3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Хирургическая_инфекция_Практическое_руководство_П_Г_Кондратенко

9.2. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СЕПСИСА

Характерным для сепсиса является развитие системной вос палительной реакции в ответ на чрезмерную микробную нагрузку. Основное значение в генезе этой реакции принадлежит трем груп пам медиаторов воспаления: продуктам превращения арахидоновой кислоты (лейкотриенам), простагландинам и цитокинам. Среди ме диаторов воспаления в организационной системной воспалительной реакции больного ведущее значение придают именно цитокинам и,

вчастности, провоспалительным интерлейкинам – ИЛ 1 и ИЛ 6.

Вответ на микробную нагрузку цитокины появляются во внутренней среде в определенной последовательности, которая детерминирована генетически. Выброс ИЛ 1 достигает пика в пер вые часы стимуляции системной воспалительной реакции инфек том и примерно через 12 часов снижается, а уровень ИЛ 6 повы шается медленнее, достигает пика к 24 – 48 часам, а затем медлен но снижается, если микробная нагрузка под влиянием лечения раз решается. Повышение уровня противовоспалительных цитокинов сопровождается дозо и времязависимой активацией так называе мых белков острой фазы воспаления и системы комплемента.

Активация системы комплемента достигает пика через 7 ча сов, а пик концентрации С реактивного белка – через 20 ч. При крепление к клеткам или антигенным детерминантам осуществля ется с помощью Fab фрагмента антител. Связывание антигена и антитела имеет характер не ковалентного, а комплиментарного, т.е. за счет пространственной гомологии взаимодействующих фрагмен тов. На противоположном свободном Fc фрагменте антител рас полагаются области связывания комплемента и фагоцитов.

При прикреплении Fab фрагмента антитела к поверхности клет ки становится доступной область Fc фрагмента, где располагаются области активации комплемента и связывания фагоцитов. В процес се активации комплемента происходит выделение в окружающую сре ду С3а и С5а компонентов комплемента, которые способны привле кать фагоциты в эту область по градиенту концентрации.

Таким образом, сам процесс активации системы комплемен та представляет собой систему наведения фагоцитов на микробные клетки и усиливает фагоцитоз. Результатом активации комплемента на поверхности микробной клетки является формирование мемб раноатакующего комплекса комплемента, представляющего собой

381

воронкообразную пору, способную пенетрировать через все слои оболочки некоторых микроорганизмов. На поверхности одной микробной клетки могут формироваться десятки и сотни таких комплексов. Поры, образующиеся в наружной мембране микроб ных клеток, могут приводить к повреждению оболочки, осмоти ческому набуханию и лизису клеток.

Под влиянием Ил 1 активируются Т хелперы 1 го типа (Th 1), что приводит к усилению пролиферации Т лимфоцитов и секре ции регуляторного ИЛ 2 с последующей наработкой ФНО и актива цией макрофагов. Под влиянием ИЛ 6 В лимфоциты превращают ся в плазматические клетки, что обеспечивает синтез специфичес ких иммуноглобулинов, которые запускают систему комплемента по классическому пути с неизменным повышением компонента С4а.

В связи с активацией Т хелперов 2 го типа (Th 2) усиливает ся секреция противовоспалительного ИЛ 10. Одновременно моно цитами начинает вырабатываться ФНО, что может подавлять ак тивность В лимфоцитов. В результате суммарного эффекта этих и других противовоспалительных факторов (ИЛ 4, ИЛ 10, ИЛ 13) достигается равновесие с медиаторами воспаления, и создаются условия для ограничения условно патогенной инфекции в очаге.

При постоянной или одномоментно чрезмерной микробной нагрузке возникает несоответствие возможностей фагоцитарной системы больного микробной нагрузке. Возникает состояние про грессирующего накопления медиаторов воспаления во внутренней среде организма больного, так называемый «медиаторный пожар». Нарастает уровень интерферона g, простагландинов и тромбокса нов, усиливая рассеянное внутрисосудистое свертывание крови.

ФНО и другие провоспалительные интерлейкины содержат ся в предельных количествах, особенно ИЛ 6, и этот высокий уро вень сохраняется более 48 ч. Они действуют на эндотелий сосудов, усиливая органную патологию, запускаемую повышенным содер жанием протеолитических ферментов в крови и избытком катион ных белков. Постоянно сохраняется высокая концентрация С4а компонента системы комплемента – устойчиво «работает» класси ческий путь активации этой системы.

Нарушаются санирующие функции Т лимфоцитов, усили вается их программированная гибель (апоптоз). Избыток неко торых медиаторов воспаления, например PgE2, на таком фоне

382

тормозит продукцию ИЛ 2 с падением активности Т лимфоци тов и синтеза неспецифических и специфических антимикроб ных глобулинов (IgM и IgG).

Интерлейкину 2 (ИЛ 2) принадлежит ведущая роль в регу ляции иммунного ответа, благодаря широкому спектру его биоло гических эффектов. Он продуцируется субпопуляцией Т лимфо цитов (Т хелперы I) в ответ на антигенную стимуляцию и направ ленно влияет на пролиферацию тимоцитов, стимулирует актива цию, рост и дифференцировку Т и В лимфоцитов, потенцирует антигенпрезентирующую и микробицидную функции макрофагов, способствует активации и пролиферации естественных киллерных клеток, активирует опухоль инфильтрирующие клетки.

Расширение спектра лизирующего действия эффекторных кле ток обусловливает элиминацию разнообразных патогенных микро организмов, инфицированных и малигнизированных клеток. Кро ме того, ИЛ 2 обладает анальгезирующим и ноотропным эффектом.

Патогенез развития полиорганной недостаточности при сеп сисе представлен в таблице 9.4.

9.3. ОРГАННАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ СЕПСИСЕ Нарушение функции печени при сепсисе. Повреждение эндо

токсинами синусоидов печени сопровождается их склерозом. Дис трофические изменения звездчатых ретикулоцитов и их разруше ние способствуют выходу микробов в сосудистое русло; несостоя тельность клеток РЭС не обеспечивает трансформацию токсинов, что приводит сначала к функциональным, а затем и к необрати мым процессам в гепатоцитах с нарушением их детоксикационных функций.

Кроме того, эндотоксины с одной стороны стимулируют фа гоцитарную активность лейкоцитов и ретикулоцитов, а с другой – продукты распада микробов блокируют фагоциты в способности удалять избыток фибрина из просвета синусоидов. Результатом это го может оказаться зернистая и жировая дистрофия гепатоцитов. Клинически это проявляется развитием печеночно клеточной не достаточности с нарушением функции печени.

Изменения в печени при сепсисе характеризуются как ише мический гепатит. Основные патогенетические механизмы повреж дения печени связаны с фиксированными печеночными макрофа

383

гами или купферовскими клетками. Резкий рост числа бактерий в кишечнике, транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток с выбросом цитокинов, воздействующих на РНК – интер лейкинов, TNF α , лейкотриена, В4 (В.Ф.Саенко и соавт., 2005).

Цитокины активируют действие интерцеллюлярных адгезивных молекул и эндотелиальных лейкоцитарных адгезивных молекул. Ре зультатом этих патогенетических механизмов является миграция ней трофилов в печеночную паренхиму. Нейтрофилы вызывают повреж дение клеток путем высвобождения кислородных радикалов с после дующим перекисным окислением липидов клеточных мембран.

Комбинация действия активированных купферовских клеток и нейтрофилов ведет к микроциркуляторным расстройствам, мик ротромбозу и гипоксии. Нарушаются главные метаболические ме ханизмы в печени: угнетение аденилатциклазы, снижение глюко неогенеза, повышение липогенеза, выявляются снижение печеноч ной перфузии, гипоксия, лактат ацидоз, повышение уровней сы вороточных АлАТ и АсАТ.

В результате развиваются прогрессивная холестатическая желтуха, гипогликемия, энцефалопатия, расстройства коагуля ции, прекращение окислительного фосфорелирования в мито хондриях, нарушение функции мембран и синтеза белка, ион ного баланса гепатоцитов.

Нарушение функции почек при сепсисе. Поражение почек про исходит в результате следующих причин:

гемодинамических нарушений, что связано с некробио зом и некрозом эпителия извитых канальцев при септическом шоке;

влиянием эндотоксинов и активацией ренин ангиотензи новой системы и нарушением органного кровотока с последующим очаговым нефритом;

повреждение почечных канальцев иммунными комплек сами и гранулоцитами.

Изменения в почках при сепсисе характеризуются как острый канальцевый некроз. У большинства больных он приводит не только

кострой азотемии, но и обусловливает острые расстройства водно солевого обмена. Патогенез его представляется следующим образом:

дефицит объема внеклеточной жидкости как причина ги поволемии;

385

влияние на почки эндогенных токсинов, что приводит к патологической интенсивной фильтрации жидкости из просвета канальцев в почечный интерстиций, а затем в просвет микрососу дов через поврежденные стенки канальцев;

патологический спазм приводящих артериол почечных клубочков;

угнетение местной простагландиновой системы регуляции объемной скорости кровотока в почках вследствие эндотоксемии, что усиливает спазм приводящих артериол.

Нарушение дыхания при сепсисе. По экспериментальным и кли ническим данным при сепсисе раньше всего поражаются легкие, которые являются главным органом мишенью (Г.А.Рябов, 1994).

Одним из ведущих факторов в патогенезе дыхательных рас стройств является гипоксия легочной паренхимы, обусловленная токсическим повреждением ее и тесно связанная с нарушением функциональных свойств альвеолярно капиллярной мембраны (В.Ф.Саенко и соавт., 2005). Это приводит к нарушению синтеза сурфактанта. Уменьшение сурфактанта снижает поверхностное натяжение альвеол и провоцирует их склонность к спадению.

На первых этапах развития процесса доминируют деструктив ные нарушения – обтурационная форма дыхательной недостаточ ности. Клинически это проявляется беспокойным поведением больных, тахипноэ, стенозирующим дыханием, цианозом. В ката болическую фазу процесса дыхательная недостаточность опреде ляется повреждением легочной паренхимы по типу метастатичес кого пио и пневмоторакса.

Главными патогенетическими факторами респираторного дистресс синдрома являются прямое и косвенное повреждающее действие на эндотелий сосудов биологически активных веществ (се ротонин, гистамин, простагландины), эндотоксинов, вазоактивных пептидов микробного лизиса, которые ведут к лейкоцитарной и тромбоцитарной микроэмоболизации, нарушающих микроцирку ляцию в органах и тканях.

Это приводит к нарушению сопротивления в малом круге и нарушению капиллярной проницаемости, что создает условия для развития интерстициального отека, уплотнения легочной парен химы, развитию респираторного дистресс синдрома взрослых (шо кового легкого). Клинически это проявляется деструктивной пнев монией (буллезной, диссеминированной формой).

386

Патогенез ДВС–синдрома. Важную роль в распространении ин фекции играет формирование синдрома диссеминированного внут рисосудистого свертывания крови (ДВС). Массивная инфекция слу жит основой тканевого распада, выхода в кровь кининов и протеоли тических ферментов, способствующих нарушению проницаемости сосудов, стазу и тромбообразованию в системе микроциркуляции.

Множественные тромбозы становятся средой для роста мик рофлоры. В развитии ДВС синдрома при сепсисе существенную роль играют эндотоксин – липополисахарид из стенки кишечной палочки, капсулярный полисахарид пневмококка, коагулаза, про дуцируемая капсулой стафилококка, и другие продукты бактери альной клетки. Один из наиболее изученных путей возбуждения ДВС синдрома при сепсисе – активация XII фактора свертывания (фактора Хагемана).

Влияя на сосудистую стенку, эндотоксин активирует XII фак тор, что ведет к повышению свертывания, образованию калликре ина и его предшественников, а вместе с ними – к активации фиб ринолиза (превращению плазминогена в плазмин), образованию кининов, активации системы комплемента. Накопление брадики нина приводит к развитию шока – падению АД, повышению про ницаемости сосудов и расстройствам микроциркуляции. ДВС син дром и шок – постоянные осложнения сепсиса, вызванного гра мотрицательными микроорганизмами, менингококками, острей шего пневмококкового и стафилококкового сепсиса.

Накоплению кининов при сепсисе и ДВС синдроме способ ствует истощение таких ферментов как кининаза, ингибитор кал ликреина, обычно содержащихся в плазме здоровых лиц. Активи рующийся в начале ДВС синдрома фибринолиз затем резко сни жается, вследствие истощения фактора Хагемана, калликреина, собственно плазминогена. Угнетение фибринолиза – характерный признак ДВС синдрома, осложняющего сепсис.

При инфицировании микротромбов ДВС синдром неизбеж но приводит к выраженной полиорганной патологии, в патогенезе которой важнейшую роль играет вначале сама инфекция, а по про шествии 2 3 недель – патология иммунных комплексов. Четкой гра ницы между собственно септической органной патологией и иммун нокомплексными синдромами после ликвидации основного бакте риального и микротромботического процессов не существует.

387

Инактивированные, но не подвергшиеся фагоцитозу бакте рии в тромбах могут сохранять свою активность и вызывать реци дивы болезни, способствовать ее переходу в хронический, чаще моноорганный процесс. ДВС синдром практически обязателен в патогенезе сепсиса; исчезновение его лабораторных и клиничес ких признаков свидетельствует об успешном лечении.

Тромбоцитопения и снижение свертывания могут быть обус ловлены не только потреблением тромбоцитов и факторов сверты вания в тромбах. В связи с инфекцией, образованием антител, им мунных комплексов активируется фагоцитоз (в частности, фаго цитоз нейтрофилов); при этом из нейтрофилов высвобождаются ферменты эластаза, хемотрипсин.

Избыток этих протеолитических ферментов способствует повреждению тканей (в частности, сосудистой стенки), лизису тромбоцитов и некоторых факторов свертывания, что ведет в свою очередь, к развитию геморрагического синдрома и острого респи раторного дистресс синдрома взрослых.

Система кровообращения у больных сепсисом. Гемодинамичес кие эффекты патологического процесса могут быть представлены тремя категориями:

системное влияние на периферический вазомотроный то нус и изменение в связи с этим нагрузки на миокард;

изменение функционирования миокарда под влиянием нейрогуморальных факторов септического шока;

местное воздействие инфекционного агента на сердце, включая прямое поражение миокарда.

Неадекватность объемного кровотока, а не уменьшение сер дечного выброса является существенной особенностью сепсиса и септического шока. При сепсисе и септическом шоке, несмотря на высокий сердечный выброс, отмечаются признаки нарушения окис лительных процессов в тканях в виде накопления лактата и конеч ного сдвига кислотно основного состояния в сторону ацидоза.

Первые места занимают, по видимому, избыточная стимуля ция бета адренорецепторов и структурное повреждение миокарда. Синусовая тахикардия, даже в отсутствие расстройств сердечного ритма, сама по себе является неблагоприятным фактором, ибо ведет

куменьшению коронарного кровотока и кровоснабжения сердца. Нарушение кровообращения при сепсисе определяется тремя

388

основными факторами: изменением вазомоторного тонуса и нагрузки

на миокард, нейрогуморальными, эндотоксическими поражениями.

Механизм нарушений гемодинамики и тканевой перфузии при сеп сисе не до конца известен. Предполагается участие в этом процессе комплекса поврежденных эндотелиальных клеток, тромбоцитов, микроэмболов, повышение уровня оксида азота (NO), медиаторов сосудистого тонуса – простациклина, гистамина, брадикинина, ко торые вызывают перераспределение ионов и нарушение чувствитель ности сосудов к эндогенным медиаторам сосудистого тонуса.

Дополнительными факторами, которые могут усиливать бло каду сосудистого тонуса являются эйкозаноиды, уменьшение ко личества α рецепторов стенки сосудов, снижение уровня кальция в сократительной системе гладких мышц.

Одним из основных клинических проявлений нарушений ге модинамики является гипердинамия сердечно сосудистой систе мы, которая характеризуется увеличением сердечного выброса и снижением сосудистого сопротивления.

Выделяют два типа нарушения гемодинамики: гипердинами ческий и гиподинамический.

Гипердинамический тип кровообращения характеризуется увеличением в сравнении с контролем МОС (минутного объема сердца) на 32%, СИ (систолического индекса) на 53%, снижением ОПСС (общего периферического сопротивления сосудов) на 65%.

При гиподинамии установлено снижение в сравнении с кон тролем МОС на 50%, СИ на 55% при повышении ОПСС на 54%. Эти механизмы бактериальной интоксикации развиваются в более поздней стадии и объединены в понятие «синдром малого выбро са». Причиной его, по мнению Г.А.Рябова (1994), является сниже ние сократительной функции миокарда, уменьшение ОЦК и сни жение сосудистого тонуса.

Гипердинамические или гиподинамические синдромные на рушения кровообращения обусловлены изменениями капиллярно го русла. При гиподинамическом синдроме минутный объем серд ца становится низким, а периферическое сопротивление высоким, прекапиллярная вазоконстрикция ограничивает поступление кис лорода в клетку, увеличивается артерио венозная разница по кис лороду, нарастает ацидоз. Гипердинамический синдром характери зуется повышенным минутным объемом сердца и сниженным пе риферическим сопротивлением сосудов. Артерио венозная разница

389

по кислороду при этом сокращается. По мнению Г.А.Рябова (1994) гипердинамический вариант наблюдается в ранней стадии, а гипо динамический – в более поздней стадии сепсиса.

Наиболее неблагоприятной формой нарушения гемодинами ки при сепсисе является септический шок. Он характеризуется не управляемой гипотонией, «спазмом» микроциркуляции и секвест рацией крови. В основе этих изменений лежит одномоментный выброс эндотоксинов в результате разрушения клеток крови, в ча стности, тромбоцитов, так называемый, серотониновый компонент, а также активация лизосомальных ферментов и гидролаз.

Различают три типа септического шока. Первый тип – тя желый шок, при котором наступает смерть из за поражения мио карда эндотоксином. Второй тип – «теплый» шок, при котором уро вень давления определяется в пределах 70 мм рт.ст., причем при своевременной рациональной терапии возможен благоприятный исход; «холодный» шок сопровождается неуправляемым низким АД, вегетативными нарушениями, быстрым развитием декомпен сации. Третий тип – некорригируемый шок, который включает при знаки предыдущих типов и практически не поддается лечению.

Клиническая картина септического шока характеризуется стойкой артериальной гипотонией, тахикардией, нередко аритми ей, общей заторможенностью, бледностью кожных покровов, лип ким потом. У большинства больных тахикардия сменяется бради кардией с аритмией и выраженным сердечным дефицитом, появ ляется олигурия, переходящая в анурию.

9.4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СЕПСИСА

Основной чертой всей совокупности изложенных изменений обмена веществ является сочетание гиперпотребности организма в различных субстратах для адаптации к повышенным затратам энер гии с толерантностью тканей к этим же субстратам (что более пра вильным было бы назвать дисметаболизмом или катаболизмом).

Большинство авторов объединяет изложенные характеристи ки в единый синдром гиперметаболизма (катаболизма, «аутокан нибализма»). Именно синдрому гиперметаболизма отводится ве дущая роль в патогенезе полиорганной недостаточности. Синдром гиперметаболизма представляет собой метаболический ответ орга низма на генерализованную воспалительную реакцию.

390