4 курс / Оториноларингология / RLS-Otorinolaringologia_i_pulmonologia

Клацид® СР

301

разола были увеличены (Cmax, AUC0–24

Триазолобензодиазепины (например

и T1/2 увеличились на 30, 89 и 34 % со-

алпразолам, мидазолам, триазолам)

ответственно). Среднее значение рН в

При совместном назначении мидазо-

желудке в течение 24 ч составило

лама и кларитромицина (500 мг 2

5,2 — при приеме омепразола в отдель-

раза в день) отмечалось увеличение

ности и 5,7 — при приеме омепразола

AUC мидазолама: в 2,7 раза после

совместно с кларитромицином.

в/в введения мидазолама и в 7 раз —

Пероральные антикоагулянты

после перорального приема. Необхо-

Возможно усиление действия перо-

димо избегать совместного перора-

ральных антикоагулянтов. Если па-

льного приема мидазолама и кларит-

циенты одновременно получают кла-

ромицина. Если при в/в введении

ритромицин и пероральные антикоа-

мидазолама одновременно назначен

гулянты, следует тщательно контро-

кларитромицин, следует тщательно

лировать ПВ.

контролировать состояние пациента

Силденафил, тадалафил и варденафил

для возможной корректировки дозы.

Такие же меры предосторожности

Каждый из этих ингибиторов фос-

следует применять и к другим бензо-

фодиэстеразы метаболизируется, по

диазепинам, которые метаболизиру-

крайней мере частично, с участием

ются CYP3A, включая триазолам и

CYP3A. В то же время CYP3A может

алпразолам. Для бензодиазепинов,

ингибироваться в присутствии кла-

выведение которых не зависит от

ритромицина. Совместное назначе-

CYP3A (темазепам, нитразепам, ло-

ние кларитромицина с

силденафи-

разепам), маловероятно клинически

лом, тадалафилом или

варденафи-

значимое взаимодействие с кларит-

лом может привести к увеличению

ромицином.

ингибирующего воздействия на фос-

При совместном использовании

кла-

фодиэстеразу. При назначении этих

ритромицина и триазолама возможно

препаратов совместно следует рас-

воздействие на ЦНС, например

сон-

смотреть возможность уменьшения

ливость и спутанность сознания.

дозы силденафила, тадалафила и

Взаимодействие с другими препара.

варденафила.

тами

Теофиллин, карбамазепин

Колхицин

Возможно повышение концентрации

Колхицин является субстратом

как

теофиллина или карбамазепина в си-

CYP3A, так и белка-переносчика, от-

стемном кровотоке.

ветственного за выведение препарата,

Толтеродин

P-гликопротеина (P-gp). Известно, что

Первичный метаболизм толтероди-

кларитромицин и другие макролиды

на осуществляется через изоформу

ингибируют CYP3A и P-gp. При со-

2D6 цитохрома P450 (CYP2D6).

вместном приеме кларитромицина и

Однако у части популяции, лишен-

колхицина, ингибирование P-gp и/или

ной изофермента CYP2D6, метабо-

CYP3A может привести к усилению

лизм происходит через CYP3A. В

эффекта колхицина. Зарегистрирова-

этой группе населения подавление

ны постмаркетинговые сообщения о

CYP3A приводит к значительно бо-

случаях отравления колхицином при

лее высоким концентрациям толте-

его одновременном приеме с кларитро-

родина в сыворотке. В популяции с

мицином, чаще у пожилых пациентов.

низким уровнем метаболизма через

Некоторые из описанных случаев про-

CYP2D6 может потребоваться со-

исходили с пациентами, страдающими

кращение дозы толтеродина в при-

почечной недостаточностью. Как сооб-

сутствии ингибиторов CYP3A, та-

щалось, некоторые случаи заканчива-

ких как кларитромицин.

лись летальным исходом.

302

Клацид® СР

Глава 2

Дигоксин

14-OH-кларитромицина на 70%. Бла-

Предполагается, что дигоксин являет-

годаря широкому терапевтическому

ся субстратом для P-gp. Известно, что

диапазону кларитромицина у боль-

кларитромицин ингибирует P-gp. При

ных с нормальной почечной функ-

совместном приеме кларитромицина и

цией не требуется уменьшения дозы.

дигоксина ингибирование P-gp кла-

У пациентов с умеренной почечной

ритромицином может привести к уси-

недостаточностью

(Cl

креатинина

лению действия дигоксина. Совмест-

30–60 мл/мин) доза кларитромицина

ный прием дигоксина и кларитроми-

должна быть уменьшена на 50%. Кла-

цина также может привести к повыше-

ритромицин в дозах, превышающих

нию концентрации дигоксина в сыво-

1000 мг/сут, нельзя назначать совме-

ротке у пациентов, развитию клиниче-

стно с ингибиторами протеаз.

ских симптомов отравления дигокси-

Итраконазол

ном, включая потенциально летальные

Кларитромицин и итраконазол явля-

аритмии. При совместном приеме кла-

ются субстратами

и ингибиторами

ритромицина и дигоксина следует

CYP3A. Кларитромицин может уве-

тщательно контролировать концентра-

личить уровень итраконазола в плаз-

цию дигоксина в сыворотке.

ме, в то время как итраконазол может

Зидовудин

увеличить уровень кларитромицина.

Одновременный пероральный прием

Пациентов, одновременно принима-

таблеток кларитромицина обычного

ющих итраконазол и кларитромицин,

высвобождения и зидовудина взрос-

следует тщательно обследовать на на-

лыми

ВИЧ-инфицированными паци-

личие симптомов усиления или уве-

ентами может привести к снижению

личения длительности фармакологи-

Css зидовудина. Поскольку кларитро-

ческих эффектов этих препаратов.

мицин влияет на всасывание зидову-

Саквинавир

дина при пероральном приеме, взаи-

Кларитромицин и саквинавир явля-

модействия можно

в

значительной

ются субстратами и ингибиторами

степени избежать путем подбора доз

CYP3A. Одновременное назначение

кларитромицина и зидовудина. Этот

кларитромицина (500 мг два раза в

вид взаимодействия не встречается у

день) и саквинавира (в мягких же-

ВИЧ-инфицированных детей, полу-

латиновых капсулах, 1200 мг три

чающих кларитромицин в виде сус-

раза в день) может вызвать увеличе-

пензии совместно с зидовудином. Ис-

ние AUC и Cmax саквинавира на 177 и

следования взаимодействия препара-

187% соответственно в сравнении с

та Клацид® СР с зидовудином не про-

приемом саквинавира.

Значения

водились.

AUC и Cmax кларитромицина были

Двунаправленное взаимодействие ле.

приблизительно на 40% выше, чем

карств

при приеме кларитромицина. При

Атазанавир

совместном назначении этих двух

Кларитромицин и атазанавир явля-

препаратов в течение ограниченно-

ются

субстратами

и

ингибиторами

го времени в дозах/составах, ука-

CYP3A. Существует

свидетельство

занных выше, корректировка дозы

двунаправленного

взаимодействия

не требуется. Результаты исследо-

этих препаратов. Совместное назна-

вания лекарственных взаимодейст-

чение кларитромицина (500 мг два

вий с использованием саквинавира

раза в день) и атазанавира (400 мг раз

в мягких желатиновых капсулах мо-

в день, ежедневно) может привести к

гут не соответствовать эффектам,

увеличению AUC

атазанавира на

наблюдаемым при

использовании

28%, двукратному увеличению AUC

саквинавира в твердых желатино-

кларитромицина, уменьшению AUC

вых капсулах. Результаты исследо-

Ксолар

307

ной астмы и снижение потребности

многократного введения омализума-

в ингаляционных ГКС по сравне-

ба AUC в течение периода до 14 сут в

нию с плацебо.

равновесном состоянии была в 6 раз

У больных с бронхиальной астмой и

выше, чем после введения однократ-

круглогодичным аллергическим ри-

ной дозы.

нитом, получавших терапию ГКС,

Распределение. In vitro омализумаб с

при применении омализумаба в тече-

IgE образует комплекс определенно-

ние 28 нед отмечалось снижение вы-

го размера. In vitro или in vivo не на-

раженности

симптомов

бронхиаль-

блюдалось образования преципити-

ной астмы и круглогодичного аллер-

рующих комплексов и комплексов,

гического ринита, а также улучшение

молекулярная масса которых превы-

параметров легочной функции. Уме-

шала 1 млн Да. У пациентов после п/к

ньшение частоты обострений брон-

введения препарата кажущийся Vss

хиальной астмы и улучшение качест-

составлял (78±32) мл/кг.

ва жизни больных (по сертифициро-

В экспериментальных исследованиях

ванному опроснику качества жизни)

не выявлено специфического накоп-

на фоне терапии препаратом Ксолар®

ления омализумаба в каких-либо ор-

сохранялось в течение длительного

ганах и тканях.

времени по сравнению с плацебо.

Выведение.

Клиренс

омализумаба

При применении препарата Ксолар у

включает

как собственно

клиренс

детей от 6 до 12 лет в течение 52 нед

IgG, так и клиренс путем специфиче-

было отмечено снижение частоты

ского связывания

и

образования

обострений бронхиальной астмы по

комплексов с лигандом-мишенью —

сравнению с группой пациентов, по-

свободным IgE сыворотки крови.

лучавших плацебо.

Печеночная элиминация IgG вклю-

В другом исследовании на фоне при-

чает деградацию в

ретикулоэндоте-

ема препарата в течение 28 нед у де-

лиальной системе печени и эндотели-

тей в возрасте 6–12 лет было отмече-

альных клетках печени. Интактный

но уменьшение частоты и

выражен-

IgG также выводится с желчью. У па-

ности обострений бронхиальной аст-

циентов с бронхиальной астмой T1/2

мы, а также снижение дозы применя-

омализумаба из сыворотки составлял

емых ингаляционных ГКС к концу

в среднем 26 дней, кажущийся кли-

28-й нед терапии по сравнению с

ренс в среднем составлял (2,4±1,1)

группой плацебо.

мл/кг/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Фармако-

Кроме того, при увеличении массы

кинетика омализумаба

изучалась у

тела вдвое отмечалось приблизитель-

пациентов с атопической бронхиаль-

но двукратное увеличение кажущего-

ной астмой.

ся клиренса.

Всасывание. После п/к введения

Фармакокинетика в особых клиниче.

абсолютная биодоступность ома-

ских случаях

лизумаба

составляет

в

среднем

Возраст, расовая\этническая при.

62%. После однократного п/к вве-

надлежность, пол. Нет различий в

дения взрослым и подросткам с

фармакокинетике у пациентов раз-

бронхиальной

астмой

всасывание

ного возраста (12–76 лет), пола, ра-

омализумаба

происходит

медлен-

совой или этнической принадлеж-

но, Cmax достигается в среднем через

ности.

7–8 дней.

Нарушения функции почек и печени.

При применении в дозах более 0,5

Фармакокинетические и фармако-

мг/кг фармакокинетика омализума-

динамические параметры омализу-

ба имеет линейный характер. После

маба у пациентов с нарушениями

Доза, мг

Количество флаконов

Количество инъекций

Общий объем раствор, мл

75

1

1

0,6

150

1

1

1,2

225

2

2

1,8

300

2

2

2,4

375

3

3

3

450

3

3

3,6

525

3

4

4,2

600

4

4

4,8

Расчет объема препарата для каж.

ских исследований наблюдалось уме-

дой дозы

ньшение частоты развития обостре-

При разведении одного флакона пре-

ний бронхиальной астмы, снижение

парата Ксолар получается 1,2 мл рас-

числа случаев применения неотлож-

твора для п/к введения.

ной терапии, а также улучшение сим-

Для дозы 75 мг: одна инъекция — 0,6

птомов заболевания. Оценку эффек-

мл раствора омализумаба.

тивности терапии препаратом Ксолар

Для дозы 150 мг: одна инъекция — 1,2

следует проводить по крайней мере

мл раствора омализумаба.

через 12 нед лечения препаратом.

Для дозы 225 мг: первая инъекция — 1,2

Препарат Ксолар предназначен для

мл раствора омализумаба; вторая инъ-

длительной терапии. Отмена препа-

екция — 0,6 мл раствора омализумаба.

рата, как правило, приводит к возвра-

Для дозы 300 мг: две инъекции по 1,2

ту повышенного уровня свободного

мл раствора омализумаба каждая.

IgE и развитию соответствующих

Для дозы 375 мг: первая и вторая инъ-

симптомов.

екции по 1,2 мл раствора омализума-

Общий уровень IgE возрастает в

ба каждая; третья инъекция — 0,6 мл

ходе лечения и остается повышен-

раствора омализумаба.

ным в течение 1 года после прекра-

Для дозы 450 мг: три инъекции по 1,2

щения терапии. Таким образом,

мл раствора омализумаба каждая.

уровень IgE при повторном опреде-

Для дозы 525 мг: первая, вторая и тре-

лении на фоне терапии препаратом

тья инъекции по 1,2 мл раствора ома-

Ксолар не может служить ориенти-

лизумаба каждая; четвертая инъек-

ром для подбора дозы препарата.

ция — 0,6 мл раствора омализумаба.

Чтобы установить дозу препарата

Для дозы 600 мг: четыре инъекции по

после прерывания лечения на пери-

1,2 мл раствора омализумаба каждая.

од менее 1 года, следует ориентиро-

Продолжительность лечения, мони.

ваться на концентрацию IgE в сы-

торинг и коррекция дозы

воротке крови, установленную до

Дозы препарата Ксолар следует кор-

введения начальной дозы препара-

ректировать при значительных изме-

та. Если лечение препаратом Ксо-

нениях массы тела (см. таблицы 2, 3).

лар прерывалось на 1 год или более,

Схемы определения дозы см. в Таб-

то для установления дозы препара-

лицах 2 и 3.

та следует определить общую кон-

При применении препарата Ксолар в

центрацию IgE в сыворотке крови

течение первых 16 нед в ходе клиниче-

повторно.

310

Ксолар

Глава 2

Таблица 2

Расчет дозы препарата Ксолар для п/к введения каждые 4 нед, мг

Исходный

Масса тела, кг

уровень IgE,

>20–25

>25–30 >30–40

>40–50

>50–60 >60–70 >70–80 >80–90

>90–125

>125–150

МЕ/мл

≥30–100

75

75

75

150

150

150

150

150

300

300

>100–200

150

150

150

300

300

300

300

300

>200–300

150

150

225

300

300

>300–400

225

225

300

Назначается 1 раз в 2 нед (см. табл. 3)

>400–500

225

300

>500–600

300

300

>600–700

300

Исходный

Масса тела, кг

уровень IgE,

>20–25

>25–30

>30–40

>40–50

>50–60

>60–70

>70–80

>80–90 >90–125 >125–150

>150–200

МЕ/мл

≥30–100

225

>100–200

Назначается 1 раз в 4 нед (см.табл. 2)

225

300

375

>200–300

225

225

225

300

375

525

>300–400

225

225

225

300

300

450

525

>400–500

225

225

300

300

375

375

525

600

>500–600

225

300

300

375

450

450

600

>600–700

225

225

300

375

450

450

525

>700–800

225

225

300

375

450

450

525

600

>800–900

225

225

300

375

450

525

600

Не назначается

>900–1000

225

300

375

450

525

600

>1000–1100

225

300

375

450

600

>1100–1200

300

300

450

525

600

>1200–1300

300

375

450

525

>1300–1500

300

375

525

600

Применение у

пациентов

пожилого

Правила приготовления

и введения

возраста

раствора

Имеется ограниченный опыт приме-

При приготовлении раствора Ксола-

нения препарата Ксолар у пациентов

ра для п/к введения следует:

старше 65 лет. Однако данных, свиде-

- с помощью шприца с иглой 18-го ка-

тельствующих о необходимости кор-

либра из ампулы набрать 1,4 мл воды

рекции дозы препарата у пациентов

для

инъекций

для приготовления

этого возраста, нет.

раствора;