3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Прогноз_хирургической_и_эндоваскулярной_коррекции_коронарного_атеросклероза

шественники эндотелиальных клеток и даже эмбриональные стволовые клетки [9, 56, 217, 457].

Вкостном мозге выделяют два вида СК (гемопоэтические и мезенхимальные), на основании этого была выдвинута теория о целесообразности использования в качестве трансплантата для клеточной терапии мононуклеарной фракции костного мозга, содержащей помимо вышеуказанных клеток большое количество предшественников мононуклеарных клеток периферической крови, синтезирующих и выделяющих факторы роста и ангиогенеза [9, 96, 182].

Пока в литературе нет однозначного ответа на вопрос, какой же тип клеток лучше использовать для более эффективного восстановления функции миокарда. Не вызывает сомнений только то, что это должен быть аутологичный материал, методы доставки клеток минимально инвазивными и обеспечивающими проникновение клеток в миокард [217, 454, 480].

Пока же большое количество вопросов, связанных с клеточной терапией сердечно-сосудистых заболеваний, остается без ответа. Не вызывает сомнения, что для каждой нозологической формы заболевания нужно определять строгие показания, противопоказания и критерии безопасности клеточной терапии в зависимости не только от стадии развития заболевания, но и состояния пациента. Итак, для получения клинического эффекта при разных клинических ситуациях: инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, аритмии и т. п., следует определить, какие типы, когда, как и сколько надо вводить клеточного материала. Не до конца ясной остается судьба введенных клеток, как долго они существуют в сердечной ткани, происходит ли их биомеханическая, электрофизиологическая и морфологическая интеграция [258, 464, 539].

Не менее важным при трансплантации клеток является тот факт, что более 90 % вводимых в миокард МСК погибает, преимущественно за счет включения механизмов апоптоза, в результате стресса или элиминируются из поврежденного миокарда в течение первых двух суток после инъекции [165, 166, 494].

Вдовольно многочисленных исследованиях, посвященных этим вопросам [393, 509, 582], не было выявлено никаких корреляций между числом трансплантированных клеток костного мозга и эффективностью, хотя количество клеток может отличаться более чем на порядок (от 68 млн до 2,5 млрд) [270, 509]. В проведенных исследованиях эффект

351

от интракоронарной трансплантации клеток улавливается с трудом и составляет, как правило, несколько процентов (в основном увеличивается ФИ ЛЖ — наиболее часто используемый показатель для определения тяжести сердечной недостаточности) [217]. Незначительную эффективность этой методики можно связать с тем, что лишь малая доля клеток костного мозга остается в миокарде после внутрикоронарного введения [539], при том что изначально в мононуклеарной фракции подавляющее большинство клеток — лимфоциты крови, а CD-34+ (гемопоэтических) клеток — не более 1—2 %.

Врамках данного фрагмента работы было обследовано 66 пациентов. Методом случайной выборки больные были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 38 пациентов с ИБС и ПИКС, которым выполняли КШ (n=38) в сочетании с клеточной терапией; во 2-ю группу вошли 28 человек, которым выполняли КШ (n=28) без введения МККМ.

Во время операции на открытом сердце осуществляли трансплантацию стволовых клеток путем обкалывания перирубцовых зон миокарда ЛЖ. Такой метод введения позволяет доставлять клеточный материал непосредственно в зону повреждения миокарда. Прямая имплантация клеточного материала в миокард посредством интрамиокардиальных инъекций требует меньшего количества клеток, чем при интракоронарном и внутривенном методах введения. Такой доступ к миокарду позволяет достигнуть лучшей визуализации потенциальных зон для имплантации культуры аутологичных стволовых клеток костного мозга. Дифференцировка результата КШ и клеточной терапии остается достаточно сложной задачей, так как введение стволовых клеток производится в сочетании с реваскуляризацией миокарда [56, 166, 182, 215].

Визученных литературных источниках не было отмечено появления нарушения ритма сердца при различных методах введения костно-мозговых стволовых клеток, в отличие от применения эмбриональных клеток и скелетных миобластов [215, 340, 487]. В нашей работе также не выявлено жизнеугрожающих нарушений ритма после интрамиокардиального введения СК костного мозга ни в раннем послеоперационном периоде, ни за период наблюдения 12 мес.

Проведенное нами исследование показало, что клеточная трансплантация аутологичными МККМ является безопасной процедурой: взятие костного аспирата переносится хорошо, постпункционных кровотечений, гематом не выявлено, не зафиксировано кровоточения в ме-

352

стах инъекций после интрамиокардиального их введения, МККМ не оказывают аритмогенного действия, не вызывают повторных инфарктов. Во время операции КШ в условиях искусственного кровообращения, после снятия зажима с аорты сердечная деятельность восстановилась самостоятельно с исходом в синусовый ритм у всех пациентов после интрамиокардиальной и внутрикоронарной трансплантации СК костного мозга. Послеоперационный период у пациентов после операции прямой реваскуляризации и одновременной имплантации клеточного материала протекал без осложнений. Проведенное эхокардиографическое

ирентгенологическое обследование не выявило интрамиокардиальных опухолей, неопластических процессов другой локализации. За 12 месяцев наблюдения летальных исходов не было ни в одной из анализируемых групп. В исследованиях, где применяли в качестве трансплантата мононуклеарную фракцию клеток костного мозга, процедура трансплантации была также признана безопасной [330, 494, 509, 582].

Увсех больных отмечалось клиническое улучшение, проявлявшееся в понижении степени сердечной недостаточности по классификации NYHA через 3 и 6 месяцев. В то же время через 12 месяцев картина была несколько иной: в 1-й группе по сравнению со 2-й больше пациентов имели II и III класс СН и меньше 1, но при этом без статистически значимой разницы.

Улучшение сократительной функции миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ было отмечено уже при выписке всех пациентов из стационара, что, вероятно, обусловлено положительным эффектом хирургического лечения. Положительный эффект сохранился у большинства пациентов основной и контрольной групп и при обследовании через 3, 6 и 12 месяцев после операции. При этом наши наблюдения согласуются с данными мировой литературы [537, 587].

В зависимости от эффекта лечения M. Hendrikx et al. [270] разделили группу пациентов, которым производили трансплантацию СК костного мозга в периинфарктную зону во время КШ, на подгруппу «responders» — 5 пациентов, у которых отмечено значительное улучшение локальной сократимости, а также уменьшение дефекта перфузии,

иподгруппу «nonresponders» — 4 пациента, у которых не отмечено динамики ни локальной сократимости, ни размера дефектов перфузии,

и1 пациент с улучшением локальной сократимости, однако размер дефекта перфузии при этом не изменился.

353

Внашем исследовании также установлено, что у одних пациентов

сИБС положительный эффект лечения выражен в большей степени, у других — в меньшей. По результатам оперативного лечения совместно

склеточной кардиомиопластикой в раннем послеоперационном периоде положительная динамика (уменьшение объемов ЛЖ и увеличение ФВ) выявлена у 30 пациентов и отрицательная у 8. На период наблюдения 6 и 12 месяцев такая тенденция сохранилась. Хотелось бы обратить внимание на различную реакцию ЧСС в условиях пробы с таблетированным нитроглицерином до оперативного вмешательства у пациентов группы «responders» (группа А) и «nonresponders» (группа Б). Пациенты,

у которых был отмечен положительный результат оперативного вмешательства, ЧСС в условиях пробы практически не изменилась (64,38 9,23 и 67,32 8,66) в отличие от больных с последующим отрицательным результатом операции (66,8 9,42 и 77,2 9,01, р<0,03). На период наблю-

дения 6 и 12 месяцев это, казалось бы, небольшое различие, вылилось в статистически достоверную разницу таких основных показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ, как ИКСО, ИКДО, КСО и ФВ. За весь период наблюдения у пациентов обеих групп наблюдалось стойкое улучшение регионарной сократимости ЛЖ, однако без статистически значимой разницы между группами.

Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что однократная трансплантация МККМ не оказывает влияния на систолическую, диастолическую, насосную функции и динамику регионарной сократимости по результатам эхокардиографического исследования больных

сИБС и ПИКС после операции прямой реваскуляризации в течение 12 месяцев.

Анализ нарушений перфузии миокарда ЛЖ по данным сцинтиграфии миокарда с 199Tl-хлоридом показал, что в группе больных через 6 месяцев после клеточной трансплантации отмечалось статистически значимое уменьшение показателей как стабильного, так и преходящего дефектов перфузии. Однако через 12 месяцев после клеточной терапии показатели стабильного и преходящего дефектов перфузии в основной группе статистически не отличались от исходных и даже несколько увеличились. Что касается второй группы больных, которым была выполнена только операция КШ, то мы наблюдали статистически значимое улучшение дефектов перфузии только к 12 месяцам после оперативного лечения. При более детальном анализе с подсчетом дельты изменения

354

количества дефектов перфузии выявлена достоверная разница между группами. При том, что в срок наблюдения 6 месяцев количество ПД уменьшилось в обеих группах, дельта была больше в 1-й группе, то есть количество ПД более значимо уменьшилось у пациентов с проведенной имплантацией МККМ. В срок наблюдения 12 месяцев количество ПД несколько увеличилось в обеих группах, но дельта была достоверно меньше в 1-й группе. В то же время количество СД, практически вернувшееся к исходному через 12 месяцев, все же по значению дельты оказалось меньшим в 1-й группе.

Следовательно, уменьшение размеров дефектов перфузии может быть связано либо с улучшением микроциркуляции в миокарде вследствие процессов неоангиогенеза, либо с улучшением метаболизма в зонах гибернированного миокарда.

Результаты морфологического исследования миокарда пациентов после имплантации культуры аутологичных стволовых клеток костного мозга показали следующее: статистически достоверно чаще у них встречались гиперхромные ядра (р=0,020), во всех случаях выявлена гипертрофия кардиомиоцитов, выраженность вакуолизации цитоплазмы (свидетельствовавшей о повреждении саркоплазматического ретикулума) статистически значимо реже наблюдалась через 6 мес. после КШ и клеточной терапии по сравнению с исходным значением (р=0,004) и группой контроля (р=0,001), а в группе контроля уменьшалась только через 12 мес., но без статистической значимости между группами; общее количество капилляров, количество открытых капилляров статистически значимо увеличивалось к 6 месяцам после клеточной терапии (р=0,012, р=0,040), а количество закрытых капилляров было в 2 раза меньше, чем во 2-й группе (р=0,001). На период 12 месяцев изменения носили иной характер: общее количество капилляров и количество открытых капилляров уменьшалось, а количество закрытых капилляров статистически значимо возрастало в 2 раза (р=0,008, р=0,001).

Только в группе с клеточной терапией была обнаружена умеренная корреляционная зависимость между количеством капилляров и преходящих дефектов перфузии (R=0,743, р=0,002).

В проспективное исследование вошло 40 пациентов с проведенной клеточной терапией. Сроки наблюдения составили 2—3 года. Актуарная выживаемость составила 79 %. В целом по группе отмечено увеличение объемов ЛЖ и снижение ФВ.

355

При сравнении двух способов введения стволовых клеток костного мозга: внутрикоронарного в условиях ангиоблока и сочетанного (внутрикоронарного и интрамиокардиального) в процессе операции на открытом сердце, в нашем исследовании не получено статистически значимого различия.

Тем не менее результаты исследований по применению аутологичных клеток костного мозга остаются противоречивыми, а работ по использованию клеточной кардиомиопластики у больных с ХСН явно недостаточно.

Группа американских исследователей из института молекулярной кардиологии провели мета-анализ всех данных, которые были получены в любых легальных исследованиях, когда для лечения инфаркта миокарда были использованы стволовые клетки. Только мета-анализ помог разрешить проблему, поскольку он представляет собой статистический анализ большой совокупности данных, относящихся к одной теме, и повышает достоверность оценки одноименных результатов. Заключение американских специалистов было следующим: «Имеются доказательства того, что трансплантация стволовых клеток костного мозга приводит к незначительным улучшениям анатомических и физиологических параметров сердца у пациентов с острым инфарктом миокарда и хронической ишемической болезнью сердца. Терапия стволовыми клетками костного мозга безопасна. Результаты поддерживают идею проведения крупных рандомизированных исследований, которые позволят определить эффективность клеточной терапии в сравнении со стандартными методами лечения» [215, 286].

Наше исследование показало, что хирургическая реваскуляризация в сочетании с интрамиокардиальным и внутрикоронарным введением костно-мозговых стволовых клеток положительно влияет на процесс ремоделирования ЛЖ и улучшает сократительную функцию миокарда у пациентов с дилатацией полости ЛЖ и сниженной ФВ ЛЖ и морфологическую картину, причем максимальный эффект мы наблюдали через 6 месяцев, что близко к данным других исследователей [270].

Подводя итог этого раздела нашей работы, проанализировав все данные, можно утверждать, что введение стволовых клеток костного мозга оказывает положительное влияние на изменения клинического статуса пациентов, морфологию миокарда, дефекты перфузии и процессы ремоделирования ЛЖ, к сожалению, пока только на 6-месячном интервале после клеточной терапии.

356

На сегодняшний день пока еще сложно объяснить, с чем связан положительный эффект интрамиокардиальной имплантации стволовых клеток костного мозга. Возможен регенераторный эффект СК, связанный, с одной стороны, с замещением рубцовой ткани, а с другой — с опосредованным эффектом через выделение введенными клеточными структурами ростовых факторов и цитокинов, которые, в свою очередь, при улучшении перфузии миокарда, полученной в результате прямой реваскуляризации миокарда, приводят к улучшению функции неинфарцированного миокарда. Также возможно влияние механизма ингибирования процесса апоптоза КМЦ, и это может препятствовать дальнейшему прогрессированию сердечной недостаточности. Следовательно, на основании проведенного исследования можно утверждать, что процедура хирургической реваскуляризации миокарда в сочетании с интрамиокардиальной имплантацией культуры аутологичных стволовых клеток костного мозга оказывает благоприятное воздействие на процесс ремоделирования ЛЖ и улучшает сократительную функцию миокарда и его морфологию.

Резюмируя вышеизложенное, нельзя не отметить, что использование клеточного материала для лечения сердечно-сосудистых заболеваний является одной из наиболее многообещающих и динамично развивающихся областей клеточной терапии. На сегодняшний день клеточная трансплантология рассматривается как альтернатива органной трансплантологии, что, вероятно, в будущем приведет к ее применению в клинической практике с целью улучшения прогноза у больных с сердечной недостаточностью различного генеза [203]. Клеточная терапия или регенеративная медицина — терапия стволовыми клетками, это не модное увлечение, это будущее, которое с серьезными намерениями входит в современную медицину. И когда будут отделены зерна от плевел, мы не сможем представить, как можно было обходиться без стволовых клеток в лечении не одного десятка заболеваний.

В итоге хочется отметить, что истинную ценность и практическую необходимость предложенных и активно разрабатываемых в настоящее время методик, направленных, прежде всего, на повышение качества и безопасности лечения больных ИБС тяжелых функциональных классов коронарной недостаточности, ассоциированной с ишемической дисфункцией миокарда, еще надлежит выяснить.

За последние несколько десятилетий больший прогресс достигнут в эндоваскулярном лечении ИБС. Эндоваскулярные технологии

357

за короткий период пережили значительные преобразования в своем развитии. Как прикладной метод кардиохирургии баллонная ангиопластика появилась в 1977 г. А уже на сегодняшний день эндоваскулярные методы сформировались в самостоятельное направление благодаря постоянному совершенствованию и внедрению в клинику новых технологий [229].

Проблемы, лимитирующие эффективность баллонной ангиопластики, были устранены с появлением коронарных стентов. Использование стентов дало возможность получить контроль над непосредственными результатами эндоваскулярной процедуры. С внедрением технологии коронарного стентирования количество выполняемых эндоваскулярных вмешательств значительно возросло как в странах Европы, так

ив Российской Федерации. В нашем центре ежегодно проводится не менее 800 процедур ЧКВ со стентированием.

Вначале периода внедрения чрескожного вмешательства на коронарных артериях со стентированием в практику они применялись главным образом для лечения хронической формы ИБС (вне ее обострения)

ичаще использовались для устранения дискретных проксимальных стенозов у больных с поражением одной венечной артерии. В настоящее время рутинным стало выполнение этой процедуры у тяжелой категории пациентов с многососудистым поражением. Также в последние годы произошло резкое увеличение удельного веса эндоваскулярных методов лечения ОКС. Таким образом, в процесс стали вовлечены больные, имеющие самый высокий риск сердечной смерти.

Во всех исследованиях, касающихся лечения ОКСБПST в период с 1980 по 1998 год, интервенционная тактика оказывалась не лучше, а даже проигрывала консервативной (VANQWISH, 1995). И вот в конце XX — начале XXI века сразу три исследования: FRISC-2, TACTICS-TIMI, RITA-3, продемонстрировали преимущество эндоваскулярного лечения ОКСБПST [32, 253, 467]. Объяснялось это не только выработкой эффективной тактики антитромботической терапии, но и более активной имплантацией стентов.

Следует отметить, что в вышеназванных исследованиях использовались стенты, не имеющие лекарственного покрытия [288]. Безусловно, особенности и характер взаимодействия стента со структурами сосудистой стенки будет зависеть от вида имплантированного стента.

При использовании так называемых непокрытых или голометаллических стентов материал стента достаточно быстро покрывается эн-

358

дотелием, это является положительным моментом, так как устраняет участки травматизации эндотелия и тем самым уменьшает риск тромбоза стента. Но в ряде случаев процесс эндотелизации не завершается покрытием эндотелием материала стента и развивается чрезмерная пролиферация эндотелия, это может привести к рестенозу [477]. Использование непокрытых стентов приводит к развитию рестеноза в 2—3 раза реже, чем только баллонирование, но это далеко от желаемых результатов. Чтобы попытаться преодолеть эту проблему, стенты стали покрывать специальными веществами с антипролиферативным действием. Высвобождаясь постепенно, эти вещества (у наших пациентов — сиролимус) уменьшают пролиферацию эндотелия, что должно приводить к снижению риска рестеноза. Однако, препятствуя пролиферации эндотелия, они могут замедлять покрытие эндотелием структур стента, что сохраняет контакт травмируемых участков сосудистой стенки с кровью, а это также увеличивает риск тромбоза стента. Кроме снижения темпов реэндотелизации при имплантации стента с антипролиферативным покрытием предполагают, что к тромбозу могут приводить уменьшение миграции эндотелиальных клеток, угнетение эндотелиальной функции клеток-предшественников, увеличение высвобождения из структур стенки сосуда прокоагулянтного тканевого фактора. Стент-тромбоз — это тромбозирование, развивающееся на структурах имплантированного в сосуд (в нашем случае — венечный) стента [21]. Следует подчеркнуть, что стент-тромбоз может развиваться при использовании обоих видов стентов. При использовании стентов с покрытием особенно высок риск стент-тромбоза у пациентов с ОКС, возможно, из-за того, что

вэтой ситуации высок риск интраваскулярной коагуляции.

Влитературе по поводу вида стентов, применяемых при ОКС, встречаются разные мнения. В нашем исследовании вид стента достоверно не влиял на показатели внутрисердечной гемодинамики по данным эхокардиографии. Но имплантация стентов с покрытием сопровождалась снижением частоты рестенозов по сравнению с имплантацией стентов без покрытия и не оказывала достоверного влияния на частоту возникновения окклюзий [131]. Наши результаты совпадают с данными других авторов [177, 229]. Тогда как выживаемость наших пациентов в срок 6 лет составила 95 % (Бокерия, 2011 — 87,2 % в сроки до 6 лет) [177].

Впоследние годы имеется очевидный успех в лечении ОИМ и нестабильной стенокардии как основных форм ОКС с помощью применения

359

интервенционных методов реваскуляризации и тромболитической терапии. Эффективность эндоваскулярного лечения в отношении кровотока в ИКА (инфаркт-ответственная коронарная артерия) превышает 95 % [236]. Несмотря на это, более 50 % всех смертельных случаев приходится на долю этих состояний. Основными проблемами ведения пациентов с ОКС являются быстрый и точный диагноз, отбор больных на ранних этапах госпитализации, оценка степени риска и прогноза заболевания, назначение адекватной системы лечебных процедур. Атеросклероз коронарных артерий с эрозией или разрывом атеросклеротической бляшки и формированием внутрисосудистого тромба служит наиболее частой причиной ОКС. У большинства больных с ОКС тромбы только частично перекрывают просвет сосуда, что приводит к ишемии миокарда без стойкого повышения сегмента ST: нестабильная стенокардия, или ОКСБПST [152].

Дисбаланс между доставкой кислорода и потребностью в нем кардиомиоцитов приводит к нарушению кровоснабжения сердечной мышцы и к развитию ишемии. В основе развития электрофизиологической и функциональной дисфункции миокарда лежат такие процессы, как клеточный ацидоз, локальное воспаление и пероксидация, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ. Таким образом, клинические проявления представляют собой только «внешнее выражение» «внутренних» изменений метаболизма миокарда из-за нарушения перфузии. Результатом длительной ишемии и некроза миокарда будет появление в крови белков, высвобождающихся из поврежденных кардиомиоцитов: миоглобина, кардиоспецифичных тропонинов Т и I, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогиназы и др.

По данным большинства исследований, важнейшим показателем, определяющим прогноз пациента, перенесшего ОИМ, является насосная функция сердца [554, 557, 558, 589]. Следовательно, основные усилия должны быть направлены на сохранение максимально возможной полноценной функциональности сердца как насоса [236].

Анализируя данные проспективного наблюдения, мы разделили пациентов на две группы, с улучшением показателей внутрисердечной гемодинамики и с ухудшением, и попытались определить предиктор того или иного результата. Оказалось, что пациенты различались уже в исходном состоянии по УО. Пациенты, у которых УО составил 63,22±8,8 мл и на пробе с нитроглицерином прирастал, через 6 лет име-

360