2 курс / Нормальная физиология / Физиологические_основы_жизнедеятельности_человека_в_экстремальных

Рис. 89. Корреляционные связи фактора холодовой резистентности с показателями исходного функционального состояния испытателей.

Анализ исходного функционального состояния испытателей показал, что для лиц с низкой холодовой резистентностью (рис. 89) были свойственны сниженная средневзвешенная температура кожи, большой латентный период ПЗМР, сниженные ударный объем сердца (УО), минутный объем кровообращения и пульсовое АД в состоянии покоя, плохая переносимость функциональных проб на задержку дыхания, низкая толерантность к физическим нагрузкам, значительная реактивность системы внешнего дыхания и одновременно ее низкая эффективность при велоэргометрии. Исходный метаболический статус этих добровольцев характеризовался относительным уменьшением концентрации в крови инсулина, кортизола, активности СОД, содержания моноцитов, сегментоядерных нейтрофилов, параметров фактора эритроцитарной интоксикации и глюкокортикоидной регуляции клеточного состава крови, увеличением значений фактора прооксидантной активности и содержания в сыворотке циркулирующих иммунных комплексов.

При анализе внутригрупповых корреляционных связей в группе неустойчивых к холодовому воздействию лиц выявлена достоверная связь фактора резистентности с фоновым уровнем метаболического фактора анаэробного гликолиза (r = –0.61, p < 0.01). В последний с положительными весами вошли концентрации лактата, пирувата и лактат-пи-

руватный коэффициент. Отсутствие подобной корреляции у испытателей с высокой и средней устойчивостью к холодовому воздействию свидетельствует о том, что у неустойчивых к гипотермии обследуемых исходно снижена эффективность кислородзависимой утилизации углеводных метаболитов с активацией анаэробного гликолиза.

Результаты исследования позволяют заключить, что низкая резистентность к холодовому воздействию детерминирована исходным функциональным состоянием человека. Прогностически неблагоприятными следует считать относительное уменьшение средневзвешенной температуры кожи, скорости сенсомоторных реакций, ударного и минутного объемов кровообращения, а также пульсового артериального давления в состоянии покоя, сниженную переносимость функциональных проб на задержку дыхания и ограниченную толерантность к физическим нагрузкам, значительную реактивность системы внешнего дыхания и одновременно ее низкую эффективность при велоэргометрии. Перечисленные признаки свидетельствуют об исходно сниженном уровне физической и операторской работоспособности неустойчивых к холодовому воздействию людей. Такие особенности исходного статуса можно охарактеризовать как гипоактивационный синдром, развитие которого свойственно астеническим состояниям.

К неблагоприятным метаболическим критериям исходного статуса организма, предопределяющим неустойчивость к гипотермии, относятся относительное уменьшение концентраций в крови инсулина, кортизола, активности супероксиддисмутазы, содержания моноцитов, сегментоядерных нейтрофилов, низкая эффективность кислородзависимой утилизации углеводных метаболитов и ограниченность пластических ресурсов, увеличение прооксидантной готовности тканей и содержания

всыворотке циркулирующих иммунных комплексов.

8.5.Ускорение процесса адаптации организма человека

кэкстремальным воздействиям с помощью фармакологических и биологически активных веществ

Теоретической основой использования для коррекции адаптивных реакций фармакологических средств являются типичные патобиохимические изменения, которые характеризуют ответную восстановительную реакцию клетки и организма на любое экстремальное воздействие. Поэтому перспективным представляется использование препаратов,

которые могут формировать адаптацию нa высоком уровне функциональной лабильности за счет расширения гомеостатического диапазона регулирования основных физиологических функций (Бобков Ю. Г. и соавт., 1984; Виноградов В. М., 1984). К таким средствам относятся адаптогены (элеутерококк, женьшень и др.), ноотропы (пирацетам), актопротекторы (бемитил) и психоэнергизаторы (ацефен), цитомедины (тимоген, кортексин).

Самостоятельным аспектом проблемы является создание фармакологических средств, корригирующих ответные клеточные реакции на органном и общеклеточном уровне. К препаратам такого механизма действия могут быть отнесены антигипоксанты (гутимин, амтизол), антиоксиданты (ионол, токоферол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил), поскольку гипоксия, перекисное окисление липидов и избыточное накопление ионов кальция в клетке являются универсальными начальными патогенетическими реакциями при многих экстремальных воздействиях (Новиков В. С., Шустов Е. Б., Горанчук В. В., 1998).

Адаптогенный эффект фармакологических средств, по мнению некоторых авторов (Зюбан А. Л., Медведев В. И., 1993), может быть связан с действием на внеклеточные регуляторные системы – ЦНС и эндокринную, а также с непосредственным взаимодействием с клеточными рецепторами разного типа и модулированием их чувствительности к нейромедиаторам и гормонам. Кроме того, эти вещества могут влиять на состав мембранных компонентов, структуру цитоскелета, а также на активность ферментных систем. Адаптогены способны, проникая в клетку, непосредственно активизировать различные внутриклеточные системы, например, систему метаболизма ксенобиотиков, а также пополнять эндогенный фонд антиоксидантной системы.

Многообразное действие адаптогенов вызывает адаптационную перестройку метаболизма. Она может осуществляться в различных направлениях. Одно из них – более экономное расходование субстратов и появление у организма способности нормально функционировать при меньших затратах энергии, что играет важную роль при адаптации к интенсивной мышечной деятельности. Одним из главных свойств адаптогенов, обеспечивающим оптимизацию защиты организма от вредных воздействий, следует считать их способность осуществлять регуляцию течения стрессорных реакций. Например, при стрессе в плазме крови накапливается ингибитор захвата глюкозы и гексокиназной реакции, локализующийся в липопротеинах, а подавляющее влияние ингибитора снимается в результате применения препаратов элеутерококка.

Рассматривая взаимодействие стресса и адаптации, необходимо учитывать, что определенная выраженность стресс-реакции необходима для инициации процессов адаптации, но избыточная реализация стрессреакций может привести к срыву механизмов адаптации. В связи с этим у лиц, для которых по результатам психофизиологического обследования может предполагаться повышенная чувствительность к стрессовым воздействиям, одним из направлений фармакологической коррекции адаптивных реакций может выступать направленная коррекция психоэмоциональной сферы. Снижение выраженности стресс-реакций при воздействии экстремальных факторов (в том числе адаптирующего характера) может быть достигнуто при применении стресс-протекторов.

Основные эффекты препаратов с адаптогенным действием связывают с более ранней активацией аэробных окислительных процессов после введения препаратов и нормализующим действием на обмен веществ в случае появления его нарушений (Гречко А. Т., 1994), что сопровождается меньшими затратами углеводов и ранней мобилизацией липидов, активацией биосинтеза белков и нуклеиновых кислот. Основным же механизмом стимулирующего действия экстракта элеутерококка может считаться оптимизация энергетического обеспечения процесса внутриклеточного образования аминокислот и их транспорта извне, что создает благоприятные условия для энергетических и пластических процессов в фазу суперкомпенсации после прекращения действия неблагоприятного фактора. Положительное действие препаратов золотого корня при истощающих мышечных нагрузках объясняют их стимулирующим влиянием на пластический обмен, что выражается в возрастании в мышцах содержания РНК (Смирнов А. В., 1983, 1991).

Особую группу адаптогенов составляют синтетические химические соединения. К их числу относится дибазол, адаптогенную активность которого впервые открыл Н. В. Лазарев (1958). Весьма перспективным направлением является использование производных пиримидиновых и пуриновых оснований (рибоксин, оротат калия, натрия нуклеинат). В основе адаптогенного действия этих веществ лежит их способность активировать синтез АТФ, нуклеиновых кислот и белков, а также повышать их устойчивость к различным воздействиям.

Препаратам растительного и животного происхождения присущ целый ряд недостатков, снижающих их ценность как адаптогенов. Вопервых, их необходимо длительно применять (20–30 суток) и эффект развивается не достаточно прочный, во-вторых, небольшой срок годности и, как правило, неудобная для применения лекарственная форма. Более

перспективными являются представители других фармакологических групп, которые ускоряют образование устойчивых форм адаптации через активацию синтеза РНК и белка. К их числу относятся: витамины, стероидные и нестероидные анаболики, ноотропы, антиоксиданты, антигипоксанты, актопротекторы и другие средства с адаптогенной активностью.

Ноотропы и психоэнергизаторы, подобно анаболикам, активируют пластические процессы, особенно в ЦНС, за счет усиления синтеза АТФ, нуклеиновых кислот и белков, в результате чего ускоряется течение восстановительных и адаптивных реакций. Кроме того, они стимулируют утилизацию глюкозы, синтез и круговорот АТФ и способствуют улучшению энергетического статуса клеток мозга, печени, миокарда, скелетных мышц, что повышает резистентность организма к различным неблагоприятным факторам.

Адаптогенное действие ряда витаминов обеспечивается не только за счет поддержания активности ферментов, в состав которых они входят, но и путем прямой стимуляции окислительных процессов, а также предупреждения последствий стрессовых воздействий (Васильев П. В.

исоавт., 1992). Особую роль играют витамины, которые контролируют течение ключевых реакций в обмене нуклеотидов и белков. Таковыми

являются, например, витамины В12 (цианкобаламин) и фолиевая кислота. Показано, что их введение приводит к повышению темпа, полноты

икачества адаптации (Каплан Е. Я., 1990). В большинстве случаев более оправдано использование сбалансированного комплекса витаминов и микроэлементов. Такие поливитамины рекомендуют при интенсивных физических нагрузках, работе в условиях гипоксии, высокой или низкой температуры (Зюбан А. Л., Медведев В. И., 1993). Правда, эффект от применения витаминов и их комплексов не слишком выражен даже при длительном применении препаратов, поэтому они могут играть лишь вспомогательное значение в случае совместного использования с другими препаратами метаболического действия.

Из аминокислот наибольшее распространение в качестве адаптогенных средств получили препараты глутаминовой и аспарагиновой кислот (панангин, аспаркам). Входящие в состав препарата панангина ионы калия и магния также необходимы для нормального протекания реакций синтеза. Важную роль играет их способность обезвреживать аммиак, который интенсивно образуется при различных экстремальных воздействиях (значительная физическая нагрузка, гипертермия, гипоксия), ускорять функционирование цикла Кребса или его шунта. Последний приводит к ускоренному образованию α-кетоглутарата в обход «узких

мест» превращений лимонной кислоты и избирательному увеличению окисления янтарной кислоты.

Таким образом, вследствие адаптационных процессов, происходящих на разных уровнях биологической организации, в организме формируется состояние неспецифически повышенной резистентности к экстремальным воздействиям. Механизм действия разных адаптогенов может быть различным, однако конечным результатом является оптимизация энергетического обмена и синтеза белка, особенно выраженная в клетках защитных систем организма (нервная, гипофизадреналовая, система иммунитета).

В последние годы новые перспективы в фармакологической регуляции процессов адаптации связываются с препаратами из нового фармакологического класса актопротекторов (Виноградов В. М., 1984; Виноградов В. М., Бобков Ю. Г., 1986; Смирнов А. В., 1983, 1991). Хорошо изученным и внедренным в медицинскую практику препаратом из этой группы стал бемитил. В основе механизма действия бемитила (2-этил- тиобензимидазола гидробромид) лежит активация синтеза РНК и белка, что напоминает принципиальные механизмы действия адаптогенных средств. Усиление синтеза РНК происходит, вероятно, в результате взаимодействия препарата с геномом, благодаря определенному структурному сходству производных бензимидазола с пуриновыми снованиями нуклеиновых кислот – аденином и гуанином. Бемитил не является первичным активатором конкретных генов, а лишь неспецифически усиливает реакции синтеза РНК, естественно протекающие в данный момент в различных тканях. Это подтверждается усилением процессов синтеза белка только тех органах, которые активно функционируют в период присутствия препарата в организме и в которых такие процессы наиболее интенсивно протекают. Среди активно образуемых под влиянием бемитила белков наибольшее значение имеет ряд короткоживущих белков, в частности, ферменты глюконеогенеза.

По современным представлениям, короткоживущие белки могут играть ключевую роль в процессах адаптации – дезадаптации: их первоочередной быстрый синтез обусловливает развитие начальных признаков адаптации, а самое ранее снижение содержания в тканях служит пусковым механизмом дезадаптационных сдвигов.

Анализ эффектов препарата при физических нагрузках и после их завершения позволил выявить экономизирующее и восстановительное влияние бемитила на углеводный и энергетический обмен: при стандартной нагрузке наблюдалось меньшее снижение содержания гли-

когена, АТФ и креатинфосфата в органах, глюкозы в крови, меньшее накопление лактата в организме, меньший прирост теплопродукции и потребления кислорода; после нагрузки происходило ускоренное восстановление изученных показателей с явлениями суперкомпенсации некоторых из них (Лосев С. С., 1990).

Важным эффектом бемитила является его благоприятное влияние на митохондриальное окисление при экстремальных и повреждающих воздействиях на клетку, в частности при гипоксии и ишемии. Влияние на митохондрии заключается в ослаблении торможения НАД-зависимого дыхания и активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшении разобщения окисления с фосфорилированием, снижении потребности организма в кислороде и уменьшении теплопродукции, предотвращении грубых низкоэнергетических нарушений метаболизма. Вероятно, этот эффект также может быть связан с активацией синтеза митохондриальных белков. Есть данные о подавлении препаратом некоторых путей свободного нефосфорилирующего окисления (Смирнов А. В., 1991). Протекторное действие препарата проявляется также подавлением процессов перекисного окисления, т.е. определенным антиоксидантным эффектом (Смирнов А. В., 1983).

Суммируя данные по применению различных фармакологических средств для ускорения адаптации человека и сохранения его работоспособности в экстремальных условиях, следует подчеркнуть, что наиболее широкое применение получили средства, активно вмешивающиеся в обменные процессы и, в частности, оказывающие влияние на тканевое дыхание, синтез нуклеиновых кислот и белков, что составляет ключевое звено адаптации и развития её структурного следах (Бобков Ю. Г.

исоавт., 1984; Виноградов В. М., 1984; Меерсон Ф. З., 1986). В связи с этим для экспериментального исследования были выбраны адаптогены

иактопротекторы, которые отвечают вышеуказанным требованиям при адаптации к экстремальным факторам.

Для оценки выраженности адаптационных изменений под влиянием различных фармакологических средств у лабораторных животных был реализован следующий алгоритм:

1)изучена переносимость неадаптированными животными конкретного экстремального фактора, на основании кривых «длительность воздействия – эффект» определены критерии базового уровня устойчивости исходной популяции животных;

2)проведено несколько серий с разной продолжительностью (от одного до пяти дней) и разными схемами (непрерывная или импульснопрерывистая) адаптации к исследуемому экстремальному фактору;

3)проведена оценка уровня устойчивости адаптированных животных на следующие сутки после завершения адаптирующего воздействия, а для оценки стойкости выявленных адаптационных изменений устойчивости она повторно тестировалась через 5 суток после завершения адаптации.

4)проведен сравнительный анализ эффективности исследуемых схем адаптации и наиболее оптимальная выбрана для проведения исследований адаптогенной активности фармакологических средств.

5)в соответствии с выбранной схемой адаптации на каждую дозу исследуемого препарата выполнялось по две серии исследований (одна –

свведением препарата за час до начала адаптирующего воздействия, вторая – с введением препарата после его завершения), в параллельных группах контрольным животным вводили эквиобъемное количество физиологического раствора. После завершения адаптационного воздействия на следующий день и через пять суток проводилась оценка уровня устойчивости адаптированных животных к исследуемому экстремальному фактору, изменение устойчивости по отношению к группе параллельного адаптированного контроля позволяло судить о выраженности адаптогенного действия препарата.

Для исключения ложной оценки адаптогенного действия из-за прямой протекторной активности препарата проводилась дополнительная контрольная серия с введением исследуемого препарата животным по такой же схеме, но без адаптации, и последующей оценкой влияния на устойчивость к экстремальному фактору.

Сравнение различных схем адаптации позволило остановиться на импульсно-прерывистом режиме с введением исследуемых препаратов сразу после завершения суточного цикла адаптирующих воздействий как наиболее эффективном.

При разработке метода адаптации к высокой температуре за основу были приняты трехдневные «импульсные» режимы тренировок в термокамере, обеспечивающие ускоренное получение адаптивного эффекта. Мы исходили из сложившейся за последние годы концепции, согласно которой условием начала адаптационного процесса является смена старой структуры гомеостатического регулирования новой, более адекватной. В этом случае прерывистое и более интенсивное воздействие экстремального фактора приводит к более быстрой «ломке» прежней структуры гомеостаза и к более эффективной «раскачке» механизмов адаптации, чем довольно длительное воздействие фактора меньшей интенсивности.

Белые крысы (весом 180–220 г) помещались в термостат с температурой +40 °С и относительной влажностью 35–37%. Различные группы животных помещались в термостат трехкратно на 20 минут с интервалом 40 минут в течение 1, 2, 3 или 5 суток. Установлено, что трехдневная адаптация лабораторных животных к условиям гипертермии обеспечивает достижение достоверного выраженного эффекта повышения тепловой устойчивости. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в оптимальной дозе, установленной опытным путем, ежедневно на протяжении трех дней сразу после окончания однодневного цикла «импульсно-прерывистой» тренировки в термокамере.

Тепловую устойчивость животных оценивали по двум показателям: выживаемости в условиях непрерывного воздействия температуры воздуха +40 °С и предельной физической работоспособности (плавание в воде с температурой +40 °С и грузом 5% от массы животного).

В результате проведения трехдневной импульсно-прерывистой адаптации среднее время жизни животных в условиях гипертермии увеличилось на 16%, а выживаемость при экспозиции 95 минут увеличилась с 8 до 38%. Физическая работоспособность животных по тесту предельного плавания увеличилась практически в 1,5 раза. Бемитил в дозе 50 мг/кг достоверно повышал эффективность термоадаптации, что проявлялось как в отношении теста выживаемости животных в условиях гипертермии, так и в отношении физической работоспособности в этих условиях (табл. 40).

Его применение дополнительно увеличивало среднее время жизни животных на 15% с достоверным улучшением структуры выживаемости. Влияние препарата на устойчивость физической работоспособности в условиях гипертермии было выражено в большей степени (более чем в 2,5 раза по сравнению с неадаптированными животными). Полученные результаты послужили основанием для проведения исследований термоадаптационного действия бемитила на здоровых добровольцах.

Исследование адаптогенной активности фармакологических средств с участием добровольцев проводилось по следующему алгоритму. Оценивалось исходное функциональное состояние испытуемых в обычных условиях повседневной деятельности, затем те же показатели определялись при воздействии высокой температуры (+50 °С, влажность 30%, скорость движения воздуха 0,5–1 м/с). Степень воздействия экстремального фактора подбиралась таким образом, чтобы она обеспечивала выраженные изменения функционального состояния и работоспособности испытуемых, при этом предельное время переносимости воздействия

Примечание: * отличия от уровня интактных достоверны, р < 0,05; ** отличия от уровня термоадаптированных достоверны, р < 0,05; 2) среднее время жизни животных в условиях гипертермии при трехдневном введении бемитила без термоадаптации 83±4 мин. (103% от контроля); среднее время плавания животных 9±2 мин. (102 %).

было не меньше одного часа. На этом этапе исследования определялись наиболее чувствительные к воздействию показатели функционального состояния, определяющие показания и направления необходимой коррекции резистентности организма. По результатам оценки исходного уровня устойчивости испытуемых к воздействию данного экстремального фактора, они разбивались на группы низковысоко- и среднеустойчивых и равномерно распределялись в опытные и контрольные группы.

В каждой серии исследования формировалось три группы испытуемых: опытная (получающая исследуемый препарат) и две контрольных (одна – получающая плацебо, вторая – стандартный адаптогенный