5 курс / Паллиативная помощь / Национальное_руководство_по_паллиативной_медицинской_помощи_в_онкологии

В масштабном ретроспективном когортном исследовании A.A. Khorana, с использованием базы данных консорциума 60 медицинских центров США, изучалась связь между переливаниями крови, развитием тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и смертностью онкологических больных. Из включенных пациентов 70 542 (14%) получили не менее одного переливания донорских эритроцитов: у 7,2% из них развилась венозная тромбоэмболия и у 5,2% – артериальная, что значительно превышало эти показатели в остальной исследуемой популяции, где частота данных осложнений составила 3,8 и 3,1% соответственно. Также было показано, что трансфузии донорских эритроцитов повышают риск внутрибольничной летальности онкологических больных (относительный риск [ОР] 1,34; 95% доверительный интервал [95% ДИ] 1,29–1,38; p < 0,001). Полученные данные могут свидетельствовать как о негативном влиянии трансфузии аллогенных эритроцитов, так и о более выраженном нарушении гемостаза у онкологических больных с тяжелой анемией.

ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии и использовать альтернативные методики коррекции Hb. Однако потенциальный риск осложнений не может служить достаточным основанием для отказа от переливаний донорских эритроцитов, когда это остро необходимо.

При хронической анемии заместительные трансфузии донорских эритроцитов онкологическим больным проводятся в качестве симптоматического лечения при неэффективности патогенетической терапии. Следует помнить, что частые повторные гемотрансфузии в течение длительного времени приводят к развитию вторичной перегрузки железом. В этих случаях с целью связывания и выведения железа проводится хелаторная терапия.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ АЗН

Эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП)

При лечении анемии у онкологических больных перед началом терапии ЭСП необходимо устранить дефицит витаминов и железа.

Использование ЭСП приводит к увеличению продукции эритроцитов костным мозгом и повышению Hb без гемотрансфузий, достоверно повышая качество жизни онкологического пациента. Эффективность применения ЭСП в онкологической практике изучалась в многочисленных контролируемых исследованиях и метаанализах. Так, в метаанализе 57 рандомизированных клинических исследований (9353 онкологических больных), проведенном J. Bohlius с соавт., при сравнении эффективности ЭСП в комбинации с переливаниями донорских эритроцитов и только гемотрансфузий при анемии, было показано, что применение ЭСП привело к снижению ОР гемотрансфузии на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,60–0,68) и улучшению гематологического ответа (ОР 3,43; 95% ДИ 3,07–3,84).

Показанием к терапии ЭСП является наличие клинически значимой анемии, индуцированной ХТ, у больных с немиелоидными новообразованиями. Основными целями лечения являются отказ или снижение потребности в переливаниях аллогенных донорских эритроцитов, уменьшение риска потенциальных осложнений гемотрансфузий и улучшение качества жизни путем повышения уровня Hb. Применение ЭСП показано у больных с анемией средней степени тяжести (Hb <100 г/л), получающих ХТ, при наличии клинических симптомов анемического синдрома для предупреждения дальнейшего снижения Hb, а также при быстро снижающемся уровне Hb, вызванном проводимой ХТ. Применение ЭСП у больных, не получающих ХТ, по мнению ведущих экспертных международных ор-

450

ганизаций, нецелесообразно, поскольку риск возможных осложнений и ухудшение прогноза заболевания превышают ожидаемую пользу.

По рекомендациям NCCN, препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) не следует назначать онкологическим пациентам, получающим ХТ с перспективой излечивания из-за повышенного риска прогрессирования заболевания, а также при анемии, не индуцированной проводимой ХТ.

Согласно рекомендациям ASCO/ASH (Американского общества клинической онкологии/Американского общества гематологии), препараты рч-ЭПО могут быть назначены онкологическим больным, получающим паллиативную миелосупрессивную ХТ при уровне Hb <100 г/л, когда ожидаемым результатом терапии не является полное излечение. FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США) дает такие же рекомендации по применению ЭСП при лечении АЗН. Эксперты EMA (Европейское медицинское агентство) придерживаются сходной позиции.

При анемии, не вызванной химиотерапевтическим лечением, рч-ЭПО применять не рекомендуется, за исключением МДС, при котором применение стимуляторов эритропоэза оправданно при концентрации эЭПО <500 МЕ/л и низком риске трансформации заболевания в острый лейкоз (оценка рисков по шкале IPSS). Эффективность терапии ЭСП составляет около 60%. Наилучшие результаты получены при рефрактерной анемии и при рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами. При лимфоме Ходжкина, неходжкинских лимфомах и множественной миеломе, если анемия не вызвана гемолизом, дефицитом железа или витаминов (В12, фолиевой кислоты), назначение ЭСП эффективно более чем у половины пациентов. Рекомендуемые дозы и режимы введения ЭСП аналогичны применяемым при солидных опухолях.

В клинической практике доступны различные препараты рч-ЭПО как короткого, так и пролонгированного действия: эпоэтин-альфа, эпоэтин-бета, эпоэтин-тета и дарбопоэтинальфа. Они имеют сопоставимую эффективность и предпочтительную фармакокинетику при подкожном (п/к) введении. Рекомендуемый режим при п/к введении: для эпоэтин-аль- фа – 150 МЕ/кг или 12 000 МЕ х 3 раза в неделю или 40 000 МЕ еженедельно, для эпоэтинбета – 30 000 МЕ раз в неделю и для эпоэтин-тета – 20 000 МЕ раз в неделю. Стандартная назначаемая доза дарбопоэтин-альфа — 2,25 мкг/кг раз в неделю или 500 мкг каждые 3 недели. Безусловно, для поддержания стабильного уровня Hb требуется более частое повторное введение рч-ЭПО короткого действия, чем дарбопоэтин-альфа, однако это позволяет более точно прогнозировать и контролировать темпы прироста Hb. Скорость ответа на терапию рч-ЭПО при АЗН существенно варьирует, при этом отмечается дозозависимый эффект. Оптимальным является введение 12 000 МЕ х 3 раза в неделю, так как позволяет мониторировать ответ на терапию и избежать неконтролируемого роста Hb. Большое значение имеет длительность терапии стимуляторами эритропоэза. Обычно значимого клинико-гематоло- гического эффекта стоит ожидать не раньше чем через 4–6 недель от начала лечения. Большинство экспертов целевым уровнем Hb при лечении анемии рч-ЭПО у онкологических пациентов, получающих ХТ, считают 110 г/л. При достижении целевого уровня Hb или при темпе его прироста более 10 г/л за 2 недели дозу ЭСП рекомендовано редуцировать на 25– 50%. При уровне Hb более 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения Hb до 120 г/л и далее возобновить с уменьшением дозы на 25%.

При неоспоримой эффективности ЭСП при их применении существует высокий риск развития жизнеугрожающих тромботических и тромбоэмболических осложнений. В крупном метаанализе результатов 32 исследований (12 006 больных), проведенном канадскими учеными, было показано, что ОР развития ТЭО во время терапии ЭСП по

451

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

сравнению с контролем (без лечения или с гемотрансфузиями) составил 1,69 (93% ДИ 1,27–2,24).

Риск ТЭО и смерти увеличивается при уровне Hb >120 г/л. Зависимость риска ТЭО от уровня Hb при терапии рч-ЭПО была проанализирована комитетом по онкологическим препаратам (ODAC). При уровне Hb 130 г/л относительный риск ТЭО составил 0,7, при 130–140 г/л – 1,7, при уровне 150 г/л — 1,92. Поэтому при принятии решения о назначении ЭСП необходимо оценить наличие факторов потенциального риска развития ТЭО: тромбозы или эмболии в анамнезе, длительная иммобилизация или ограничение активности, а также длительная терапия глюкокортикоидами. При наличии хотя бы одного из факторов применение ЭСП возможно лишь с большой осторожностью.

Кроме риска ТЭО, серьезно обсуждаемой проблемой является возможное влияние ЭСП на опухолевую прогрессию. Результаты исследований весьма противоречивы. В некоторых из них получены данные о снижении общей выживаемости пациентов и/или контроле над опухолевым ростом при применении стимуляторов эритропоэза при распространенном раке молочной железы, шейки матки, опухолях головы и шеи, лимфомах и немелкоклеточном раке легких. При этом в крупных метаанализах не выявлено неблагоприятного влияния применения ЭСП на показатели выживаемости и локальный контроль над опухолью.

При неэффективности терапии ЭСП в течение 6–8 недель (повышение уровня Hb <10 г/л, сохраняющаяся прежней потребность в гемотрансфузиях) лечение следует прекратить и дообследовать больного на наличие функционального дефицита железа, который может быстро развиться из-за активации эритропоэза на фоне терапии ЭСП. Поэтому при назначении стимуляторов эритропоэза необходимо проводить исходную оценку и периодический мониторинг показателей обмена железа каждые 7–10 дней.

Препараты железа могут выступать в качестве синергистов с эритропоэз-стимулиру- ющими. Наличие функционального дефицита железа является основанием для назначения ЭСП в комбинации с препаратами железа. Совместное их применение ведет к более быстрому повышению уровня Hb, уменьшению частоты гемотрансфузий и улучшению качества жизни.

Препараты железа

Патогенетической терапией анемий, обусловленных дефицитом железа, является его восполнение. В случае своевременной диагностики железодефицита он может быть эффективно компенсирован.

Основными ориентировочными критериями дефицита железа у онкологических больных являются уровень сывороточного ферритина (СФ) и степень насыщения трансферрина железом (НТЖ). Согласно рекомендациям NCCN, абсолютный дефицит железа диагностируют при СФ <30 нг/мл и НТЖ <20%, функциональный дефицит железа при СФ 30–500 нг/мл и НТЖ <50%, вероятный функциональный дефицит железа предполагают при СФ 500–800 нг/мл и НТЖ <50%. По рекомендациям RUSSCO, критерием абсолютного дефицита железа является снижение СФ <100 нг/мл и НТЖ <20%, функционального дефицита железа – СФ 100–800 нг/мл и НТЖ <20%. Дополнительные маркеры недостатка железа: доля гипохромных эритроцитов >5% и содержание Hb в ретикулоцитах <26 пг.

При абсолютном дефиците железа необходимо его восполнить до начала терапии ЭСП, для быстрого эффекта предпочтительнее в/в препараты железа. Функциональный дефицит железа может быть компенсирован до или одновременно с началом терапии стимуляторами эритропоэза.

452

Врутинной практике применяют различные формы препаратов железа: пероральные, внутримышечные (в/м) и внутривенные (в/в). При приеме внутрь в условиях железодефицита лишь 23–30% железа попадает в системный кровоток. Но из-за удобства применения пероральные препараты железа традиционно назначают чаще, хотя они и менее эффективны (возможно, за исключением липосомальной формы) и довольно часто (у 10–40%) вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Что касается в/м введения препаратов железа, то инъекции достаточно болезненны, возможно развитие абсцессов и, кроме этого, при данном способе введения около 30% железа задерживается локально в макрофагах. Поэтому, принимая во внимание патогенетические особенности нарушений метаболизма железа у онкологических больных, для быстрого восполнения его дефицита целесообразно использование в/в препаратов железа.

При лечении анемии, ассоциированной с ХТ, у онкологических больных в/в препараты железа гораздо эффективнее пероральных. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия в/в препаратами железа сопровождается большим приростом Hb по сравнению с приемом внутрь или плацебо. При этом значимых различий по гематологическому ответу между пероральным приемом железа и плацебо не выявлено. Использование в/в монотерапии железом является клинически обоснованным, быстрым и эффективным методом лечения анемии у онкологических больных, имеет преимущество в терапии как абсолютного, так и функционального дефицита железа. В ряде клинических исследований, касающихся оценки эффективности монотерапии в/в препаратами железа при коррекции анемии у онкологических больных (база данных PubMed 2007–2019 гг.), доказано повышение уровня Hb и снижение потребности в трансфузиях аллогенных донорских эритроцитов.

Вкомбинации со стимуляторами эритропоэза применение в/в препаратов железа также ассоциируется с большей частотой и скоростью гематологического ответа. По результатам метаанализа рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности пероральных и парентеральных препаратов железа у онкологических больных, получаюших ЭСП (n=1606), проведенного F. Petrelli и соавт., было показано, что парентеральная терапия железом ведет к снижению риска гемотрансфузии на 23% и увеличению вероятности ответа на ЭСП на 29%, в то время как терапия пероральными формами железа не оказала влияния на эти показатели. Кроме этого, при в/в введении железа доказана возможность уменьшения кумулятивной дозы ЭСП, что имеет важное значение для безопасного лечения этими препаратами.

Современные парентеральные препараты железа удобны тем, что в зависимости от применяемого железосодержащего комплекса можно одномоментно или дробно за несколько инфузий ввести всю необходимую дозу и длительное время поддерживать уровень Hb. Разовые дозы и длительность инфузии в/в препаратов железа различны и зависят от профиля их безопасности. Стабильные комплексы железа могут вводиться однократно

ввысоких дозировках, лабильные соединения железа, высвобождающие его быстрыми темпами, назначают в меньших разовых дозах и с большей частотой.

Декстран железа характеризуется высокой структурной гомогенностью и стабильностью, возможно однократное введение, однако длительность инфузии доходит до 6 часов, и применение препарата связано с повышенным риском аллергических реакций. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением врача не только во время инфузии декстрансодержащих препаратов, но и не менее часа после ее окончания. Сахарат железа обладает хорошим профилем безопасности и переносимости, максимальная разовая доза составляет 500 мг, время инфузии 3,5–4,5 часа. В зависимости от исходного уровня Hb

453

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

инфузию препарата повторяют 1–3 раза в неделю. Перед началом введения декстрана железа и сахарата железа необходимо ввести тестовую дозу. Глюконат железа относится к комплексам с низкой молекулярной массой и менее стабилен, быстро высвобождает железо в плазму, которое в свободном состоянии может привести к индуцированному свободными радикалами перекисному окислению липидов и повреждению тканей, поэтому применяется в низких разовых дозировках. При этом в результате высокой почечной экскреции значительная часть поступившего железа не используется для эритропоэза. Карбоксимальтозат железа является высокомолекулярным, недекстрановым железоуглеводным коллоидом с медленным физиологичным высвобождением железа, крайне редко вызывает реакции гиперчувствительности и может вводиться в однократной разовой дозе до 1000 мг не менее чем за 15 минут, без проведения тест-дозы. Олигоизомальтозат железа также обеспечивает контролируемое высвобождение биодоступного железа, возможна однократная в/в инфузия в высокой разовой дозе – до 1000 мг в течение более 30 минут, не требуется тест-дозы, однако следует с осторожностью применять его у пациентов, сенсибилизированных к декстрану. Поэтому после окончания инфузии пациент не менее часа обязательно должен находиться под медицинским наблюдением.

Одним из широко дискутируемых вопросов клинической безопасности применения парентеральных препаратов железа является риск развития инфекций. Несмотря на то что анализ существующих данных не показал увеличения частоты инфекционных осложнений у онкологических пациентов при лечении анемии парентеральными препаратами железа, все же следует избегать назначения в/в железа при активном инфекционном процессе. Кроме этого, целесообразно воздерживаться от назначения парентеральных препаратов железа в дни введения отдельных цитостатиков (в частности, антрациклинов и препаратов платины) в связи с их потенциально возможным взаимодействием и оставлять между их инфузиями интервал в несколько дней.

ВИТАМИН-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

Назначение витамина В12 и фолиевой кислоты онкологическим больным возможно лишь с осторожностью, по строгим показаниям и только при доказанном их дефиците. Целенаправленных исследований эффективности и безопасности применения данных препаратов у онкологических пациентов не проводилось. При установленном дефиците витамина В12 назначают цианокобаламин. Разовая доза, режим введения и длительность терапии могут различаться. Наиболее часто витамин В12 назначают парентерально в дозе 200–400 мкг/день 2–4 недели или 500 мкг через день до купирования анемии. В более тяжелых случаях витамин В12 применяют в дозе 1000 мкг/день 7–14 дней, далее раз в неделю до купирования анемии с поддерживающей терапией 1000 мкг/ежемесячно в течение всей жизни.

При дефиците фолиевой кислоты последнюю назначают по 2–5 мг/день в течение 4–6 недель.

ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ПРОГНОЗ

Анемия крайне негативно сказывается на состоянии онкологических больных, существенно ухудшает качество жизни и ассоциируется со снижением выживаемости при большинстве типов злокачественных опухолей. Своевременная и эффективная коррекция анемии (заместительные гемотрансфузии, стимуляция эритропоэза, препараты железа, витамины) может привести к улучшению качества жизни и является важной составляющей лечения онкологического пациента.

454

Литература

1.Снеговой А.В., Aapro M., Гладков О.А., Кононенко И.Б., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б., Моисеенко В.М., Поддубная И.В., Птушкин В.В., Чернов В.М. Практические рекомендации по лечению анемии у онкологических больных // Злокачественные опухоли. 2016.

№4. Спецвыпуск 2. С. 368–377. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s2-368-377.

2.Лечение анемии у онкологических больных. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018. С. 254–259.

3.Сушинская Т.В., Ли Е.С., Стуклов Н.И. Анемия в онкологии // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2021;10(1):64—72.

4.Caro J.J., Salas M., Ward A. et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review // Cancer. 2001. Vol.91. №12. – P.2214-2221.

5.Снеговой А.В., Ларионова В.Б., Манзюк Л.В., Кононенко И.Б. Анемии в онкологии: современные возможности поддерживающей терапии // Клиническая онкогематология. 2016; 9(3):326–35. DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-326-335.

6.Новик А.В. Анемия и метаболические расстройства у онкологических больных // Практическая онкология. 2009. Т. 10. № 3. С. 131–140.

7.Vaupel P. Hypoxia and aggressive tumor phenotype: implications for therapy and prognosis. Oncologist. 2008;13(suppl 3):21-26. https://doi.org/10.1634/tlieoncologist.13-S3-21.

8.Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н., Матвеева И.И., Добровольская М.М. Ферритин, растворимые рецепторы трансферрина, эритропоэтин у онкологических больных с анемическим синдромом // Материалы конгресса. XI Российский онкологический конгресс. 2007. С. 235.

9.Птушкин В.В. Анемии и дефицит железа у онкологических больных // Клиническая онкогематология. 2013. Т. 6. № 1. С. 91–96.

10.Рукавицын О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции // Онкогематология. 1’2016. Т. 11:37–46.

11.Орлова Р.В., Гладков О.А., Жуков Н.В., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б., Моисеенко В.М., Поддубная И.В., Птушкин В.В. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли. Практические рекомендации. RUSSCO#3s2, 2020 (Т. 10). 36. doi.org/10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-36.

12.NCCN Guidelines Version 2.2021, 03.03.2021. Management of cancer-and chemotherapyinduced anemia.

13.Филатов Л.Б. Анемии. Методическое пособие для врачей. Екатеринбург, 2006. 91 с.

14.Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcome of anemia in cancer: a systematic review of the literature. Am. J. Med. 2004; 116(7); 11-26. doi: 10.1016/j.amjmed.2003.12.008

15.Ludwig H., van Belle S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients // Eur. J. Cancer. 2004. Vol. 40. P. 2293-2306.

16.Beale A.L., Penney M.D., Allison M.C. The prevalence of iron deficiency among patients presenting with colorectal cancer. Colorectal. Dis. 2005; 7: 398–402.

17.Aapro M., Osterborg A., Gascon P. et al. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol. 2012; Vol.23: 1954–1962. doi: 10.1093/annonc/mds112.

18.Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P. et al. American Society of Hematology/ American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010; 116: 4045–59.

455

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

19.Моисеев С.В. Анемия при онкологических заболеваниях // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 2012; 1: 77–82.

20.Ludwig H., Van Belle S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur. J. Cancer. 2004; 40(15): 2293–306. doi: 10.1016/j. ejca.2004.06.019.

21.Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL, Seidenfeld J, Bohlius J, Bennett CL, Celia DF, Djulbegovic B, Goode MJ, Jakubowski AA, Rarick MU, Regan DH, Lichtin AE; American Society of Clinical Oncology; American Society of Hematology. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update. J. Clin. Oncol. 2008; 26(l): 132-49. doi.org/10.1200/JCO.2007.14.3396.

22.Groopman J, Itri L. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Nat Cancer Inst. 1999;91(19): 1616–34. doi: 10.1093/jnci/91.19.1616.

23.Andres E., Serraj K., Federici L. et al. Anemia in elderly patients: new insight into an old disorder // Geriatr. Gerontol. Int. 2013. Vol. 13. Pp. 519-527.

24.Кулибаба Т.Г., Пчелин И.Ю., Слепых Л.А. Особенности анемического синдрома у онкологических пациентов // Juvenis scientia. 2018. № 9. С. 10–16.

25.Клинические рекомендации «В12-дефицитная анемия». Год утверждения 2020. Разработчики: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов и Федерация лабораторной медицины.

26.Лапин А. Растворимый рецептор трансферрина (soluble trans-ferrin receptor): новый параметр для определения статуса железа // Лабораторная медицина. 2002;5:9–12.

27.Клинические рекомендации Миелодиспластический синдром. Год утверждения 2020. Профессиональные ассоциации: Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и транспланталогии костного мозга «Национальное гематологическое общество».

28.Aapro M.S., Link H. September 2007 update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist 2008; vol.13, Suppl. 3: 33–36.

29.Министерство здравоохранения Российской Федерации. Приказ от 25 ноября 2002 г.

№363 Об утверждении инструкции по применению компонентов крови.

30.Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, et al. Blood transfusions, thrombosis and mortality in hospitalized cancer patients. Arch Int Med. 2008; 168(21): 2377–81. doi:10.1001/archinte.168.21.2377.

31.Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J. Natl. Cancer Inst. 2006; 98(10):708–14. doi: 10.1093/jnci/djj189.

32.Aapro M., Beguin Y., Bokemeyer C. et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines // Ann. Oncol. 2018. Vol.29. S. 4. Pp. iv96iv110.

33.Bohlius Y, Bohlke K, Castelli R, Djulbegovic B, Lustberg MB, Martino M, Mountzios G, Peswani N, Porter L, Tanaka TN, Trifirb G, Yang H, Lazo-Langner A. Management of cancer-as- sociated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. BloodAdv. 2019;3(8):1197-1210. doi.org/10.1182/bloodadvances.2018030387

34.US Food and Drug Administration. Epoetin Alfa (Marketed as Epoetin, Procrit) Label. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2010/103234s5199lbl.pdf (5 September 2011, date last accessed).

35.US Food and Drug Administration. Darbepoetin Alfa (Marketed as Aransep) Label. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2010/103951s5197lbl.pdf.

456

36.Schrijvers D., de Samblanx H., Roila F., on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Ann. Oncol. 2010; 21 (suppl. 5): v244–7.

37.Mhaskar R., Wao H., Miladinovic B., Kumar A., Djulbegovic B. The role of iron in the management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-stimulating agents. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(2):CD009624.

38.Tonelli M., Hemmelgarn B., Reiman T. et al. Benefits and harms of erythropoiesis-stimulating agents for anemia related to cancer: a meta-analysis // CMAJ. 2009. Vol.180. №11. P. E62-E71.

39.Glaspy J, Crawford J, Vansteenkiste J, et al. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br J Cancer. 2010;102(2):301–15. doi: 10.1038/sj.bjc.6605498.

40.Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) Meeting Information Package. Darbepoetin alfa (BLA #103951) and Epoetin alfa (BLA #103234). www.scribd.com/doc/1117102/US-Food-and- Drug-Administration-20074301b20101Amgen. (accessed 20.02.2016).

41.Levine M.N., Lee A.Y., Kakkar A.K. Thrombosis and cancer. Am Soc Clin Oncol Ed Book. 2005. P. 748–757.

42.Rodgers G.M., Becker P.S., Blinder M. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancerand Chemotherapy-induced Anemia // JNCCN. 2012. Vol. 10. P. 628-653.

43.Bohlius J., Tonia T., Schwarzer G. Twist and shout: one decade of meta-analyses of erythropoi- esis-stimulating agents in cancer patients // Acta Haematol.2011. Vol. 125. P. 55-67.

44.Ludwig H., Crawford J., Osterborg A. et al. Pooled analysis of individual patient-level data from all randomized, double-blind, placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of patients with chemotherapy-induced anemia // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. P. 2838-2847.

45.Macdougall I.C. Strategies for iron supplementation: oral versus intravenous. Kidney Int. Suppl. 1999; 69: S61-S66.

46.Beguin Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica 2002; 87: 1209–21.

47.Auerbach M., Ballard H., Trout J., McIlwain M., Ackerman A., Bahrain H. et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietinin cancer patients with chemother- apy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J. Clin. Oncol. 2004; 22 (7): 1301-7.

48.Henry D., Auerbach M., Tchekmedyiand S., Laufmane L. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2007; 12 (2): 231-42.

49.Rodgers GM, Gilreath JA. The role of intravenous iron in the treatment of anemia associated with cancer and chemotherapy. Acta Haematol. 2019;142(1):13-20. doi.org/10.1159/000496967.

50.Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M., Lonati V., Barni S. Addition of iron to erythropoiesisstimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized trials. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; 138 (2): 179-87.

51.Hedenus M., Nasman P., Liwing J. Economic evaluation in Sweden of epoetin beta with intravenous iron supplementation in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies not receiving chemotherapy. J. Clin. Pharm. Ther. 2008; 33: 365—74.

52.Bailie G., Horl W., Verhof J. Di erences in spontaneously reported hypersensitivity and serious adverse events for intravenous iron preparations: comparison of Europe and North America. Drug Res. 2011; 61: 267—75.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Лучевой мукозит при лечении пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи

А.Р. Геворков, А.В. Бойко, С.В. Шашков

Для цитирования: Лучевой мукозит при лечении пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи / А.Р. Геворков, А.В. Бойко, С.В. Шашков // Национальное руководство по паллиативной медицинской помощи в онкологии / Г.Р. Абузарова ; под ред. академика РАН, профессора А.Д. Каприна. — Москва : Молодая гвардия, 2022. — С. 458—469.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Мукозит является частым побочным эффектом консервативного противоопухолевого лечения и характеризуется воспалительной реакцией со стороны слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Лучевой мукозит относится к ранним лучевым реакциям, проявляющимся в процессе лучевой терапии (обычно после 5–10 фракций) или в ближайшие сроки после ее завершения.

Исторически ранее повреждение слизистой орофарингеальной области у больных, получающих противоопухолевое лечение, обозначали термином «стоматит». Однако такой термин был не вполне специфичен, поскольку характеризовал патологические изменения слизистых в различных клинических ситуациях, включая инфекционную этиологию. В связи с этим было введено понятие мукозита как специфического поражения на фоне противоопухолевого лечения, что с 2007 года нашло отражение в МКБ 9. В МКБ 10 оральный мукозит соответствует коду К12.3 и предусматривает уточнение причин его развития (медикаментозный, лучевой и др.).

КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время применяется несколько классификаций мукозита. Так, общепринятой является классификация Национального института рака США – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; версия 4.03), согласно которой выделяют 5 степеней лучевых реакций (табл. 1).

Согласно классификации ВОЗ, по клинической картине также выделяют 5 степеней эпителиита – от 0 до 4, в зависимости от состояния слизистой (эритема – изъязвление) и возможности приема пищи per os (табл. 2).

Таблица 1. Классификация мукозита CTCAE, версия 4.03

Степень

Критерии

тяжести

I

Бессимптомное течение или легкие проявления. Назначения не требуются

II

Умеренно выраженный болевой синдром; пероральное питание может быть продолжено; показана щадящая диета

458

Таблица 2. Классификация мукозита ВОЗ

Отдельный интерес представляет классификация, разработанная для оценки тяжести стоматита, индуцированного применением ингибитора mTOR -эверолимуса (mTOR inhibitor-associated stomatitis, mIAS), сочетающая субъективную оценку выраженности болевого синдрома и характеристику состояния слизистых (табл. 3).

Таблица 3. Классификация мукозита mIAS

Предлагаемая классификация обеспечивает преемственность проявлений, порядок в учете и подходах к лечению. В то же время в отечественной практике нередко можно встретить принятую ранее классификацию согласно клиническим проявлениям (катаральный, островковый, сливной, язвенно-пленчатый эпителиит), которая при ближайшем рассмотрении может быть соотнесена со шкалой CTCAE.

Развитие и течение местных лучевых реакций характеризуется определенной фазностью. В интервале доз от 10 до 20 Гр возникают гиперемия и отек слизистой, соответствующие I–II степени эпителиита CTCAE (рис. 1).

По мере увеличения доз до 30 Гр при химиолучевом лечении нередко развивается сливная форма, соответствующая III степени (рис. 2).

459

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/