2. Диагностика
Критерии установления заболевания или состояния
Диагноз устанавливается на основании жалоб, анамнеза, физикального и инструментального обледования, при этом морфологическая верификация является обязательным достоверным критерием постановки диагноза.
2.1. Жалобы и анамнез
Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5).
2.2. Физикальное обследование
Рекомендуется всем пациентам проводить тщательный физикальный осмотр, включающий осмотр и пальпацию (бимануальную) очага поражения и регионарных ЛУ, оценку нутритивного статуса с целью определения распространенности опухолевого процесса и принятия решения о необходимости коррекции нутритивного статуса [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5).
2.3. Лабораторные диагностические исследований
Рекомендуется всем пациентам выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови, исследование коагулограммы, общий анализ мочи в целях выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).
2.4. Инструментальные диагностические исследования
Рекомендуются мазки-отпечатки или соскобы с поверхности эрозий, изъязвлений, трещин, аспирация содержимого с использованием тонкоигольной аспирационной биопсии из уплотнений мягких тканей губы без признаков изъязвлений и увеличенных шейных ЛУ под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) для цитологического исследования с целью морфологической верификации процесса. При неясности цитологического исследования необходима биопсия для гистологического подтверждения диагноза [1, 5, 6].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств − 1).
Рекомендуется выполнить УЗИ ЛУ шеи с пункцией пальпаторно неизмененных ЛУ с целью исключения или подтверждения вовлечения регионарных лимфоколлекторов в опухолевый процесс [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств − 5).
Рекомендуется выполнение УЗИ первичного очага для определения толщины опухоли и дальнейшего планирования объема операции на лимфоколлекторах шеи. [7, 8].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 2)– .
Комментарии: Глубина инвазии по УЗИ определяется при технической возможности ультразвукового датчика и наличии ультразвукового отображения
Рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ) пораженной области с внутривенным контрастированием для оценки первичной распространенности и глубины инвазии опухолевого процесса, наличия костной инвазии на нижнюю/верхнюю челюсти, основание черепа [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
Рекомендуется выполнить КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием или без него при распространенном раке с поражением регионарных ЛУ с целью выявления отдаленных метастазов [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5).
Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5).
Рекомендуется выполнить позитронно-эмиссионную томографию с фтордезоксиглюкозой, совмещенную с КТ, при стадиях III–IV с целью исключения отдаленных метастазов, а также для оценки эффективности лечения (в случае консервативного лечения на I этапе) и по индивидуальным показаниям [5; 9].
Уровень убедительности рекомендаций − B (уровень достоверности доказательств 2)– .
2.5. Иные диагностические исследования
Рекомендуется проводить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с целью определения дальнейшей тактики лечения, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:
1)размеры и распространенность первичной опухоли;
2)глубина инвазии первичной опухоли;
3)гистологическое строение опухоли;
4)степень дифференцировки опухоли;
5)наличие периваскулярной, перилимфатической, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);
6)статус регионарных ЛУ (рN) с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфоузлов, признаков экстранодального распространения опухоли (ENE+/−);
7)микроскопическая оценка краев резекции c указанием расстояния до ближайшего края резекции в мм [1].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).
3. Лечение
3.1. Общие принципы лечения в зависимости от стадии
Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендаций, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.
Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком губы, при этом удаление образования следует выполнять с одномоментной пластикой при необходимости [1, 10, 11, 12].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарии: При Tis возможно выполнение мукозэктомии с применением методов физического воздействия (лазер, радиочастотная аблация, электрохимический лизис, плазменная коагуляция, фотодинамическая терапия) [2, 5].
T1–T2, N0 Рекомендуется выполнение оперативного вмешательства на первичном очаге. При плоскоклеточном раке и глубине инвазии опухоли <2 мм выполнение шейной диссекции не рекомендуется. При глубине инвазии опухоли >4 мм рекомендовано выполнение селективной лимфодиссекции (минимально уровни 1−3). При глубине инвазии опухоли 2−4 мм решение о выполнении селективной шейной диссекции устанавливается индивидуально (в зависимости от наличия увеличенных ЛУ на шее, распространенности опухолевого процесса). Лимфодиссекция может быть заменена биопсией сторожевого ЛУ, что является адекватной методикой контроля зон регионарного метастазирования и выявления оккультных метастазов
[5; 13].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: Дистанционная лучевая терапия по радикальной программе также является радикальном методом лечения при отказе пациента от хирургического вмешательства или наличия противопоказаний к хирургическому лечению [5].
Альтернативной методикой радикального лечения рака губы может являться брахитерапия в самостоятельном варианте или в сочетании с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) при отказе пациента от хирургического вмешательства или наличия противопоказаний к хирургическому лечению [14].
При отказе пациента от хирургического лечения или наличия противопоказаний к нему может быть рекомендована фотодинамическая терапия в самостоятельном варианте [15].
В случае выявления при плановом патолого-анатомическом исследовании операционного материала неблагоприятных гистологических признаков периневральной/периваскулярной/ лимфатической инвазии показана адьювантная лучевая терапия (ЛТ). При определении положительного края резекции рекомендовано повторное оперативное вмешательство (при положительных краях резекции) или ЛТ [1, 16].
T3,T4a, N0, любое T1−4a N1−3 Рекомендуется выполнение оперативного вмешательства на первичном очаге с шейной лимфодиссекцией [5, 17].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: При N0-статусе выполняется селективная лимфодиссекция на стороне поражения (уровни 1−3).
При срединном расположении опухолевого процесса или переходе опухоли за среднюю линию выполняется селективная лимфодиссекция с двух сторон (уровни 1−3).
При N1, N2a-b, N3 выполняется радикальная лимфодиссекция на стороне поражения (уровни
1−5).
При срединном расположении опухолевого процесса или переходе опухоли за среднюю линию выполняются радикальная лимфодиссекция со стороны поражения (уровни 1−5) и селективная лимфодиссекция с контралатеральной стороны (уровни 1−3).
При N2c выполняется радикальная лимфодиссекция с двух сторон (уровни 1−5).
При невозможности оперативного вмешательства (отказ пациента и/или наличие абсолютных противопоказаний) возможно проведение ДЛТ/ химиолучевой терапиии (ХЛТ) [14].
При невозможности оперативного вмешательства (отказ пациента и/или наличие абсолютных противопоказаний) возможно проведение брахитерапии на первичном очаге в комбинации с ДЛТ/ХЛТ [14].
При невозможности оперативного вмешательства (отказ пациента и/или наличие абсолютных противопоказаний) при небольших опухолевых процессах (T1−T3) возможно выполнение фотодинамической терапии в самостоятельном варианте или в комбинации с ДЛТ/
ХЛТ [15].
Рекомендуется при отсутствии абсолютных противопоказаний на I этапе проведение хирургического лечения, объем операции определяется локализацией и местным распространением опухоли. Одновременно с операцией на первичном очаге выполняется оперативное вмешательство на лимфатическом коллекторе шеи в объеме шейной
лимфодиссекции на стороне поражения или с двух сторон в случае центральной локализации опухоли или наличия двусторонних метастазов. В случае выявления при плановом патологоанатомическом исследовании операционного материала таких неблагоприятных гистологических признаков, как положительные края резекции либо экстракапсулярное распространение метастаза/зов, показано проведение послеоперационной одновременной ХЛТ. При положительном крае резекции в качестве альтернативы может быть рекомендовано повторное оперативное вмешательство. При выявлении таких неблагоприятных гистологических признаков, как периневральная/периваскулярная/лимфатическая инвазия, pT3/pT4, множественные регионарные метастазы, показана послеоперационная ЛТ или одновременная ХЛТ. При невозможности оперативного вмешательства проводится одновременная ХЛТ/ЛТ [1, 5, 10, 18, 19, 20, 21, 22].
При T4bN0−3 или нерезектабильных регионарных метастазах, или других стадиях при абсолютных противопоказаниях для хирургического лечения рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от общего состояния по шкале оценки общего состояния онкологического больного по версии Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) [1, 5]:
ECOG 0–1 Проведение ХЛТ или индукционной ХТ с последующей ДЛТ/ХЛТ.
ECOG 2 Проведение ДЛТ ± одновременная химиотерапия (в зависимости от общего состояния)
ECOG 3 Паллиативная ДЛТ или монохимиотерапия или наилучшая поддерживающая терапия.
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5).
При локальном рецидиве или остаточной опухоли после хирургического лечения без предшествующей лучевой терапии рекомендовано хирургическое вмешательство с достижением свободного от опухоли края резекции (R0) или одновременная ХЛТ, или проведение полихимиотерапии с последующей ДЛТ/ХЛТ [1, 5, 10, 18].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий: в случае выявления после хирургического вмешательства при плановом патолого-анатомическом исследовании операционного материала таких неблагоприятных гистологических признаков, как положительные края резекции либо экстракапсулярное распространение метастаза/зов, показано проведение послеоперационной одновременной ХЛТ. При положительном крае резекции в качестве альтернативы может быть рекомендовано повторное оперативное вмешательство. При выявлении таких неблагоприятных гистологических признаков, как периневральная/периваскулярная/лимфатическая инвазия, pT3/pT4, множественные регионарные метастазы, показана послеоперационная ЛТ либо одновременная ХЛТ [1, 5, 10, 18].
Локальный рецидив или остаточная опухоль после лучевой терапии. При резектабельности опухоли рекомендовано хирургическое вмешательство с обсуждением вопроса о повторной
лучевой или одновременной ХЛТ. При нерезектабельности опухоли рекомендована повторная лучевая терапия/одновременная ХЛТ либо лекарственная терапия, либо симптоматическое лечение. [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5)
Отдаленные метастазы
Методика лечения пациентов с раком губы при наличии отдаленных метастазов выбирается в зависимости от функционального статуса пациента (ECOG) [1, 5].
При ECOG 0–1 пациентам с раком губы рекомендуется комбинация полихимиотерапии или монохимиотерапии. Возможны хирургическое лечение (при возможности достижения всех отдаленных метастазов и резектабельности первичной опухоли с достижением R0) или ДЛТ/ ХЛТ на область отдаленного метастазирования и при отсутствии рецидива/остаточной опухоли в области первичного очага и в зонах регионарного метастазирования. При невозможности – наилучшая поддерживающая терапия [5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств − 5).
При ECOG 2 пациентам с раком губы рекомендуется монохимиотерапия или наилучшая поддерживающая терапия [5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств − 5).
При ECOG 3 пациентам с раком губы рекомендуется наилучшая поддерживающая терапия
[5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств − 5).
3.2. Принципы лучевой терапии
Лучевая терапия в самостоятельном варианте
Рекомендована лучевая терапия на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы 66−70 Гр (1,8−2,2 Гр/фракция) ежедневно с понедельника по пятницу в течение 6−7 недель (нед), на локорегионарную область, включая регионарные ЛУ 44−54 Гр (1,8−2,0 Гр/фракция) [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5).
Брахитерапия в самостоятельном варианте рекомендуется при T1-2 [5, 14].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Суммарная очаговая доза при первичных опухолях составляет 7−9 Гр, при рецидивных новообразованиях − 6−7 Гр. Расположение источников должно быть параллельным и равноудаленным, на расстоянии от 1 до 1,5 см. В объем мишени включаются опухолевый очаг и окружающие его ткани на расстоянии от 0,5 до 1,0 см от определяемых границ опухолевого поражения, рассчитывается по формуле:
CTV = GTV + (0,5–1,0) см,
где GTV (Gross Tumor Volume) – макроскопический объем опухоли – представляет собой пальпируемый или визуализируемый инструментально объем опухоли. CTV (Clinical Target Volume) – клинический объем мишени – включает макроскопический объем опухоли и ткани, в которых имеется вероятность микроскопической опухолевой инвазии, в большинстве случаев в пределах от 0,5 до 1,0 см. PTV (Planning Target Volume) не отличается от CTV при правильном внедрении источников. Облучаемые объемы в своем сечении имеют форму квадрата, прямоугольника или эллипса [14].
Послеоперационная лучевая терапия рекомендована при стадиях pТ3–4 и N2–3, а также у отдельных пациентов со стадиями pT1–2, N0–1 (при наличии неблагоприятных признаков, положительный или близкий край резекции) [1, 5].
Комментарий: предпочтительный интервал после операции составляет ≤6 нед и не должен превышать 3 мес.
При R0 – на область удаленной первичной опухоли и регионарных метастазов подводится доза
60 Гр (1,8−2,0 Гр/фракция).
При R+ суммарная доза излучения составляет 66 Гр (1,8−2,0 Гр/фракция).
На локорегионарную область, включая неизмененные регионарные ЛУ, суммарная доза составляет 44−50 Гр (2,0 Гр/фракция), на пораженные метастазами ЛУ – 54–63 Гр (1,6-1,8 Гр/фракция)
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств 5)– .
Послеоперационная одновременная ХЛТ
В качестве послеоперационного лечения пациентам с раком губы при прорастании опухолью капсулы ЛУ и/или при положительном крае резекции, и/или наличии факторов (первичная стадия pT3 или pT4; N2 или N3, наличие периневральной инвазии и/или эмболов в лимфатических сосудах), а также при сочетании двух и более неблагоприятных факторов (первичная стадия pT3 или pT4; N2 или N3, наличие периневральной инвазии и/или эмболов в лимфатических сосудах) рекомендована одновременная ХЛТ на основе препаратов платины: цисплатин** в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели и ЛТ [1, 5].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств 5)– .
Комментарий: При R0 – на область удаленной первичной опухоли и регионарных метастазов подводится доза 60 Гр (1,8−2,0 Гр/фракция).
При микроскопической остаточной опухоли (R1) рекомендованная суммарная доза излучения составляет 66 Гр (1,8−2,0 Гр/фракция).
На локорегионарную область, включая неизмененные регионарные ЛУ, суммарная доза составляет 44−50 Гр (2,0 Гр/фракция), на пораженные метастазами ЛУ – 54–63 Гр (1,6-1,8 Гр/фракция).
3.3. Принципы системной химиотерапии
Целесообразен индивидуализированный выбор химиотерапии в зависимости от характеристик пациента (общее состояние, цели лечения) с учетом общих принципов химиотерапии при плоскоклеточном раке головы и шеи [5].
При рецидивных, первично-неоперабельных опухолях или метастатическом опухолевом процессе рекомендуется полиили монохимиотерапия [5].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарии: С учетом общего состояния пациента и/или целей лечения могут быть рекомендованы следующие комбинации препаратов:
Цисплатин** 100 мг/м2 – 1 день + фторурацил** (ФУ) 1000 мг/м2/сут 1−4-й дни, интервал 21 день + цетуксимаб** 400 мг/м2 в 1-й день 1-го курса, затем по 250 мг/м2 в 8-й и 15-й дни следующих курсов [23]
Карбоплатин** AUC 5 – 1 день + ФУ** 1000 мг/м2/сут 1−4-й дни, интервал 21 день + цетуксимаб** 400 мг/м2 в 1-й день 1-го курса, затем по 250 мг/м2 в 8-й и 15-й дни следующих курсов [23] Доцетаксел** 75 мг/м2 – 1 день + цисплатин** 75 или 100 мг/м2 – 1 день + ФУ 1000 мг/м2/
сут 1−4-й дни, интервал 21 день [24, 25] Паклитаксел** 175 мг/м2 – 1 день + цисплатин** 100 мг/м2 – 1 день + ФУ 500 мг/м2/сут 2−6-й дни, интервал 21 день [26]
Цисплатин** 100 мг/м2 – 1 день, интервал 21 день + цетуксимаб** 400 мг/м2 в 1-й день 1-го курса, затем по 250 мг/м2 в 8-й и 15-й дни следующих курсов [27] Цисплатин** 75 мг/м2 + доцетаксел** 75 мг/м2 в/в кап, день 1, длительность курса 21 день
[28]
Карбоплатин** AUC5- 6 в/в кап, день 1 + #паклитаксел** 175 мг/м2 в/в кап, день 1, длительность курса 21 день [25] Цисплатин** 100 мг/м2 – 1 день + ФУ** 1000 мг/м2/сут 1−4-й дни, интервал 21 день [29]
Цисплатин** 75 мг/м2 в/в кап, день 1 + доцетаксел**75 мг/м2 в/в кап, день 1 каждые 3 недели+ цетуксимаб** 400 мг/м2 в/в кап (нагрузочная доза), далее 250 мг/м2 в/в кап
еженедельно [25]
Карбоплатин** AUC 2,5 в/в кап в 1 и 8 дни + #паклитаксел**100 мг/м2 в/в кап, в 1 и 8 дни + цетуксимаб 400 мг/м2 в/в кап (нагрузочная доза), далее 250 мг/м2 в/в кап еженедельно [25]
При ECOG 3 возможна монотерапия следующими препаратами:
Цисплатин** 100 мг/м2 – 1 день, интервал 21 день [30]
#Паклитаксел** 80 мг/м2 – еженедельно в течение 6 недель [31] Доцетаксел** 100 мг/м2 – 1 день интервал 21 день [32] ФУ** 1000 мг/м2/сут 1−4-й дни, интервал 21 день [30] Метотрексат** 40 мг/м2 1 день, интервал 7 дней [29, 33]
Цетуксимаб** 400 мг/м2 в 1-й день 1-го курса, затем по 250 мг/м2 в 8-й и 15-й дни следующих курсов [34]
#Капецитабин** 1250 мг/м2 перорально ежедневно 1−14-й дни, интервал 21 день [35]
При прогрессировании на фоне платиносодержащей схемы химиотерапии или после ее окончания рекомендуется ниволумаб** 3 мг / кг в / в 1 раз в 2 нед (30или 60-минутная инфузия) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [36]
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2).
При прогрессировании на фоне платиносодержащей схемы химиотерапии или после ее окончания рекомендуется пембролизумаб** 200 мг в / в 1 раз в 3 нед (30-минутная инфузия) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [37, 38; 39]
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
При прогрессии после платиносодержащей терапии рекомендуется #афатиниб** 40 мг в день (эффективность при плоскоклеточном раке головы и шеи оценена только по данным зарубежных исследований) [40]
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств − 2).
Одновременную ХЛТ при нерезктабельных опухолях рекомендовано проводить по схеме цисплатин** + ЛТ.
ЛТ на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы – 70 Гр (2,0 Гр/ фракция) ежедневно с понедельника по пятницу в течение 7 нед, на клинически неизмененные ЛУ − 46-50 Гр (2,0 Гр/фракция), цисплатин** в дозе 100 мг/м2 на фоне гипергидратации в 1, 22 и 43-й дни ЛТ (суммарная доза во время ЛТ – 300 мг/м2). [41].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств − 2).
Комментарий: Возможно использование цетуксимаба** или карбоплатина** с учетом переносимости и соматического состояния пациента. При наличии сопутствующей патологии, препятствующей проведению одновременной ХЛТ с включением препаратов платины (хроническая почечная недостаточность, выраженная кардиопатология и т.д.)