17.9. Долговременная потенциация и память

Входящие в постсинаптическую клетку ионы кальция активируют в ней три системы вторичных посредников: кальций-кальмодулин-зависимую протеинкиназу, протеинкиназу С и тирозинкиназу. Эти ферменты фосфорилируют различные мембранные белки-каналы, при этом проницаемость мембраны изменяется так, что эффективность глутаматэргических синапсов увеличивается: это главный итог происходящих процессов. Однако, если бы они сводились только к описанным выше событиям, повышенная эффективность работы синапсов наблюдалась бы недолго, и говорить о долговременной памяти не было бы оснований.

Её образование связано с экспрессией генов, определяющих синтез структурных белков, включающихся в клеточную мембрану и изменяющих её состав и свойства. В конце 80-х годов было выяснено, что поступление кальция в ядро клетки при выше описанных обстоятельствах активирует т.н. группу генов раннего действия, ответственных за образование сигнальных белков, которые, в свою очередь, стимулируют деятельность "поздних генов", непосредственно определяющих синтез структурных белков синаптической части мембраны. Эти изменения способны определить формирование долговременной памяти.

Однако происходящие при ДВП процессы не ограничены лишь постсинаптическими нейронами, они распространяются и на пресинаптические клетки, побуждая их увеличивать количество выделяемого медиатора. Механизм вовлечения пресинаптического нейрона в образование ДВП окончательно не выяснен, но постепенно накапливаются факты, которые свидетельствуют, что активируемые кальцием вторичные посредники, а возможно даже и сами ионы кальция служат причиной выделения из постсинаптической клетки веществ, действующих затем на пресинаптические нейроны и стимулирующих в них образование и выделение медиатора. В качестве возможных кандидатов на роль этих "обратных посланников" рассматривают некоторые растворимые газы, в частности окись азота и окись углерода. При доказательстве этой гипотезы использовались вещества, избирательно связывающие названные газы. После такой блокады потенциальных "обратных посланников" активность пресинаптических нейронов становится меньше и, соответственно, уменьшается выраженность самой ДВП. Таким образом, в развитии феномена ДВП должны участвовать не только пресинаптические, но и постсинаптические нейроны.

Теперь, после знакомства с биохимическими процессами, лежащими в основе ДВП, следует возвратиться к обстоятельствам, при которых она возникает. Для возникновения ДВП требуются три нейрона: постсинаптический, глутаматэргический пресинаптический, действующий на НМДА-рецепторы и ещё один (а обычно это группа конвергирующих к постсинаптической клетке нейронов), действующий на рецепторы, не чувствительные к НМДА и вызывающий первоначальную деполяризацию. На постсинаптической мембране могут иметься, помимо НМДА-рецепторов, и другие взаимодействующие с глутаматом рецепторы, которые не связываются с НМДА, но относятся к глутаматэргическим и связаны с ионотропными каналами. Они вполне могут быть использованы для приведения постсинаптической мембраны в деполяризованное состояние.

Главное условие возникновения ДВП состоит в обязательном одновременном возбуждении пресинаптического и постсинаптического нейрона, что принято называть правилом Хебба, который ещё в 1949 году постулировал: "когда аксон клетки А возбуждает клетку В, повторно и длительно образуя в ней потенциалы действия, то результатом будут ростковые или метаболические изменения в одной или обеих клетках, которые приведут к тому что клетка А станет более эффективно генерировать потенциалы действия в клетке В." Если в образовании ДВП участвуют разные одновременно активированные афферентные волокна от разных источников, то происходящие события принято рассматривать в качестве основы ассоциативного научения, необходимого для образования классического условного рефлекса. В этом случае слабые импульсы только тогда увеличат эффективность работы синапса, когда поступят одновременно с другими, сильными импульсами, вызывающими необходимую для ДВП деполяризацию постсинаптического нейрона.

К настоящему времени ДВП обнаружена во многих синапсах гиппокампа, а также в других областях мозга, в том числе в коре больших полушарий мозга. Установлено, что приводящие к её возникновению механизмы не везде одинаковы, что она может возникать с участием не только НМДА-рецепторов и не обязательно связана с током ионов кальция в постсинаптическую клетку, а может, например зависеть от пресинаптического тока кальция, приводящего к активации в пресинаптическом нейроне цАМФ-зависимой протеинкиназы. Наконец, в некоторых регионах гиппокампа обнаружена неассоциативная форма ДВП, когда входной сигнал не зависит от других афферентных источников активности.

Но, какими бы разными ни были механизмы образования ДВП, приводящей к повышению эффективности работы синапсов, большинство учёных склонно считать её необходимой для научения и фиксации следов памяти о приобретённом опыте. Это представление основано на многих доказательствах, среди которых можно выделить следующие:

1. При различных формах научения в гиппокампе и других областях мозга возникают процессы, которые можно квалифицировать как ДВП.

2. Фармакологические препараты, препятствующие возникновению ДВП, затрудняют научение и образование долговременной памяти у подопытных животных. Например, введение в желудочек мозга крыс препаратов, блокирующих НМДА-рецепторы, лишает их способности пространственного ориентирования в водяном лабиринте Морриса: такие крысы не в состоянии запомнить, в каком месте находится утопленная в воде платформа, хотя кратковременная зрительная память у них не изменена.

3. Мыши-мутанты с генетическими дефектами синтеза кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы или тирозинкиназы (как уже сообщалось ранее, необходимыми для образования ДВП) также испытывают большие трудности при ориентировании в водяном лабиринте Морриса.

4. Чем старше подопытные крысы, тем хуже они приобретают новые навыки: при этом у них не удаётся обнаружить ДВП.