4 курс / Оториноларингология / RLS-Otorinolaringologia_i_pulmonologia

лентной таковой для таблеток (в обоих случаях доза составляла 250 мг) или несколько превышала ее. Как и в случае таблеток, пища несколько задерживала всасывание суспензии кларитромицина, но не влияла на общую биодоступность препарата. Cmax,

AUC и T1/2 кларитромицина при приеме детской суспензии (после еды)

составляли 0,95 мкг/мл, 6,5 мкг·ч/мл и 3,7 ч соответственно, а при приеме таблетки 250 мг натощак — 1,1 мкг/мл; 6,3 мкг·ч/мл и 3,3 ч.

При применении суспензии кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч у взрослых равновесные уровни в крови практически достигались к прие-

му пятой дозы. При этом параметры фармакокинетики были следующи-

ми: Cmax — 1,98 мкг/мл, AUC — 11,5 мкг·ч/мл, Tmax — 2,8 ч и T1/2 — 3,2 ч — для кларитромицина и соответствен-

но — 0,67; 5,33; 2,9 и 4,9 — для

14-ОН-кларитромицина. У здоровых людей сывороточные концентрации достигали пика в течение 2 ч после

приема внутрь. Css главного метабо-

лита — 14-ОН-кларитромицина — со-

ставляет около 0,6 мкг/мл, а T1/2 при применении препарата в дозе 250 мг

каждые 12 ч равен 5–6 ч. При назна-

чении кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч Css 14-ОН-кларитроми-

цина несколько выше (до 1 мкг/мл), а T1/2 составляет около 7 ч. При применении обеих доз равновесные концентрации метаболита обычно достигаются в течение 2–3 дней. При назначении кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч примерно 20% дозы выводится почками в неизмененном виде. При его применении в дозе 500 мг каждые 12 ч, в неизмененном виде почками выводится примерно 30% дозы. Почечный клиренс кларитромицина существенно не зависит от дозы и приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, является 14-ОН-кла- ритромицин, доля которого составля-

Клацид® 281

ет 10–15% от дозы (250 или 500 мг каждые 12 ч).

Больные

Кларитромицин и его 14-ОН-метабо- лит хорошо распределяются в ткани и жидкости организма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных. В таблице 1 приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций.

Таблица 1

Концентрации при приеме в дозе 250 мг каждые 12 ч

У детей, нуждающихся в пероральном лечении антибиотиками, кларитромицин характеризуется высокой биодоступностью. При этом профиль его фармакокинетики был сходным с таковыми у взрослых, принимавших ту же суспензию. Препарат быстро и хорошо всасывается у детей. Пища несколько задерживает всасывание кларитромицина, однако не оказывает существенное влияние на его биодоступность или фармакокинетические свойства.

Равновесные параметры фармакокинетики кларитромицина, достигнутые через 5 дней (девятая доза), были

следующими: Cmax — 4,6 мкг/мл, AUC — 15,7 мкг·ч/мл и Tmax — 2,8 ч; со-

ответствующие значения для

14-ОН-метаболита: 1,64 мкг/мл; 6,69

мкг·ч/мл и 2,7 ч. Расчетные T1/2 кларитромицина и его метаболита — 2,2

и 4,3 ч соответственно.

У больных отитом через 2,5 ч после приема пятой дозы (7,5 мг/кг 2 раза в

сутки) средние концентрации кла-

ритромицина и 14-ОН-метаболита в

среднем ухе составили 2,53 и 1,27

282 Клацид®

мкг/г. Концентрации препарата и его метаболита в 2 раза превосходили их сывороточные уровни.

Нарушение функции печени

Равновесные концентрации кларитромицина у больных с нарушенной функцией печени не отличают-

ся от таковых у здоровых людей, в то время как уровни 14-ОН-кла-

ритромицина были ниже. Снижение образования 14-ОН-кларитро-

мицина у пациентов с нарушенной функцией печени, по крайней мере частично, нивелировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина по сравнению с таковым у здоровых людей.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика кларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек, которые получали препарат внутрь в дозе 500

мг повторно. У таких больных уровни в плазме, T1/2, Cmax, Cmin и AUC кларит-

ромицина и его 14-ОН-метаболита

были выше, чем у здоровых людей. Отклонения этих параметров корре-

лировали со степенью почечной недостаточности: при более выражен-

ном нарушении функции почек различия были более значительными (см. «Способ применения и дозы»).

Пожилые люди

В сравнительном исследовании у пожилых здоровых людей, получавших кларитромицин повторно внутрь в дозе 500 мг, выявили повышение уровней препарата в плазме и замедление выведения по сравнению с таковыми у молодых здоровых людей. Однако разницы между двумя группами не выявили, когда была внесена поправка на Cl креатинина. Был сделан вывод о том, что изменения фармакокинетики кларитромицина отражают функцию почек, а не возраст больного.

Больные с микобактериальными ин.

фекциями

Css кларитромицина и 14-ОН-кларит- ромицина у больных с ВИЧ-инфек-

Глава 2

цией, получавших кларитромицин в обычных дозах в виде таблеток у взрослых и суспензии у детей, были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут

значительно превышать обычные.

У детей с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 15–30 мг/кг/сут в 2 приема, равновесные зна-

чения Cmax обычно составляли от 8 до 20 мкг/мл. Однако у детей с ВИЧ-ин-

фекцией, получавших суспензию кларитромицина в дозе 30 мг/кг/сут в 2

приема, Cmax достигала 23 мкг/мл. При применении препарата в более

высоких дозах отмечалось удлинение T1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитроми-

цин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласу-

ется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

ПОКАЗАНИЯ

•инфекции нижнего отдела дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);

•инфекции верхнего отдела дыхательных путей (такие как фарингит, синусит), отиты;

•инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление);

•распространенные или локализованные микобактериальные инфек-

ции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;

•локализованные инфекции, вы-

званные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;

•эрадикация Н. pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

*Детям с массой тела менее 8 кг дозу подбирают из рас0 чета 15–30 мг/кг/сут.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Клацид® суспензия по безопасности сопоставима с таблетками 250 мг у взрослых. Чаще всего встречались нежелатель-

ные явления со стороны ЖКТ, в т.ч. диарея, рвота, боль в животе и тошнота. Крайне редко наблюдался псевдо-

мембранозный энтероколит. Другие нежелательные реакции включали в себя головную боль, нарушение вкуса и преходящее повышение активности печеночных ферментов. Как и при

применении других антибиотиков группы макролидов, может отмечаться развитие устойчивости микроорга-

низмов.

Постмаркетинговый опыт

При лечении кларитромицином, как и другими макролидами, нечасто отмечались нарушения функции печени, включая повышение активности печеночных ферментов, и гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит, сопровождавшийся или не сопровождавшийся желтухой. Печеночная дисфункция может быть тяжелой и обычно обратима. В очень редких случаях регистрировали случаи смерти от печеночной недостаточности, которые обычно наблюдались при наличии серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременном применении других ЛС.

Описаны отдельные случаи повышения сывороточного уровня креатинина, однако их связь с препаратом не установлена.

Глава 2

При пероральном применении кларитромицина описаны аллергические реакции, которые варьировали от крапивницы и небольших высыпа-

ний до анафилаксии и синдрома Сти-

венса-Джонсона/токсического эпи-

дермального некролиза. Имеются сообщения о преходящих эффектах на ЦНС, включая головокружение, тревогу, бессонницу, кошмарные сны, шум в ушах, спутанность сознания, дезориентацию, галлюцинации, пси-

хоз и деперсонализацию; причин-

но-следственная их связь с препара-

том не установлена. При лечении кларитромицином описаны случаи потери слуха; после прекращения ле-

чения слух обычно восстанавливался. Также известны случаи наруше-

ния обоняния, которые обычно сочетались с извращением вкуса.

При лечении кларитромицином описаны глоссит, стоматит, молочница полости рта и изменение цвета языка. Известны случаи изменения цвета зубов у больных, получавших кларитромицин (эти изменения обычно обратимы и могут быть устранены

стоматологом).

Описаны редкие случаи гипогликемии, некоторые из которых отмечались у больных, получавших пероральные сахароснижающие средства или инсулин. Зарегистрированы отдельные случаи лейкопении и тромбоцитопении.

При лечении кларитромицином, как

идругими макролидами, в редких случаях отмечали удлинение интервала QТ, желудочковую тахикардию

ижелудочковую тахикардию по типу «пируэт».

Описаны редкие случаи панкреатита и судорог.

Имеются сообщения о развитии интерстициального нефрита при лечении кларитромицином. В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у

286 Клацид®

кларитромицин с пимозидом (см. «Противопоказания»).

Макролиды вызывали нарушение метаболизма терфенадина, что приводило к повышению его уровней в плазме и иногда ассоциировалось с развитием аритмий, в т.ч. удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (см. «Противопоказания»). В одном исследовании у 14 здоровых добровольцев сочетанное применение таблеток кларитромицина и терфенадина привело к увеличению сывороточного уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удли-

нению интервала QT, которое не со-

провождалось какими-либо клиниче-

скими эффектами. В клинической практике зарегистрированы случаи

желудочковой тахикардии по типу «пируэт» при сочетании кларитромицина с хинидином или дизопирами-

дом. При лечении кларитромицином следует контролировать сывороточ-

ные уровни этих препаратов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

В клинической практике при сочетании кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином регистрировали случаи острой токсичности последних, которая характеризуется вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Взаимодействие с другими препара. тами Дигоксин. У больных, получавших

кларитромицин в таблетках в сочетании с дигоксином, наблюдали повышение сывороточных концентраций последнего. Целесообразно мониторирование сывороточных уровней дигоксина. Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином, линкомицином и клиндамицином.

Колхицин. Является субстратом для

CYP3A и Р-гликопротеина. Кларит-

ромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гли-

Глава 2

копротеина. При совместном назна-

чении колхицина и кларитромицина ингибирование Р-гликопротеина

и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления симптомов токсического действия колхицина.

Взаимодействие с антиретровирус. ными средствами

Зидовудин. Одновременное пероральное применение кларитромицина в таблетках с зидовудином у ВИЧ-ин- фицированных взрослых больных может привести к снижению Css зидо-

вудина. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицирован-

ных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином.

Ритонавир. В фармакокинетическом исследовании сочетанное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые

8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привело к значительно-

му подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина при сочетании с ритонавиром увеличи-

лась на 31%, Cmin — на 182%, AUC — на

77%. Было отмечено фактически пол-

ное ингибирование образования

14-ОН-кларитромицина. Учитывая высокий терапевтический индекс кларитромицина, снижение его дозы не требуется у больных с нормальной функцией почек. Однако у больных с нарушением функции почек целесообразна коррекция дозы. У больных с Cl креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина снижают на 50%, а у

больных с Cl креатинина <30 мл/мин — на 75%. В дозах более 1 г/сут кларитромицин не следует применять в сочетании с ритонавиром.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Лечение: при пе-

редозировке следует удалить неабсорбированный препарат из ЖКТ и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на

уровень кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. При нали-

чии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови. С осторожностью назначают на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью (см. «Взаимодействие»).

В случае совместного назначения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами, необходимо контролировать ПВ.

ФОРМА ВЫПУСКА. Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/5мл. В пластиковом флаконе, закрывающемся полипропиленовым колпачком, 42,3 г препарата.

На флаконе нанесена метка в виде линии. 1 флакон объемом 60 мл в комп-

лекте с дозировочной ложкой или дозирующим шприцем помещен в картонную пачку.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 250 мг/5мл. В плас-

тиковом флаконе, закрывающемся полипропиленовым колпачком, 70,7 г препарата. На флаконе нанесена метка в виде линии. 1 флакон объемом 100 мл в комплекте с дозировочной ложкой или дозирующим шприцем помещен в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

По рецепту.

КЛАЦИД® (KLACID®)

Кларитромицин* . . . . . . . . . . . . . 279

Abbott Laboratories (США)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ

Таблетки, покрытые обо2

лочкой . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

кларитромицин . . . . . . . . . . 250 мг

0,5 г

вспомогательные вещества ядро таблетки 250 мг: кроскар-

меллоза натрия; МКЦ; крахмал прежелатинизированный; крем-

Клацид® 287

ния диоксид; повидон; стеариновая кислота; магния стеарат; тальк; хинолиновый желтый Е104

оболочка таблетки 250 мг: гипро-

меллоза; гипролоза; пропиленгликоль; сорбитана моноолеат; титана диоксид; сорбиновая кислота; ванилин; хинолиновый жел-

тый (Е104)

ядро таблетки 0,5 г: кроскармел-

лоза; МКЦ; кремния диоксид; повидон; стеариновая кислота; магния стеарат; тальк

оболочка таблетки 0,5 г: гипро-

меллоза; гидроксипропилцеллюлоза; пропиленгликоль; сорбитана моноолеат; титана диоксид; сорбиновая кислота; ванилин; хинолиновый желтый (Е104)

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

ФОРМЫ. Таблетки желтые (по 250

мг) или светло-желтые (по 0,5 г) ова-

льные, покрытые оболочкой.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Кларит-

ромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и

оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомаль-

ной субъединицей чувствительных бактерий и подавляя синтез белка. Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высоко эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Кларитромицин in vitro высоко эффективен в отношении Legionella pne. umophila, Mycoplasma pneumoniae и Helicobacter (Campilobacter) pylori. Enterobacteriaceae и Рseudomonas так-

же как и другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии не чувствительны к кларитромицину.

Показано, что кларитромицин оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей: аэробные грамположительные мик-

роорганизмы — Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococ. cus pyogenes, Listeria monocytogenes;

аэробные грамотрицательные микро-

организмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella

catarrhalis, Legionella pneumophila, Ne. isseria gonorrhoeae; другие микроорга-

низмы — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chla. mydia trachomatis; микобактерии — Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, My. cobacterium fortuitum; Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium,

Mycobacterium intracellulare.

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.

Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori. Чувствительность

H.pylori к кларитромицину изучалась на изолятах H.рylori, выделенных у 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину

штаммы H.pylori, у 2 — штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты H.pylori были чувствительны к кларитромицину. Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остается неясным):

- аэробные грамположительные мик-

роорганизмы — Streptococcus agalac. tiae, Streptococci (группы C,F,G), Viri. dans group streptococci;

- аэробные грамотрицательные мик-

роорганизмы — Bordetella pertussis, Pasteurella multocida;

- анаэробные грамположительные

микроорганизмы — Clostridium perf. ringens, Peptococcus niger, Propionibac.

terium acnes;

- анаэробные грамотрицательные микроорганизмы — Bacteroides mela. ninogenicus;

-спирохеты — Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum;

-кампилобактерии — Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является

микробиологически активный мета-

болит — 14-гидроксикларитромицин (14-ОН- кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет H.influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H.influen. zae в условиях in vitro и in vivo в зави-

симости от культуры бактерий.

Исследования чувствительности

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны задер-

290 Клацид®

Концентрации (250 мг каждые 12 ч)

Нарушения функции печени

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функционального состояния печени, но с сохраненной функцией почек корректировка дозы кларитромицина не требуется. Css в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличается у бо-

льных данной группы и здоровых па-

циентов. Css 14-гидроксикларитроми-

цина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек увеличивается минимальное и максима-

льное содержание кларитромицина в плазме крови, T1/2, AUC кларитроми-

цина и 14-ОН-метаболита. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста уро-

вень кларитромицина и его

14-ОН-метаболита в крови был выше,

а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны в первую очередь с изменениями клиренса креатинина и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

Больные с микобактериальными ин.

фекциями

Css кларитромицина и 14-ОН-кларит- ромицина у больных с ВИЧ-инфек-

цией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в сутки), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высо-

Глава 2

ких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превы-

шать обычные.

У больных с ВИЧ-инфекцией, при-

нимавших кларитромицин в дозе 1000 и 2000 мг/сут в 2 приема, Css обычно составляли 2–4 и 5–10 мкг/мл, соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T1/2 при назначении кларитромицина в

более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакоки-

нетики препарата.

Комбинированное лечение с омепра. золом

Кларитромицин по 500 мг 3 раза в

сутки в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут способствует увеличе-

нию T1/2 и AUC0–24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбиниро-

ванную терапию, в сравнении с получавшими один омепразол, наблюда-

лось увеличение на 89% AUC0–24 и на 34% T1/2 омепразола. У кларитромицина Cmax, Cmin и AUC0–8 увеличивались соответственно на 10, 27 и 15%

по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема 2 препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших только кларитромицин.