5 курс / Онкология / Национальное_руководство_по_паллиативной_медицинской_помощи_в_онкологии

Таблица 4. Возможные варианты терапии

при злокачественном плевральном выпоте

Литература

1.Skok K., Hladnik G., Grm A., Crnjac A. Malignant Pleural E usion and Its Current Management: A Review. Medicina (Kaunas). 2019; 55(8): 490.

2.Psallidas I., Kalomenidis I., Porcel J.M., et al. Malignant pleural e usion: From bench to bedside. Eur. Respir. Rev. 2016; 25:189–198.

3.Porcel J.M., Solé C., Salud A., Bielsa S. Prognosis of Cancer with Synchronous or Metachronous Malignant Pleural E usion. Lung. 2017; 195:775–779.

4.Bibby A.C., Dorn P., Psallidas I., et al. ERS/EACTS statement on the management of malignant pleural e usions. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2019; 55:116–132.

5.Penz E., Watt K.N., Hergott C.A., et al. Management of malignant pleural e usion: Challenges and solutions. Cancer Manag. Res. 2017; 9:229–241.

6.Lepus C.M., Vivero M. Updates in E usion Cytology. Surg. Pathol. Clin. 2018; 11:523–544.

430

7.Light R.W. The Light Criteria: The Beginning and Why they are Useful 40 Years Later. Clin. Chest Med. 2013; 34:21–26.

8.Sahn S.A., Huggins J.T., San Jose E., et al. The Art of Pleural Fluid Analysis. Clin. Pulm. Med. 2013; 20:77–96.

9.Ingelfinger J.R., Feller-Kopman D., Light R. Pleural disease. N. Engl. J. Med. 2018; 378:740–

751.

10.Samanta S., Sharma A., Das B., et al. Significance of Total Protein, Albumin, Globulin, Serum E usion Albumin Gradient and LDH in the Di erential Diagnosis of Pleural E usion Secondary to Tuberculosis and Cancer. J. Clin. Diagn. Res. 2016; 10:14–18.

11.Yalcin N.G., Choong C.K.C., Eizenberg N. Anatomy and Pathophysiology of the Pleura and Pleural Space. Thorac. Surg. Clin. 2013; 23:1–10.

12.Clive A.O., Kahan B.C., Hooper C.E., et al. Predicting survival in malignant pleural e usion: Development and validation of the LENT prognostic score. Thorax. 2014; 69:1098–1104.

13.Beaudoin S., Gonzalez A.V. Evaluation of the patient with pleural e usion. Can. Med Assoc. J. 2018;190: E291–E295.

14.Stathopoulos G.T., Kalomenidis I. Malignant pleural e usion: Tumor-host interactions unleashed. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186:487–492.

15.Sterman D.H., DeCamp M.M., Feller-Kopman D.J., et al. Management of Malignant Pleural E usions. An O cial ATS/STS/STR Clinical Practice Guideline. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2018; 198:839–849.

16.Desai N.R., Lee H.J. Diagnosis and management of malignant pleural e usions: State of the art in 2017. J. Thorac. Dis. 2017;9: 1111–1122.

17.Основы паллиативной помощи / Под ред. Р. Твайкросса, Э. Уилкока. М., 2020.

431

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

12.ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ХБС

УОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ. РИСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЯВЛЕНИЙ, ПОРЯДОК ОТМЕНЫ ОПИОИДОВ

Одна из основных причин обращения пациентов к врачам разной специализации – это жалобы на боли, которые в большинстве случаев хорошо купируются неопиоидными анальгетиками, а при выявлении и устранении их причины быстро регрессируют. Но в ряде случаев причину боли устранить невозможно, а «обычные» анальгетики оказываются малоэффективными, это требует назначения опиоидных анальгетиков, что особенно актуально в онкологической практике.

При назначении опиоидных анальгетиков перед врачом часто встает вопрос о своевременности и целесообразности применения препаратов данной группы. Подавляющее большинство пациентов не хотят принимать опиоидные анальгетики в связи с опиоидофобией, поэтому при первичном назначении требуется обстоятельное разъяснение пациенту и его родственникам необходимости и безопасности приема наркотического препарата, а в дальнейшем периодическая оценка динамики интенсивности болевого синдрома, эффективности назначенной терапии, коррекции возможных нежелательных явлений, а также контроль риска развития зависимости.

Долгое время болевому синдрому у онкологических пациентов не уделялось должного внимания, многие пациенты были вынуждены мучиться от боли. Всемирная организация здравоохранения обратилась к проблеме онкологической боли в 1986 году в своей монографии, которая позволила переломить ситуацию с обезболиванием в большинстве стран. Наиболее активно изменения происходили в США. Так, в середине 1990-х годов из-за неспособности справиться с сильной болью назначение опиоидных анальгетиков было резко расширено не только у онкологических пациентов, но и в общей практике. Американское общество боли в 1995 году начало свою влиятельную кампанию «Боль как пятый жизненно важный признак» с намерением поощрять надлежащую стандартизованную оценку и лечение болевых синдромов. В 2000 году в США были опубликованы стандарты лечения боли, где была обозначена необходимость проведения количественной оценки боли в соответствии с рекомендациями у всех пациентов. Отказ от назначения опиоидов пациенту с болью расценивался как ошибка лечения, а зачастую даже доходило до судебных разбирательств. В те годы компилировалось расхожее мнение о том, что «терапевтическое использование опиоидных анальгетиков редко приводит к зависимости». Это широко распространенное мнение было основано на двух небольших ретроспективных публикациях 1980-х годов: в первой описывались низкие (0,03%) показатели зависимости у пациентов, получающих опиоиды при терапии острой боли; во второй был представлен ретроспективный обзор, который показал, что только у 2 из 38 пациентов с хронической болью развились проблемы злоупотребления при приеме опиоидов. Таким образом, научное обоснование использования опиоидов при неонкологической боли не было основано на каких-либо очевидных результатах или исследованиях безопасности. К сожалению, это привело к росту расстройств, связанных с употреблением опиоидов, и передозировкам. С внедрением стандартизованной оценки числового алгоритма лечения боли частота опиоидной передозировки увеличилась в США более чем вдвое с 11,0 до 24,5 на 100 тыс. дней пребывания в стационаре; чрезмерно агрессивное обезболивание привело к значительному увеличению частоты угнетения сознания с последующим угнетением дыхания. Кроме того, возникло множество других проблем, таких как гипералгезия, эндокринные и психологические нарушения, кардиотоксичность.

432

Приведенный исторический обзор о ситуации с активным медицинским применением опиоидных анальгетиков в США нисколько не направлен на формирование опиоидофобии среди медицинского персонала и пациентов, а призван показать необходимость вдумчивого назначения анальгетиков, краткосрочного и долгосрочного планирования лечения, периодического мониторирования за состоянием пациента, отказ от бесконтрольного, ориентированного лишь на числовые шкалы боли назначения опиоидных анальгетиков.

Одна из проблем при назначении опиоидных анальгетиков заключается в генетической вариабельности, связанной с особенностями обмена веществ. Ряд ферментов играет значимую роль в метаболизме опиоидов и влияет на индивидуальные различия в концентрациях опиоидов в организме человека. Так, кодеин превращается в морфин через изоформу цитохрома P450, CYP2D6. Генетический полиморфизм CYP2D6, который затрагивает по крайней мере 8 % белой популяции, приводит к неспособности осуществить это преобразование и, таким образом, делает кодеин неэффективным.

А у пациентов, которые имеют варианты генов, приводящие к появлению дополнительных копий CYP2D6, кодеин быстрее и полнее метаболизируется в морфин, что позволяет достичь хорошего уровня обезболивания уже на низких дозах препарата. Кроме кодеина CYP2D6 участвует в метаболизме трамадола и оксикодона. Другие препараты, метаболизируемые ферментами CYP2D6 (например, ондансетрон), потенциально могут влиять на метаболизм трамадола и оксикодона, изменяя их эффективность и выраженность побочных эффектов. Полиморфизм CYP3A4 связан с фармакокинетикой фентанила, и пациенты с аллелями варианта A CYP3A4 * 1G имеют более низкую скорость метаболизма препарата. Генетические факторы, влияющие на иммунный ответ, также способствуют изменению эффективности опиоидной анальгезии. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих IL-6, усиливающих провоспалительный ответ, приводят к увеличению потребности

вопиоидах. Конечно, в рутинной практике не проводится генетический анализ, но врач должен помнить о возможных вариантах полиморфизма. Отсутствие соответствующей подготовки часто препятствует рациональному назначению опиоидных анальгетиков.

Для правильного и безопасного подбора анальгетической терапии в нашем институте была разработана концепция персонифицированного подхода к терапии боли в зависимости от стадии, клинической группы пациента. В настоящее время весь контингент онкологических пациентов с хронической болью условно можно разделить на пять групп:

1.Пациенты, находящиеся в длительной ремиссии после противоопухолевой терапии.

2.Пациенты, получающие радикальную противоопухолевую терапию.

3.Пациенты с генерализованными ЗНО, получающие паллиативную противоопухолевую терапию.

4.Пациенты с генерализованным опухолевым процессом, возможности терапии которого исчерпаны (паллиативные пациенты).

5.Паллиативные пациенты в терминальной стадии опухолевого процесса (боль в конце жизни).

При терапии ХБС пациентов, перенесших противоопухолевое лечение и находящихся

вдлительной ремиссии, а также при лечении первичных пациентов, получающих радикальное противоопухолевое лечение, необходимо учитывать их благоприятный прогноз и длительность жизни.

В тактике терапии ХБС у данной категории следует приоритетно использовать неопиоидные анальгетики (НПВП, метамизол натрия, парацетамол), опиоиды применять только в особых клинических ситуациях, при непереносимости или противопоказаниях к неопиоидным препаратам.

433

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В этой группе пациентов достаточно часто встречается невропатический болевой синдром (от 40%), характеризующийся наличием аллодинии и гипералгезии и трудно поддающийся терапии сильнодействующими анальгетиками. У данной категории пациентов препаратами первой линии являются таргетные антинейропатические средства: антиконвульсанты (габапентиноиды: прегабалин, габапентин) и/или антидепрессанты (ТЦА или СИОЗСН). При периферической полиневропатии — местные анестетики (например, лидокаин в виде пластыря или крема) или капсаицин 8% в виде пластырей. Вторая линия терапии включает комбинацию опиоидного анальгетика трамадола и препаратов первой линии (габапентиноидов). Трамадол за счет моноаминергической активности более эффективен по сравнению с морфином при невропатической боли. Тапентадол – новый опиоидный анальгетик с выраженным ингибированием обратного захвата норэпинефрина, также является препаратом выбора для терапии невропатической боли наравне с трамадолом.

Пациентам, перенесшим противоопухолевое лечение и находящимся в длительной ремиссии, а также при лечении первичных пациентов, получающих радикальное противоопухолевое лечение, при назначении опиоидных анальгетиков необходимо следовать принципам использования опиоидов у онкологических пациентов с благоприятным прогнозом жизни, стратифицировать риски развития опиоидной зависимости (см. табл. 1), а в дальнейшем мониторировать соблюдение режима приема препаратов (рекомендации американского сообщества клинических онкологов (ASCO).

Таблица 1. Стратификация рисков и мониторинг соблюдения режима терапии

434

* Уровень риска, обусловленный наличием одного и более факторов, с присвоением соответствующей категории риска.

** В мониторинг обычно включены: детальный расспрос пациента об изменениях в поведении, связанных с применением препарата; расспрос членов семьи и анализ записей других лечащих врачей; проверка данных программы мониторинга назначений; анализ мочи на препарат.

*** Например, не назначать короткодействующий опиоид для лечения прорывов боли пациентам, которые уже ежедневно употребляют пролонгированный препарат.

Адаптировано из «Paice J., Portenoy R., Lacchetti C., Campbell T. et al., Management of Chronic Pain in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, Journal of clinical oncology v. 34 № 27, 2016».

Основные принципы использования опиоидов у онкологических пациентов с благоприятным прогнозом жизни:

1.Первостепенное значение в лечении хронической боли имеет неопиоидная терапия

инемедикаментозные методы лечения боли.

2.Опиоиды должны использоваться только тогда, когда преимущества их применения в лечении боли и расширении физической активности перевешивают риски их применения.

3.Следует начинать с препаратов, имеющих наименьший наркогенный потенциал (трамадол+парацетамол, трамадол, тапентадол).

4.Следует применять мультимодальный подход к терапии боли онкологического генеза. Комбинации двух и более анальгетиков с различными механизмами действия имеют

435

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

аддитивное, а иногда и синергетическое взаимодействие в отношении обезболивания, это позволяет обеспечить хороший анальгетический эффект при низких дозах каждого препарата, снизить частоту побочных эффектов.

5.Перед началом применения опиоидов врач должен обсудить с пациентом и его родственниками цели лечения и обозначить возможность отмены опиоидов, если польза от их приема будет ниже, чем риск их побочных эффектов.

6.При назначении опиоидов врачи должны применять самые низкие эффективные

дозы.

7.Следует избегать одновременного назначения опиоидов и бензодиазепинов, когда это возможно (из-за риска подавления дыхательного центра).

8.Необходим постоянный мониторинг эффективности терапии и ее побочных эффек-

тов.

9.Необходимы постоянный мониторинг и обсуждение с пациентами целесообразности длительной опиоидной терапии (каждый месяц или чаще).

10.При отмене опиоидов дозу препарата следует снижать ступенчато, в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2018 года по терапии онкологической боли (см. табл. 2).

Таблица 2. Стратегии отмены опиоидных препаратов в различных

клинических ситуациях

436

Адаптировано из WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Доступно по: https://www.who.int/ncds/management/palliative-care/cancer-pain-guidelines/en/.

437

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

томов абстиненции опиоидов (слезотечение, потоотделение, тахикардия и мидриаз). Предположительно, процессы адаптации в сигнальном пути цАМФ способствуют появлению устойчивости к опиоидам и зависимости от них. Это было названо гипотезой цАМФ опиоидной зависимости. Для снижения проявления синдрома отмены опиоидов возможно применение агонистов μ-опиоидных рецепторов прямых или частичных (трамадол, бупренорфин) или α2адреномиметиков (клонидин).

Ряд исследований показывает эффективность трамадола при терапии синдрома отмены опиоидов, учитывая, что он имеет низкий риск злоупотребления и хорошую переносимость. Прием трамадола в суточной дозе 200–400 мг вызывает умеренное подавление опиоидной абстиненции.

Альфа-2-адреномиметик клонидин представляет собой альтернативный неопиоидный метод терапии синдрома отмены, в первый день назначается обычно в дозе 0,1–0,3 мг каждые 6–8 часов с максимальной суточной дозой 1,2 мг, со второго дня и далее постепенное снижение дозы на 0,1–0,2 мг в день с последующей отменой.

ВСПОМОГАТЕЛЬНАЯ СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Тревога

•Клоназепам 0,5–2,0 мг каждые 4–8 ч (максимум 6 мг в день).

Мышечные спазмы

•Ибупрофен 400 мг каждые 4–6 ч (максимум 2400 мг ежедневно).

Тошнота, рвота или диарея

•Субсалицилат висмута по 2 таблетки каждый час (максимум 10 таблеток в день). •Ондансетрон 8–16 мг каждые 8–12 ч.

•Прохлорперазин 5–10 мг каждые 3–4 ч (максимум 40 мг ежедневно).

Бессонница

•Тразодон 50–150 мг перед сном. •Золпидем 10 мг перед сном.

Для пациентов с благоприятным прогнозом жизни крайне важно включать в план терапии боли немедикаментозные методы, расширять физическую активность, использовать возможности психотерапии и методик расслабления.

Принципы терапии ХБС и рекомендации по контролю боли у пациентов паллиативного профиля

Лекарственная терапия опиоидными препаратами является основным методом лечения боли при оказании паллиативной медицинской помощи онкологическим больным. Она проводится в соответствии с основными принципами, которые являются логическим продолжением принципов ВОЗ по контролю боли у онкологических пациентов (описаны в главе выше).

Литература

1.Gan SH, Ismail R, Wan Adnan WA, Zulmi W. Impact of CYP2D6 genetic polymorphism on tramadol pharmacokinetics and pharmacodynamics. Molecular Diagnosis and Therapy 2007;11(3):171-81.

2.Crews K.R., Gaedigk A., Dunnenberger H.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clin. Pharmacol. Ther. 2012;91(2):321–326.

3.Samer C.F., Daali Y., Wagner M., et al. Genetic polymorphisms and drug interactions modulat-

438

ing CYP2D6 and CYP3A activities have a major e ect on oxycodone analgesic e cacy and safety. Br.

J.Pharmacol. 2010;160(4):919–930

4.WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Доступно по: https://www.who.int/ncds/management/palliative-care/cancer-pain-guidelines/en/

5.Yuan R., Zhang X., Deng Q., Wu Y., Xiang G. Impact of CYP3A4*1G polymorphism on metabolism of fentanyl in Chinese patients undergoing lower abdominal surgery. Clin. Chim. Acta. 2011;412(9- 10):755–760.

6.Reyes-Gibby C.C., El Osta B., Spitz M.R., et al. The influence of tumor necrosis factor-alpha - 308 G/A and IL-6 -174 G/C on pain and analgesia response in lung cancer patients receiving supportive care. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008;17(11):3262–3267.

7.Paice J., Portenoy R., Lacchetti C., Campbell T. et al., Management of Chronic Pain in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline, Journal of clinical oncology v. 34 № 27, 2016

8.Tallarida RJ. Drug synergism: its detection and applications. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 298:865–72.

9.Paice JA. Cancer pain management and the opioid crisis in America: how to preserve hardearned gains in improving the quality of cancer pain management. Cancer. 2018; 124:2491–7.

10.Morrone A., Scuteri D., Rombolà L., et al. Opioids Resistance in Chronic Pain Management. Luigi Curr Neuropharmacol. 2017; 15(3): 444–456.

11.Srivastava AB, Mariani JJ, Levin FR. New directions in the treatment of opioid withdrawal. Lancet. 2020;395(10241):1938-1948.

12.Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P. Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2017.

13.National practice guideline. For the use of medications in the treatment of addiction involving opioid use. 2020; https://www.asam.org/docs/default-source/practice-support/guidelines-and-con- sensus-docs/asam-national-practice-guideline-supplement.

14.Shah K., Stout B., Caskey H. Tramadol for the Management of Opioid Withdrawal: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. Cureus. 2020;12(7):9128.

15.Preuss C.V., Kalava A., King K. C. Prescription of Controlled Substances: Benefits and Risks. StatPearls Publishing; 2021 Jan.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/