчета 25–30 ккал/кг/день, при суточной дозе белка не менее 1 г/кг. Наиболее предпочтительно назначение приема лечебного питания методом сипинга, представляющего собой пероральное потребление питательных смесей мелкими глотками. При высоком риске длительного нарушения питания per os следует обсудить вопрос о наложении гастростомы (предпочтительно пункционной).

Условно говоря, можно выделить четвертый компонент программы, а, по сути, обязательное условие для успешной реализации вышеописанных трех – обеспечение комплаентности пациентов к лечению. Обязателен контакт с больными, иначе терапия сопровождения может быть скомпрометирована за счет невыполнения вышеуказанных рекомендаций. Психологическое сопровождение следует обеспечивать на всех этапах ведения пациентов.

Также пациентам, в случае присоединения вторичной инфекции в области облучения (полость рта, глотка), особенно с элементами абсцедирования, проводится антибиотическая местная и системная терапия.

Ксеростомия является провокатором выраженного мукозита. Чаще следует пить воду, чтобы уменьшить сухость. Ряд международных специалистов рекомендуют применять искусственную слюну, полоскать рот слабым раствором пищевой соды в теплой воде, а также использовать жевательную резинку без сахара, чтобы стимулировать выделение слюны.

ПРОФИЛАКТИКА

До начала лучевого лечения

В настоящее время достаточно эффективной профилактики мукозитов, позволяющей полностью избежать развития лучевой реакции слизистых, не существует, а основную роль играет адекватная сопроводительная терапия. В то же время важной мерой первич-

465

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ной профилактики являются рациональное дозиметрическое планирование и точная реализация плана облучения в пределах толерантности нормальных тканей.

Профилактические мероприятия в рамках подготовки к лучевому и химиолучевому лечению целесообразно начинать за несколько недель до начала терапии. Необходимо заранее (за 14 дней) санировать полость рта (удаляют корни и кариозные зубы, а также снимают металлические коронки в зоне облучения). Некоторые пациенты поступают на лечение со скомпрометированными хроническим воспалением, изъязвлением и грибковым поражением слизистых оболочек, в том числе на фоне курения (рис.7а). Схожая картина нередко наблюдается в глотке: фарингиты, тонзиллиты, грибковое и бактериальное поражение (рис. 7б).

Рис. 7. Скомпрометированная на фоне курения слизистая оболочка ротовой полости и

кариозные зубы (а) и скомпрометированная на фоне курения слизистая глотки (б) перед лучевой терапией

Для экранирования и выведения из области облучения зубов, слизистой оболочки полости рта и языка используют защитные приспособления в виде капп и кляпов. Больным рекомендуют ежедневно полоскать полость рта. Назначают механически и химически щадящую, богатую белком диету, исключают употребление алкогольных напитков и запрещают курение. Следует исключить грубую, острую, пряную, кислую, горячую и холодную пищу.

Всем пациентам дают рекомендации по санации и защите слизистых оболочек, в том числе пищевому «поведению».

Показаниями к нутритивной поддержке являются:

●Полоскание полости рта и глотки теплыми дезинфицирующими растворами, например, отваром ромашки, зверобоя, шалфея и др. (3–5 раз в день).

●Дополнительное увлажнение полости рта и глотки (промывание носо- и ротоглотки через нос физиологическим раствором (раствором Рингера, официнальными препаратами на основе изотонического раствора соли).

466

●Исключение алкоголя, курения, грубой, горячей и острой пищи, кислых соков и фруктов.

●Чистка зубов мягкой, желательно силиконовой напальчниковой щеткой без агрессивной зубной пасты и с регулированием усилия нажатия на десну.

●С начала лечения переход на полужидкую или пюреобразную пищу (разводить еду молоком или водой, используя блендер или миксер). Оптимальна пища на пару, вареная, измельченная или протертая. Питание должно быть частым и небольшими порциями.

●Употребление больших объемов жидкости (кисели, компоты, отвар шиповника, некислый морс).

●Проглатывание пищи и воды мелкими цедящими движениями.

●Избегать пустого (сухого) глотка в течение дня. Носить с собой бутылочку с теплой негазированной водой.

После завершения лучевого лечения

Развитие лучевых реакций носит отсроченный характер, так что после завершения облучения мукозит, как правило, сохраняется около 3 недель (среднее время обновления слизистой составляет 21 день). По мере постепенного стихания эпителиита корректируются характер и интенсивность терапии сопровождения вплоть до полной отмены назначений. Тем не менее профилактика реверса мукозита может потребоваться и при наступлении клинического благополучия. Так, известны случаи, когда после практически полного стихания лучевых реакций при нарушениях охранительного режима питания (травма горячей или грубой пищей, ожог глотки крепким алкоголем и др.) возвращался мукозит II—III степени, требовавший нового периода реабилитации и терапии сопровождения практически с нуля (3 и более недель).

Следует помнить, что в постлучевом периоде нормальные ткани, подвергшиеся облучению, очень ранимы, поэтому к ним нужно относиться бережно. В ранние сроки не рекомендуется без крайней необходимости выполнение инвазивных диагностических процедур и биопсии. Показан подбор диеты, при целесообразности в сочетании с противорефлюксными препаратами. Травмы, алкоголь, курение, раздражающая пища легко вызывают изъязвление слизистой оболочки, что нередко сопровождается обнажением кости нижней челюсти с последующим развитием остеомиелита. Частой причиной постлучевого остеомиелита является удаление зубов в зоне предшествующего облучения, с связи с чем следует по возможности ограничиваться консервативными методами и только в случае необходимости проводить удаление зубов на фоне антибиотической терапии.

ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ПРОГНОЗ

Лучевой мукозит, особенно 3≥ степени RTOG, может нивелировать положительные результаты лучевой/химиолучевой терапии, нередко требует незапланированных перерывов в облучении, отдаляет возможность проведения дальнейших этапов комбинированного и комплексного лечения, а также повышает риск развития иных осложнений противоопухолевого воздействия, усугубляет психическое состояние пациентов и достоверно снижает качество их жизни. Последнее происходит за счет выраженного болевого синдрома, нарушения перорального приема пищи, сниженной физической активности, психологического дискомфорта, пониженной работоспособности и проблем в социализации. Серьезным последствием тяжелого течения лучевых реакций является реализация

467

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

плана лучевого лечения в неполном объеме или с потерей эффекта за счет значительных перерывов в облучении, что может приводить к неполному ответу опухоли или даже прогрессированию онкологического заболевания. Также было показано, что неконтролируемое длительное проявление мукозита 3≥ степени RTOG может быть ассоциировано с повышенным риском последующих лучевых повреждений.

Литература

1.Кукош М.Ю., Тер-Ованесов М.Д. Роль нутритивной поддержки в лечении и профилактике мукозитов желудочно-кишечного тракта, вызванных химиолучевой терапией // Медицинский алфавит. 2016. № 18. Т. 1. Диагностика и онкотерапия. С. 5–8.

2.Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей / Под ред. Е.С. Киселевой. М.: Медицина, 1996. 464 с.

3.Привалов А.В. Осложнения комбинированного лечения злокачественных новообразований и анализ их взаимосвязи // Известия Челябинского научного центра. 2003. Вып. 3 (20).

С.125–131.

4.Снеговой А.В., Лейдерман И.Н., Салтанов А.И., Стрельчук В.Ю. Основные принципы и технологии клинического питания в онкологии: Методическое руководство для врачей. М., 2006.

5.Сокуренко В.П. Опыт конформной лучевой терапии больных с опухолями орофарингеальной зоны / В.П. Сокуренко, Л.И. Корытова, Т.Н. Бочкарева //Медицинская физика. 2009. Т. 41. № 1. С. 39.

6.Сопроводительная терапия в онкологии. Практическое руководство / Под ред. С.Ю. Мооркрафта, Д.Л.Ю. Ли, Д. Каннингема; пер. с англ.; под ред. А.Д. Каприна. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 432 с.

7.Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: руководство для врачей. М.:

ООО «МК», 2010. С. 105–160.

8.Ярмоненко С.П. с соавт. Клиническая радиобиология. М.: Медицина, 1992.

9.Argiris A, Brockstein BE, Haraf DJ, et al. Competing causes of death and second primary tumors in patients with locoregionally advanced head and neck cancer treated with chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 2004; 10:1956–1962

10.Bensinger W. et al. NCCN Task Force Report. prevention and management of mucositis in cancer care. J Natl Compr Canc Netw 2008; 6 Suppl 1:S1–21; quiz S22–S24.

11.Brady O, Donnelly M, Horgan A, Maher M. Post-radiotherapy side e ects for head and neck cancer – the patient’s perspective. Proceedings of the Nutrition Society. Harrogate; 2011;70(OCE5): E283.

12.Campos M. I., Campos C. N., Aarestrup F. M., Aarestrup B. J. Oral mucositis in cancer treatment: natural history, prevention and treatment. Mol. Clin. Oncol. 2014; 2, 337–340. 10.3892/ mco.2014.253.

13.Duguet A., Bachmann P., Lallemand Y. Summary report of the standards, options and recommendations for malnutrition and nutritional assessment in patients with cancer. Br. J. Cancer 2003; 89 (1): 92-97

14.Epstein J.B., Thariat J., Bensadoun R.J. Oral complications of cancer and cancer therapy: from cancer treatment to survivorship // CA Cancer J. Clin. — 2012. — Vol. 62, N 6. — P. 400–422.

15.ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in cancer. M. Muscaritoli, J. Arends, P. Bachmann et al. Clinical Nutrition 40 (2021): 2898-2913.

16.Galloway T, Amdur R. Management and prevention of complications during initial treatment of head and neck cancer. In: Posner M, Brockstein B, Brizel D, Deschler D (eds). UpToDate.

468

17.Hansen E.K., Roach M. Handbook of Evidence-Based Radiation Oncology. 3rd Edition. Springer International Publishing AG, 2018. - 937 p. DOI: 10.1007/978-3-319-62642-0.

18.Head and neck. Psychological and Psychosocial E ects. Ed. by C.E. Fundakowski. 2020.

19.Kang H.S., Roh J.L., Lee S. et al. Noncancer-related health events and mortality in head and neck cancer patients after definitive radiotherapy. A Prospective Study. Medicine (Baltimore). 2016 May; 95(19): e3403.

20.Lalla R. V. Management of Oral Mucositis in Patients with Cancer / R. V. Lalla, S. T. Sonis, D. E. Peterson// Dent Clin North Am. 2008. - Vol. 52, Nl.-P. 61-67.

21.Mortensen HR, et al. Factors associated with acute and late dysphagia in the DAHANCA 6 & 7 randomized trial with accelerated radiotherapy for head and neck cancer. Acta Oncol 2013;52:1535– 1542.

22.NCCN Guidelines. Version 3.2021.

23.Payakachat N, Ounpraseuth S, Suen JY. Late complications and long-term quality of life for survivors (> 5 years) with history of head and neck cancer. Head Neck 2013; 35: 819–25.

24.Radiation Oncology: An Evidence-Based Approach / Ed. by Lu J. J., Brady L. W.- New York: Springer, 2008. 651 p. DOI 10.1007/978-3-540-77385-6

25.Radiotherapy in Practice: External Beam Therapy / Ed. by P. Hoskin.- Oxford university press, 2019. - 545 p.; Handbook of Evidence-Based Radiation Oncology. 3rd Edition.

26.Roopashri G. Radiotherapy and chemotherapy induced oral mucositis — prevention and current therapeutic modalities // IJDA. — 2010. — Vol. 2. — P. 174–179

27.Rosenthal DI, Trotti A. Strategies for managing radiation-induced mucositis in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol. 2009; 19: 29–34.

28.hah J.P., Patel S.G., Singh B., Wong R. Jatin Shah’s head and neck surgery and oncology, fifth edition. Elsevier, 2020. – 859p.; Radiotherapy in Practice: External Beam Therapy / Ed. by P. Hoskin.- Oxford university press, 2019. - 545 p.

29.Sonis S., Elting L. S., Keefe D. M., et al. Perspectives on cancer therapy induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology and consequences for patients. // Cancer Suppl. —2004. — Vol. 100 (Suppl. 9). — P. 1995–2025.

30.The impact of dose on parotid salivary recovery in head and neck cancer patients treated with tadiation therapy / Li Y., J. M.G. Taylor, R. K. T. Haken et al. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. - Vol.67, N3. - P.660-669.

31.Trotti A, Bellm LA, Epstein JB, et al. Mucositis incidence, severity and associated outcomes in patients with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy: A systematic literature review. RadiotherOncol. 2003;66:253–262.

32.Vera-Llonch M, et al. Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma. Cancer 2006;106:329–336.

33.Waltham, MA, 2014, Paleri V, Roe JWG, Strojan P, et al. Strategies to reduce long-term postchemoradiation dysphagia in patients with head and neck cancer: An evidence-based review: Strategies to reduce dysphagia after chemoradiation. Head Neck .2014; 36: 431–43.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/