4 курс / Оториноларингология / RLS-Otorinolaringologia_i_pulmonologia

Клацид®

291

ПОКАЗАНИЯ

кларитромицином больных с умерен-

• инфекции нижних отделов дыха-

ной и выраженной почечной недоста-

тельных путей (такие как бронхит,

точностью. В клинической практике

пневмония);

описаны случаи токсичности колхи-

• инфекции верхних отделов дыха-

цина при его сочетании с кларитро-

тельных путей (такие как фарингит,

мицином, особенно у пожилых лю-

синусит);

дей. Некоторые из них наблюдались у

• инфекции кожи и мягких тканей

больных почечной недостаточно-

(такие как фолликулит, воспаление

стью; сообщалось о нескольких слу-

подкожной

клетчатки,

рожистое

чаях смерти у подобных пациентов

воспаление);

(см. «Взаимодействие» — Колхицин).

• микобактериальные

инфекции,

Необходимо учитывать возможность

вызванные Mycobacterium avium и

перекрестной резистентностью меж-

Mycobacterium intracellulare. Ло-

ду кларитромицином и другими мак-

кализованные инфекции, вызван-

ролидными препаратами, а также

ные Mycobacterium

chelonae,

линкомицином и клиндамицином.

Mycobacterium

fortuitum

и

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН2

Mycobacterium kansasii;

НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ.

• профилактика

распространения

Безопасность применения кларитро-

инфекции,

обусловленной

ком-

мицина у беременных и кормящих

плексом

Mycobacterium

avium

женщин не изучена. Известно, что кла-

(MAC).

ВИЧ-инфицированным

ритромицин выводится с грудным мо-

больным с содержанием лимфо-

локом. Поэтому применять кларитро-

цитов CD4

(Т-хелперных лимфо-

мицин во время беременности и в п е-

цитов) не более 100 в 1 мм3;

риод лактации рекомендуется только в

• для ликвидации Н.pylori и сниже-

тех случаях, когда нет более безопас-

ние частоты рецидивов язвы двена-

ной альтернативы, а риск, связанный с

дцатиперстной кишки;

самим заболеванием, превышает

воз-

• одонтогенные инфекции.

можный вред для матери и плода.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ.

• повышенная чувствительность к

Внутрь, вне зависимости от приема

препаратам группы макролидов;

пищи.

• одновременный

прием

кларитро-

Обычно взрослым назначают 250 мг

мицина со следующими препарата-

кларитромицина 2 раза в сутки. В бо-

ми: астемизол, цизаприд, пимозид,

лее тяжелых случаях дозу увеличива-

терфенадин, эрготамин, дигидроэр-

ют до 500 мг 2 раза в сутки. Обычно

готамин (см. «Взаимодействие»);

продолжительность лечения состав-

• порфирия;

ляет от 5–6 до 14 дней.

• беременность;

Больным с Cl креатинина менее 30

• период лактации;

мл/мин назначают половину обыч-

• детский возраст до 3 лет (см. «Осо-

ной дозы кларитромицина, т.е. 250 мг

бые указания»).

1 раз в сутки, или при более тяжелых

С осторожностью: нарушения функ-

инфекциях — по 250 мг 2 раза в сутки.

ций печени и почек.

Лечение таких больных продолжают

Кларитромицин выводится в основ-

не более 14 дней.

ном печенью. В связи с этим следует

При микобактериальных инфекциях

соблюдать осторожность при назна-

назначают 500 мг препарата 2 раза в

чении антибиотика больным с нару-

сутки.

шением функции печени. Осторож-

При распространенных инфекциях,

ность следует соблюдать при лечении

вызванных MAC, у больных СПИДом:

Клацид®

293

обратимые и могут быть устранены

ли значительные отклонения лабора-

стоматологом.

торных показателей от нормативных

Описаны редкие случаи гипоглике-

значений в

специфических

тестах

мии, некоторые из которых отмеча-

(резкое повышение или снижение).

лись у больных, получавших перора-

На основании этого примерно у 2–3%

льные сахароснижающие

средства

пациентов, принимавших кларитро-

или инсулин.

мицин внутрь в дозе 1 г/сут, имелись

Зарегистрированы отдельные случаи

значительные отклонения

лабора-

лейкопении и тромбоцитопении.

торных показателей от нормы, такие

При лечении кларитромицином, как

как повышение уровня АСТ, АЛТ и

и другими макролидами, в редких

понижение количества лейкоцитов и

случаях отмечали удлинение интер-

тромбоцитов. У меньшего количества

вала QT, желудочковую тахикардию

пациентов наблюдалось также повы-

и желудочковую тахикардию по типу

шение уровня азота мочевины крови.

«пируэт».

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ.

Взаимодей.

Описаны редкие случаи панкреатита

и судорог.

ствиес цитохромом Р450

Кларитромицин метаболизируется в

Имеются сообщения о развитии ин-

терстициального нефрита при лече-

печени под действием изофермента

нии кларитромицином.

цитохрома Р4503А (CYP3A). Этот ме-

В клинической практике

описаны

ханизм определяет многие

взаимодей-

случаи токсичности колхицина при

ствия с другими препаратами. Кла-

его сочетании с кларитромицином,

ритромицин

может

ингибировать

особенно у пожилых людей. Некото-

биотрансформацию других лекарст-

рые из них наблюдались у больных

венных веществ под действием этой

почечной недостаточностью; сообща-

системы, что может привести к повы-

лось о нескольких случаях смерти у

шению их сывороточных уровней. Из-

подобных пациентов (см.

«Взаимо-

вестно или предполагается, что следу-

действие», Колхицин;

«Противопока-

ющие ЛС или классы

метаболизиру-

зания»).

ются под действием того же

изофер-

Дети с подавленным иммунитетом

мента CYP3A: алпразолам, астемизол,

У больных со СПИДом и другими

карбамазепин, цилостазол, цизаприд,

иммунодефицитами,

получающих

циклоспорин, дизопирамид, алкалои-

кларитромицин в более высоких до-

ды спорыньи, ловастатин, метилпред-

зах в течение длительного времени

низолон, мидазолам, омепразол, перо-

для лечения микобактериальных ин-

ральные антикоагулянты (например

фекций, часто трудно дифференци-

варфарин), пимозид, хинидин, рифа-

ровать нежелательные эффекты пре-

бутин, силденафил, симвастатин, так-

парата от симптомов ВИЧ-инфекции

ролимус, терфенадин, триазолам и

или интеркуррентных заболеваний.

винбластин.

Сходные

механизмы

Основными нежелательными явлени-

взаимодействия, которые опосреду-

ями у пациентов, принимавших кла-

ются другими изоферментами цито-

ритромицин внутрь в дозе 1 г, были

хрома Р450, характерны для фенитои-

тошнота, рвота, извращение вкуса,

на, теофиллина и вальпроевой кисло-

боль в животе, диарея, сыпь, вздутие

ты. В клинических исследованиях при

живота, головная боль, нарушение

сочетании теофиллина или карбама-

слуха, запор, повышение уровня АСТ

зепина с кларитромицином отмеча-

и АЛТ. Реже также отмечались дисп-

лось небольшое, но статистически

ноэ, бессонница и сухость во рту.

значимое (p<0,05) повышение уров-

У данной группы пациентов с подав-

ней теофиллина и карбамазепина в

ленным иммунитетом регистрирова-

сыворотке крови.

296

Клацид® СР

Глава 2

ским антибиотиком группы макроли-

Бета-лактамазы не влияют на актив-

дов и оказывает антибактериальное

ность кларитромицина.

действие, взаимодействуя с 50S рибо-

Кларитромицин in vitro проявляет ак-

сомальной субъединицей и подавляя

тивность в отношении большинства

синтез белка бактерий, чувствитель-

штаммов перечисленных ниже мик-

ных к нему.

роорганизмов:

Таблетки пролонгированного дейст-

- аэробные грамположительные мик-

вия имеют гомогенную основу, кото-

роорганизмы — Streptococcus agalac.

рая обеспечивает

продолжительное

tiae; Streptococcus spp. группы C, F, G;

высвобождение активного вещества

Streptococcus spp. группы Viridans; Lis.

при его прохождении через ЖКТ.

teria monocytogenes;

Кларитромицин высокоэффективен

- аэробные грамотрицательные мик-

in vitro в отношении как стандартных

роорганизмы — Bordetella pertussis;

лабораторных штаммов бактерий, так

Pasteurella multocida; Neisseria gonor.

и выделенных у больных в ходе кли-

rhoeae;

нической практики. Он проявляет

-

анаэробные

грамположительные

высокую активность

в

отношении

микроорганизмы — Clostridium perf.

широкого ряда аэробных и анаэроб-

ringens; Peptococcus niger; Propionibac.

ных, грамположительных и грамот-

terium acnes;

рицательных

микроорганизмов.

-

анаэробные

грамотрицательные

МПК кларитромицина для большин-

микроорганизмы — Bacteroides mela.

ства возбудителей меньше, чем МПК

ninogenicus;

эритромицина.

- спирохеты — Borrelia burgdorferi;

В исследованиях in vitro показано, что

Treponema pallidum;

кларитромицин высокоактивен в от-

-

микобактерии —

Mycobacterium

ношении Legionella pneumophila, My.

coplasma pneumoniae, однако Entero.

leprae, Mycobacterium kansasii, Myco.

bacteriaceae, Рseudomonas spp. и дру-

bacterium

chelonae,

Mycobacterium

гие неферментирующие лактозу гра-

fortuitum;

мотрицательные

микроорганизмы

- кампилобактерии — Campylobacter

невосприимчивы к действию кларит-

jejuni.

метаболитом кларитро-

ромицина.

Основным

мицина в организме человека являет-

Активность кларитромицина в отно-

шении большинства штаммов пере-

ся микробиологически активный ме-

численных

ниже

микроорганизмов

таболит

14(R)-гидрокси-кларитро-

доказана как in vitro, так и в клиниче-

мицин (14-ОН-кларитромицин), ко-

ской практике при заболеваниях, пе-

торый по отношению к гемофильной

речисленных в разделе «Показания».

палочке (H. influenzae), вдвое более

Аэробные грамположительные мик-

активен, чем исходное соединение.

роорганизмы — Staphylococcus aureus,

Исходное соединение (кларитроми-

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus

цин) и его метаболит в сочетании мо-

pyogenes; аэробные грамотрицатель-

гут оказывать как аддитивное, так и

ные микроорганизмы — Haemophilus

синергическое действие на H. influen.

influenzae, Haemophilus parainfluenzae,

zae in vitro и in vivo, в зависимости от

Moraxella catarrhalis, Legionella pneu.

штамма бактерии.

mophila; другие микроорганизмы —

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Кларитро-

Mycoplasma

pneumoniae,

Chlamydia

мицин метаболизируется в системе

pneumoniae; микобактерии — Myco.

цитохрома Р450 3А (CYP3A) печени.

bacterium avium complex (MAC) — ком-

Абсолютная биодоступность состав-

плекс,

включающий

Mycobacterium

ляет около 50%. При многократном

avium, Mycobacterium intracellulare.

приеме препарата кумуляции не обна-

Клацид® СР

297

ружено, характер метаболизма в орга-

Почками выводится приблизительно

низме человека не изменялся.

40% поступившего в организм кла-

In vitro

ритромицина. Кишечником выводит-

Исследования in vitro показали, что в

ся примерно 30%.

среднем около 70% кларитромицина

Пациенты, принимающие кларитро.

связывается с белками

сыворотки

мицин по показаниям

крови человека при концентрациях

Кларитромицин и его 14-ОН-мета-

препарата 0,45–4,5 мкг/мл. При уве-

болит быстро проникают в ткани и

личении

концентрации

до

45,0

жидкости организма. Ограничен-

мкг/мл связывание кларитромицина

ные данные, полученные в испыта-

снижалось до 41%, что может свиде-

ниях с участием небольшого коли-

тельствовать о насыщении центров

чества пациентов, свидетельствуют

связывания. Это явление наблюда-

о том, что концентрация кларитро-

лось только при концентрациях пре-

мицина в цереброспинальной жид-

парата,

значительно превышающих

кости при пероральном приеме не-

терапевтические.

значительна. Концентрации в тка-

Здоровые добровольцы

нях обычно в несколько раз выше,

У пациентов, принимавших 500 мг

чем в сыворотке крови.

препарата Клацид® СР 1 раз в день,

Заболевания печени

Cmax кларитромицина и 14-ОН-кла-

В сравнительном исследовании было

ритромицина — в плазме крови со-

показано, что при сохраненной по-

ставляла 1,3 и 0,48 мкг/мл соответст-

чечной функции у пациентов с уме-

венно. T1/2 исходного лекарственного

ренными и выраженными нарушени-

препарата и метаболита составляли

ями печеночной функции коррекция

5,3 и 7,7 ч соответственно. При

прие-

дозировки не требуется.

ме разовой дозы Клацид®СР 1000 мг

Заболевания почек

(2 раза по 500 мг) Cmax кларитроми-

У людей с заболеваниями почек кон-

цина и его гидроксилированного ме-

центрация в плазме, T1/2, Cmax

и Cmin

таболита достигала 2,4 и 0,67 мкг/мл

кларитромицина и его 14-ОН-мета-

соответственно. T1/2 кларитромици-

болита были выше, чем у людей с нор-

на при приеме в дозе 1000 мг соста-

мальной функцией почек. У пациен-

вил 5,8 ч, тогда как аналогичный по-

тов с нарушениями функции почек

казатель для 14-ОН-кларитромици-

AUC была больше, а константа эли-

на составил 8,9 ч. Tmax при приеме как

минации и выведение почками — ме-

500 мг, так и 1000 мг составило при-

ньше. Степень этих отличий корре-

близительно 6 ч. Cmax 14-ОН-кларит-

лировала со степенью тяжести забо-

ромицина не увеличивалась пропор-

леваний почек: чем более выражено

ционально дозе кларитромицина, в

нарушение функции почек, тем зна-

то время как T1/2 как кларитромици-

чительнее отличия.

на, так и его гидроксилированного

Пожилые люди

метаболита, имел тенденцию к уве-

У пожилых людей плазменные уров-

личению с повышением дозы. Такая

нелинейная фармакокинетика кла-

ни кларитромицина и его 14-ОН-ме-

ритромицина в сочетании с умень-

таболита выше, а выведение более

шением образования 14-гидрокси-

медленное по сравнению с молоды-

лированных и N-деметилированных

ми. Однако основное влияние на фар-

продуктов при высоких дозировках

макокинетические параметры

кла-

указывает на нелинейный метабо-

ритромицина оказывает функция по-

лизм кларитромицина, который ста-

чек, а не возраст.

новится более отчетливым при высо-

ПОКАЗАНИЯ. Инфекционно-вос-

ких дозировках.

палительные заболевания, вызванные

Клацид® СР

299

Со стороны нервной системы: голов-

Эрготамин / дигидроэрготамин

ные боли (часто); головокружение,

При совместном применении воз-

беспокойство, бессонница, наруше-

можны следующие эффекты, связан-

ния сновидений («кошмарные» сно-

ные с острым отравлением препара-

видения), звон в ушах, деперсонали-

тами группы эрготамина: сосудистый

зация, галлюцинации, судороги,

спазм, ишемия конечностей и других

психотические расстройства, спу-

тканей, включая ЦНС.

танность сознания, дезориентация,

Влияние других лекарственных пре.

депрессия.

паратов на кларитромицин

Со стороны

скелетно.мышечной сис.

Следующие препараты обладают до-

темы: миалгия.

казанным или предполагаемым влия-

Со стороны мочевыводящей системы:

нием на концентрацию кларитроми-

интерстициальный нефрит.

цина; в случае их совместного назна-

Со стороны органов чувств: часто —

чения с кларитромицином может по-

искажение или потеря вкусовых ощу-

требоваться корректировка доз или

щений; глухота, случаи изменения

переход на альтернативное лечение.

обоняния.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин,

Аллергические реакции: анафилакти-

рифабутин и рифапентин

цито-

ческие реакции, синдром Стивен-

Сильные индукторы системы

са-Джонсона, токсический эпидерма-

хрома P450, такие как эфавиренз, не-

льный некролиз, крапивница, гипере-

вирапин, рифампицин, рифабутин и

мия кожи, кожный зуд, сыпь.

рифапентин, могут ускорять метабо-

Изменения лабораторных показате.

лизм кларитромицина и таким

обра-

лей: лейкопения, тромбоцитопения,

зом понижать уровень кларитроми-

увеличение содержания креатинина

цина в плазме, ослаблять терапевти-

в крови, гипогликемия — редко (в т.ч.

ческий эффект, и вместе с тем увели-

при одновременном приеме гипогли-

чивать уровень 14-OH-кларитроми-

кемических препаратов).

цина — метаболита, также являюще-

гося микробиологически активным.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Использова-

Флуконазол

ние следующих препаратов совместно

Совместный прием флуконазола в

с кларитромицином противопоказано

дозе 200 мг ежедневно и кларитроми-

в связи с возможностью развития се-

цина в дозе 500 мг два раза в день у 21

рьезных побочных эффектов.

здорового добровольца привел к уве-

Цизаприд и пимозид

личению минимальной средней Css

При совместном применении воз-

кларитромицина и AUC на 33 и 18%

можно увеличение

концентрации

соответственно.

цизаприда,

увеличение интервала

При этом, совместный прием значи-

QT, появление сердечных аритмий,

тельно не влиял на среднюю C ак-

включая желудочковую тахикар-

ss

тивного метаболита 14-OH-кларит-

дию, фибрилляцию желудочков,

ромицина. Коррекция дозы кларит-

желудочковую

тахикардию типа

ромицина в случае сопутствующего

«пируэт».

приема флуконазола не требуется.

Терфенадин и астемизол

Ритонавир

При совместном применении возмож-

Фармакокинетическое исследование

но увеличение концентрации терфе-

показало, что совместный прием ри-

надина/астемизола в крови, увеличе-

тонавира в дозе 200 мг каждые восемь

ние интервала

QT,

возникновение

часов и кларитромицина в дозе 500 мг

сердечных

аритмий,

желудочковой

каждые 12 ч привел к заметному по-

тахикардии, фибрилляции желудоч-

давлению метаболизма кларитроми-

ков и тахикардии типа «пируэт».

цина. При совместном приеме рито-