2 курс / Нормальная физиология / Сердце и легкие

пациентов). Реже всего применяются антагонисты

кальция (35,6% от всех пациентов). Из группы других антиангинальных препаратов чаще назначается

миокардиальный цитопротектор триметазидин

(24,0% пациентов). Обращает на себя внимание большое количество больных, принимающих антитром-

ботические препараты. Из них аспирин использовал-

ся в 96,7% случаев (от пациентов, принимавших антитромботические препараты) [18].

Проведенное исследование позволило выявить

некоторые несоответствия современным международным стандартам фармакотерапии стабильной сте-

нокардии напряжения. В частности, как в европейс-

ких, так и в американских стандартах лечения стабильной стенокардии напряжения β-адреноблокато-

ры рассматриваются как препараты выбора для на-

чальной терапии, а длительно действующие блокаторы кальциевых каналов – как более приемлемые для

поддерживающей терапии по сравнению с длитель-

но действующими нитратами (см. дополнение к разделу 4.2).

Результаты проведенного исследования показыва-

ют, что современный подход к терапии стенокардии еще недостаточно распространен в России и пролон-

гированные нитраты по-прежнему являются самой

широко используемой группой антиангинальных средств.

Что касается антагонистов кальция, то необходи-

мо отметить, что из применяемых препаратов этой группы на первое место вышел вазоселективный пре-

парат нифедипин и, что важно, в большинстве слу-

чаев используются его короткодействующие лекарственные формы.

Основная часть пациентов, у которых проводится

терапия β-адреноблокаторыми и антагонистами кальция, принимает такие давно известные препараты,

как атенолол, метопролол и пропранолол из группы

β-блокаторов, а также нифедипин, верапамил и дилтиазем из группы антагонистов кальция первого по-

коления.

Важно отметить, что в ряде случаев применяются нерациональные комбинации лекарственных средств

(до трех препаратов одной группы), при этом исполь-

зуются неадекватные дозы препаратов, что в целом не повышает эффективности терапии, но может при-

вести к усилению нежелательных эффектов [18].

Возможно, комбинации антиангинальных препаратов гемодинамического действия с относительно

новым классом миокардиальных цитопротекторов,

которые, как показали результаты, уже достаточно широко применяются российскими врачами, могут

рассматриваться как перспективные в плане повыше-

ния антиангинальной эффективности терапии у пациентов со стабильной стенокардией [19].

В качестве вторичной профилактики осложнений ИБС в России редко используются гиполипидемичес-

кие средства. Однако обращает внимание высокий

процент пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, что свидетельствует о существенном прогрес-

се в понимании российскими врачами значения пре-

паратов этой группы в терапии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, гипертрофии ми-

окарда.

Проведенное масштабное клиническое исследование позволило объективно выделить проблемы,

существующие в диагностике, терапии и профилак-

тике стабильной стенокардии, которые отчасти и определяют высокий уровень сердечно-сосудистой

смертности в Российской Федерации.

Итак, несмотря на значительные успехи клинической фармакологии и создание новых антиангиналь-

ных средств, лечение больных стенокардией нередко

не приносит желаемого результата.

Причины неэффективности длительной антиангинальной терапии больных ИБС многообразны, но в основном их можно свести к следующим:

–часть антиангинальных препаратов, в том числе новых, оказалась не столь эффективной, как это считалось первоначально;

–в силу различий в индивидуальной чувствитель-

ности, ряд больных изначально не реагируют на прием обычных доз даже самых эффективных лекарств;

–при регулярном применении многих антиангинальных препаратов (чаще – нитратов и антагонистов кальция) их первоначальный эффект мо-

жет постепенно ослабевать вследствие развития привыкания (толерантности) к ним;

–многие антиангинальные средства могут при длительном применении давать нежелательные эффекты (парадоксальное действие, синдром отрицательного последствия).

Изложенное свидетельствует, что только глубокое

знание фармакологии антиангинальных препаратов, дифференцированный подход к терапии, выражаю-

щийся в учете особенностей течения болезни, сопут-

ствующей патологии и действия лекарства у каждого конкретного больного – реальный путь повышения

эффективности длительного медикаментозного лече- ния ИБС.

Антиангинальные, антитромботические и метаболические препараты для коррекции коронарной недостаточности

Как известно, ишемическая (коронарная) болезнь сердца возникает вследствие несоответствия между

потребностью миокарда в кислороде и возможностя-

ми кровоснабжения, следовательно, и снабжения кислородом его отдельных областей. При этом ИБС

не обязательно манифестируется приступами стенокардии, а может проявляться либо только в виде

безболевых эпизодов ишемии миокарда, либо у од-

ного и того же больного могут иметь место как болевые, так и безболевые эпизоды ишемии миокарда.

Вот почему при лечении больных ИБС со стенокардией напряжения правильнее было бы рассматри-

вать лекарственные средства антиангинального и антиишемического действия. Такие препараты призва-

ны либо улучшить коронарный кровоток, либо воз-

действовать на метаболизм сердечной мышцы, уменьшая потребность миокарда в кислороде, либо влиять

одновременно на то и другое, приводя к относительному соответствию кровоснабжения миокарда с его

потребностями в кислороде [5]. Следовательно, лекарственные средства для больных МБС по своему

основному механизму должны быть специфического антиишемического действия, а не препаратами сим-

птоматического обезболивающего действия.

В соответствии с этими представлениями стано-

вятся очевидным, что наиболее перспективными и эффективными подходами и методами лечения ИБС

будут те, которые направлены с одной стороны, на морфологические изменения в коронарных артери-

ях, а с другой – на восстановление нарушенного кис-

лородного баланса миокарда. В оптимальном варианте лечение ИБС должно преследовать решение сле-

дующих стратегических задач:

–предупреждение приступов ишемии (стенокардии),

–профилактика инфаркта миокарда и снижение летальности,

–замедление прогрессирования атеросклероза,

–улучшение качества и увеличение продолжительности жизни,

–сохранение трудоспособности больных.

Для длительной терапии больных ИБС со стено-

кардией напряжения используются две основные группы лекарственных препаратов: антиангинальные,

или антиишемические, препараты и препараты с иным механизмом действия (табл. 107).

В последние годы, как мы уже указывали, доказана способность некоторых гиполипидемических пре-

паратов (в частности, из группы статинов) замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза, а в

некоторых случаях – вызывать обратное его разви-

тие. Кроме этого, установлено, что длительное применение ацетилсалициловой кислоты значительно

уменьшает вероятность развития у больных инфаркта миокарда. Поэтому, по современным представле-

ниям, в лечении стабильной стенокардии напряжения, наряду с антиангинальными препаратами, реко-

мендуется использовать аспирин (от 80 до 160 мг/сут.) и какой-либо гиполипидемический препарат из груп-

пы статинов [20]. Ориентиром эффективности гиполипидемической терапии служит уровень ХС-ЛПНП

в плазме крови до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и ниже.

Таблица 107

Основные препараты, принимаемые при лечении стабильной стенокардии напряжения

Основу медикаментозной терапии стабильной стенокардии напряжения составляют три группы ан-

тиангинальных препаратов:

1)нитровазодилататоры, к которым наряду с органическими нитратами относятся молсидомин и никорандил;

2)β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности;

3)антагонисты кальция.

Âоснове антиангинального эффекта указанных препаратов у больных стенокардией со стенозирую-

щим поражением венечных артерий лежит главным

образом их способность уменьшать потребность миокарда в кислороде. Меньшее значение имеют бла-

гоприятные влияния антиангинальных средств на

доставку кислорода к сердечной мышце.

Нитраты относятся к небольшой части современных лекарственных средств, имеющих более чем ве-

ковую историю. Точкой отсчета применения нитратов в медицине можно указать 1867 год, когда L. Bru-

nton впервые снял приступ стенокардии вдыханием

паров амилнитрита. Первое применение нитроглицерина для купирования приступа стенокардии датиру-

ется 1879 годом. Много позже, с 50-х годов 20-го века

нитраты начали использовать для профилактики приступов стенокардии. Это стало возможным после вне-

дрения в клинику нитратов пролонгированного дей-

ствия.

С фармакологической точки зрения нитраты правильнее называть нитровазодилататорами. В резуль-

тате сложных химических превращений все нитровазодилататоры превращаются в оксид азота (NO) –

вещество, являющееся аналогом так называемого

эндотелиального релаксирующего фактора. Основным гемодинамическим эффектом нитратов являет-

ся венодилатация, в результате чего уменьшается ве-

нозный возврат крови к сердцу, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде. Кроме

дилатации вен, нитраты вызывают умеренную дила-

тацию артериол в большом и малом кругах кровообращения, что приводит к снижению постнагрузки на

оба желудочка и, наконец, нитраты уменьшают сте-

пень вазоконстрикции и устраняют спазм коронарных артерий [21].

Нитроглицерин остается незаменимым средством

для купирования приступов стенокардии. Во время приступа нитроглицерин применяется в виде табле-

ток под язык или в форме аэрозоля. Начальная доза

нитроглицерина обычно составляет 0,5 мг. Антиангинальный эффект препарата проявляется в течение

2 мин, достигая максимума к 4–7-й мин. Как прави-

ло, повторные дозы короткодействующих форм нитроглицерина принимают с интервалом 5–10 мин,

причем суммарная доза не должна превышать 1,5 мг

[21].

Для практического врача удобна классификация нитратов по продолжительности действия, в соответ-

ствии с которой выделяют препараты короткой продолжительности действия, препараты умеренно про-

лонгированного действия (продолжительность эф-

фекта от 1 до 6 ч) и препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч) [22].

Для предупреждения приступов стенокардии, воз-

никающих у больных ИБС при физической активности, наиболее часто используют пероральные пролон-

гированные формы изосорбида динитрата и изосор-

бида 5-мононитрата, а также трансдермальные (накожные) и буккальные формы нитроглицерина

(табл. 108). Последняя форма, известная в России как

тринитролонг, представляет собой полимерную пластинку, содержащую нитроглицерин. Пластинка лег-

ко наклеивается на слизистую оболочку полости рта

и, постепенно рассасываясь, в течение нескольких ча- сов высвобождает нитроглицерин, который попада-

ет в системный кровоток, минуя печень.

Нитраты являются антиангинальными, или, точ- нее, антиишемическими препаратами, то есть обла-

дают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За

Таблица 108

Эффективные дозы нитровазодилататоров для лечения стабильной стенокардии напряжения

Примечания:

* – интервал между приемами не более 10 ч;

**– интервал между первой и второй дозой – не более 6–7 ÷;

***– нитроглицериновый пластырь удалять на 8–12 ч каждые сутки.

счет этого нитраты могут купировать или предупреж-

дать появление приступов стенокардии.

Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитра-

тов бесполезным, так как не доказано, что нитраты способны влиять на течение ИБС как таковой [5, 22].

По этой же причине бесполезно назначать нитраты

больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС, что, увы, иногда встречается в

практической деятельности.

Как и все лекарственные средства, нитраты не лишены побочных действий, ограничивающих их

использование. Эти негативные эффекты нитратов

связаны с их основными гемодинамическими влияниями – дилатацией венозного и артериального от-

делов сосудистой системы и проявляются головной

болью, пульсацией в голове, головокружением, гипотонией, ортостатическим коллапсом. Тахикардия так-

же относится к этому ряду и отражает рефлекторную

реакцию сердца в ответ на снижение наполнения его камер. Редко встречающаяся брадикардия при внут-

ривенном введении нитроглицерина обусловлена ва-

гусной активацией.

Основные противопоказания к назначению нитратов подразделяются на абсолютные (аллергия, по-

вышенная чувствительность, гипотензия, гиповолемия, острый инфаркт миокарда с низким КДД ЛЖ,

недостаточность мозгового кровообращения) и относительные (ортостатический коллапс, повышенное

внутричерепное давление, выраженная закрытоуголь-

ная глаукома).

Заметим, что закрытоугольная форма глаукомы в фармацевтических справочниках рассматривается

как одно из противопоказаний к применению нитратов [23]. Поэтому для нас неожиданным явилось

описание в литературе результатов лечения нитрата-

ми открытоугольной формы глаукомы и сообщение о безопасности их использования у больных с закры-

тоугольной формой этого заболевания [21].

Основной проблемой при длительном лечении нитратами является развитие толерантности (привы-

кания). Под этим термином понимается снижение

выраженности и продолжительности антиангинального действия нитратов, либо потребность в увели-

чении доз препарата до получения первоначального

эффекта.

Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему восста-

навливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвраще-

ния развития привыкания к нитратам – их прерыви-

стое применение. Показано, что если на протяжении суток в крови в течение 6–8 ч нитрат отсутствует в

организме или присутствует в очень небольшой кон-

центрации, то риск развития привыкания относительно невелик [22]. Поэтому основной принцип терапии

нитратами – назначать их тогда, когда в этом есть

клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время.

Считается, что в настоящее время у больных ИБС

с целью предупреждения возникновения приступов стенокардии наиболее целесообразно использование

пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата,

принимаемых 1–2 раз в сутки [24].

Из других нитровазодилататоров заслуживают упоминания молсидомин (корватон) и никорандил

(данкор), которые, в отличие от органических нитратов, значительно реже вызывают развитие толеран-

тности при длительном применении [20]. Очень су-

щественно то, что молсидомин, как и нитраты, является аналогом эндотелийзависимого релаксирующе-

го фактора, то есть фактически эти препараты через

различные механизмы продуцируют оксид азота (NO), обладающий выраженным сосудорасширяю-

щим эффектом.

Эффективным антиангинальным препаратом является никорандил (данкор) [23], однако большой его

недостаток – необходимость приема 3–4 раза в день.

Бета-адреноблокаторы и антиадренергические средства уже около 40 лет с успехом используются при ле-

чении больных ИБС. Эти препараты, уменьшая ад-

ренергические влияния на сердце, снижают ЧСС, систолическое АД, а также реакции сердечно-сосудис-

той системы на физическую нагрузку и эмоциональный стресс, благодаря чему уменьшается потребность

сердца в кислороде и устраняется дисбаланс между запросами миокарда и возможностями доставки кислорода с кровью по стенозированным коронарным

артериям.

Общепринятой классификации β-адреноблокато- ров не существует. Наиболее часто они классифицируются в зависимости от особенностей взаимодействия с рецепторами.

I.Некардиоселективные (β1+β2)-блокаторы:

À.Без внутренней симпатомиметической активности: пропранолол, надолол (коргард), сота-

лол (бетакордон), тимолол, нипрадилол, флестролол.

Á.С внутренней симпатомиметической активностью: окспренолол (тразикор), пиндолол (вис-

кен), алпренолол (аптин), пенбуталол (бетапрессин), бопиндолол, буциндолол, дилевалол, картеолол, лабеталол.

II.Кардиоселективные, преимущественно β1-блока- торы.

А. Без внутренней симпатомиметической активности: метопролол (спесикор), атенолол (тенормин), бетаксолол, эсмолол, бисопролол, карведилол, небивалол.

Á.С внутренней симпатомиметической активностью: ацебуталол (сектраль), талинолол (корданум), целипролол, эпанолол.

III.β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами.

À.Некардиоселективные (β1+β2)-адреноблокато- ры: амозулалол, буциндолол, дилевалол, лабеталол, медроксалол, нипрадилол, пиндолол.

Á.Кардиоселективные, преимущественно

β1-блокаторы: карведилол, небиволол, целипролол.

IV. β-адреноблокаторы длительного действия:

À.Некардиоселективные (β1+β2 )-блокаторы: бопиндолол, надолол, пенбутолол, соталол.

Á.Кардиоселективные, преимущественно β1-блокаторы: атенолол, бетаксолол, бисопролол, эпанолол.

V.β-адреноблокаторы сверхкороткого действия: эсмолол.

Итак, препараты этой группы подразделяются на

кардиоселективные β-блокаторы, действующие преимущественно на сердечные β1-рецепторы, и некар-

диоселективные β-блокаторы, которые влияют как на β1-рецепторы миокарда, так и на β2-рецепторы, на-

ходящиеся в бронхах и периферических артериях. Кроме того, эти лекарственные средства разделяются также в зависимости от способности проявлять

собственную симпатомиметическую активность (табл. 109). Препарат с таким свойством, обладая вы-

III поколение (блокада β1- и стимуляция β2-адренорецепторов)

Целипролол*

Примечание: звездочками отмечены препараты, обладающие внутренней симпатомиметической активностью.

соким сродством к рецептору, незначительно стиму-

лирует, но зато и полностью блокирует его, и уже никакие другие симпатические влияния не могут взаи-

модействовать с рецептором. В настоящее время счи-

тается, что наличие внутренней симпатомиметической активности не имеет значения для клинической

эффективности того или иного препарата этой груп-

ïû [25].

Как антиангинальные препараты β-адреноблока- торы обладают двумя основными преимуществами

перед нитровазодилататорами длительного действия. Во-первых, они не вызывают толерантности при дли-

тельном применении. Во-вторых, у больных ИБС,

перенесших инфаркт миокарда, β-адреноблокаторы оказывают кардиопротекторное действие и при дли-

тельном применении снижают вероятность смерти

и/или развития повторного инфаркта миокарда [5, 26, 27].

Принцип назначения всех β-адреноблокаторов

един: они должны начаться в дозах, вызывающих от- четливую блокаду β-адренорецепторов. О наличии

последней в условиях клиники можно судить по

уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое. Показано, что оптимальной ЧСС при лече-

íèè β-блокаторами является 55–60 в мин. В отдель-

ных случаях, особенно при рефрактерной к лечению стенокардии, можно добиваться урежения ЧСС в по-

кое и до 45 в мин, при условии, что это не вызывает неприятных ощущений у больного [27, 28].

Таблица 110

Эффективные дозы β-адреноблокаторов для лечения стабильной стенокардии напряжения

Õîòÿ âñå β-адреноблокаторы одинаково эффек-

тивны при стенокардии напряжения, для длительной терапии более подходят препараты длительного дей-

ствия, которые можно принимать один раз в день.

Таких препаратов немного: атенолол (тенормин), бетаксолол (локрен), надолол (коргард) и ретардные

формы метопролола и пропранолола (табл. 110). Сре-

ди лекарственных средств этого ряда выгодно выделяется своим сверхдлительным действием бетаксолол

(локрен).

Как и любые другие фармакологические агенты, β-адреноблокаторы не лишены побочных влияний. К

их числу относятся: синусовая брадикардия, различ-

ные блокады сердца, гипотония, появление слабости, ухудшение переносимости физической нагрузки,

нарушение сна, кошмарные сновидения. Частота по-

явления импотенции на фоне применения β-блока- торов составляет примерно 1%, однако те или иные

нарушения эректильной функции встречаются замет-

íî ÷àùå.

Негативные проявления со стороны самого сердца свойственны β-адреноблокаторам всех трех поко-

лений, но реже встречаются при назначении препаратов, обладающих внутренней симпатомиметичес-

кой активностью. Большинство осложнений харак-

терны для β-адреноблокаторов 1-го поколения, реже возникают при использовании препаратов 2-го поко-

ления и фактически не встречаются при лечении пре-

паратами 3-го поколения.

Одним из осложнений является синдром отмены, который может развиваться через несколько дней

после прекращения длительного (более 3 мес) приема больших доз β-адреноблокаторов. Он проявля-

ется учащением приступов стенокардии, отрицатель-

ной динамикой на ЭКГ, иногда развитием инфаркта миокарда и даже внезапной смерти. Для предупреж-

дения этого осложнения необходимо постепенно в те-

чение 1–2 нед., снижать дозу β-адреноблокатора

вплоть до его отмены [27].

Противопоказания к назначению β-адреноблока- торов относятся в первую очередь к препаратам 1-го

поколения и больших доз лекарственных средств 2-го поколения. Абсолютным противопоказанием к на-

значению β-блокаторов является бронхиальная аст-

ма. Заболевания легких с обструктивным компонентом являются относительным противопоказанием. В

этих случаях возможно осторожное использование

высокоселективных β-адреноблокаторов. Блокада периферических β-рецепторов может вызывать ухуд-

шение кровотока в ногах при перемежающейся хро-

моте, развившейся вследствие облитерирующего атеросклероза. У таких больных возможно применение

селективных β-адреноблокаторов. Сахарный диабет

2-го типа не является противопоказанием к назначе- нию β-блокаторов, при сахарном диабете 1-го типа

(инсулинзависимом) β-блокаторы следует применять

с осторожностью [28, 29].

Среди препаратов, обладающих антиадренерги- ческими влияниями, заслуживает особого внимания

амиодарон (кордарон), одним из ведущих механизмов действия которого является торможение (но не

блокада!) реакции α- è β-рецепторов на симпатичес-

кую стимуляцию.

Амиодарон уменьшает сопротивление коронарных сосудов и увеличивает коронарный кровоток, урежа-

ет ЧСС, уменьшает потребность сердечной мышцы в кислороде, способствует увеличению энергетических

резервов миокарда. Он несколько уменьшает пери-

ферическое сосудистое сопротивление, снижает диастолическое АД. В отличие от классических β-àäðå-

ноблокаторов, амиодарон практически не оказывает

отрицательного инотропного действия [23].

В связи с медленным действием кордарона, кумуляцией в тканях и возможными побочными действи-

ями (аллергия, брадикардия) дозирование проводится в две фазы. В период насыщения (1–2 нед.) корда-

рон назначают по 400–600 мг/сут. В период поддер-

живающей терапии его назначают по 200–400 мг/сут. в течение 5 дней недели. Кордарон особенно показан

больным ИБС с нарушениями ритма сердца и хоро-

шо сочетается с нитратами.

Антагонисты кальция (или антагонисты, ингибиторы, блокаторы кальциевых каналов) как лекар-

ственные средства, имея довольно хорошую переносимость, обладают широким спектром фармакологи-

ческих эффектов: антиангинальным, антиишемичес-

ким, антигипертензивным, антиаритмическим, антиспастическим, антитромботическим, антиатероген-

ным, цитопротекторным и другими свойствами.

Говоря об многочисленных антагонистах кальция с разнообразными фармакологическими свойствами,

следует иметь в виду, что в клинической практике под разными патентованными названиями в действи-

тельности используется чуть больше десятка производных трех групп антагонистов кальция [30].

1.Производные фенилалкиламина:

–верапамил (изоптин, финоптин, лекоптин, вералог, калан и др.),

–галлопамил (прокорум),

–анипамил.

2.Производные бензотиазепина:

–дилтиазем (дилзем, кардил, кардизем, дилакор и др.),

–клентиазем.

3.Производные дигидропиридина:

–нифедипин (коринфар, адалат, кордафен, кордипин, нифелан и др.),

–амлодипин (норваск, амлор, истин и др.),

–исрадипин (ломир, прескал, дайнацирк),

–лацидипин (лаципил),

–никардипин (карден, базирин, нердипил, лексен),

–нимодипин (нимотоп, нимотан),

–нисолдипин (сискор, баймикард),

–нитрендипин (байпресс, байпресол, унипрес, нитрепин),

–риодипин (форидон, риосидин),

–фелодипин (плендил, флодил, модип, сплендил, ренедил).

4.Из антагонистов кальция с иной химической структурой заслуживают упоминания бепридил, монатепил и мибефрадил.

–Бепридил – неселективный антагонист кальция, инактивирует не только кальциевые, но и натриевые и калиевые каналы, соединяя в себе свойства антиаритмических препаратов I, II и

III классов, и намного эффективнее, чем верапамил и дилтиазем [30].

–Монатепил – антагонист кальция со свойства-

ìè α1-адреноблокатора, обладает выраженным сосудорасширяющим эффектом, а также от- четливым гиполипидемическим и антиатеросклеротическим действием [30].

–Мибефрадил – селективный антагонист кальция, который по химической структуре явля-

ется производным терамина и первым блокатором кальциевых каналов кардиомиоцитов Т- типа; его особенность заключается в избирательном вазодилатирующим действием на коронарные артерии [31].

Многообразие антагонистов кальция, используемых в медицине, обусловливает необходимость их классификации. В существующей фармакологической классификации антагонисты кальция, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний,

тия осложнений и смертности больных артериальной

гипертонией и ИБС, в особенности при нестабильной стенокардии, в связи с проишемическим, отри-

цательным инотропным, прогеморрагическом, про-

аритмическим действием нифедипина короткого действия [35, 36]. Эти сообщения вызвали бурную дис-

куссию, основным итогом которой явилось призна-

ние необходимости проведения крупных рандомизированных клинических исследований эффективнос-

ти и безопасности применения антагонистов кальция

1-го поколения.

Прошедшие годы ознаменовались получением новых свидетельств ценности этого класса препара-

тов в лечении ИБС и артериальной гипертонии. В соответствии с рекомендациями Европейского обще-

ства кардиологов (1997) и Американской коллегии

кардиологов (1999) антагонисты кальция 2–3-го поколения являются обязательным компонентом анти-

ангинальной терапии стабильной стенокардии напря-

жения (табл. 112). Причем антагонисты кальция могут использоваться у больных ИБС как в виде моно-

терапии в случае противопоказаний к β-блокаторам,

так и в сочетании с β-блокаторами и нитратами. Наиболее рациональными считаются комбинации про-

лонгированных форм нифедипина с β-блокаторами

[37].

Побочные действия антагонистов кальция можно подразделить на сердечно-сосудистые и экстракар-

диальные (табл. 113), их частота и выраженность в основном зависят от дозы препарата и его групповой

принадлежности. При назначении препаратов внутрь

в средних терапевтических дозах чаще всего выявляются побочные реакции на нифедипин (в 10–45%),

реже – на верапамил (10–20%), и еще реже – на дил-

тиазем (5–10%). Ретардные формы антагонистов кальция отличаются меньшей частотой побочных ре-

акций, чем обычные лекарственные формы этих пре-

паратов [5, 30].

При длительном лечении нифедипином описаны случаи синдрома отмены после резкого прекращения

приема препарата. Развитие этого синдрома, равно как и толерантности к антагонистам кальция, объяс-

няют активацией контролирующих нейрогумораль-

ных констриктивных механизмов [38].

Существует довольно большой перечень состояний, при которых назначение антагонистов кальция

противопоказано (табл. 114). Наряду с этим наличие препаратов новых генераций, арсенал которых посто-

янно пополняется, обеспечивает возможность инди-

видуального подбора лекарственного средства из группы антагонистов кальция с минимальным рис-

ком для больного при сохранении максимального те-

рапевтического эффекта препарата.

Антитромботические препараты являются обязательными средствами лечения стабильной и нестабильной стенокардии. Они используются, как прави-

Таблица 113

Побочные действия антагонистов кальция

Сердечно-сосудистые

–синусовая тахикардия

–синусовая брадикардия

–замедление атриовентрикулярной проводимости

–снижение сократимости миокарда

–гипотония

–гиперемия, приливы

–головная боль, головокружения

–пастозность конечностей

–синдром «обкрадывания»

Нервно-психические Желудочно-кишечные

–запоры

–тошнота, рвота

–гепатотоксичность

Аллергические реакции Синдром отмены

Таблица 112

Эффективные дозы антагонистов кальция для лечения стабильной стенокардии напряжения

Таблица 114

Основные противопоказания к назначению антагонистов кальция

–Гиперчувствительность к препарату

–Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла

–Синоатриальная и атриовентрикулярная (II и III степени) блокады

–Некомпенсированная сердечная недостаточность

–Инфаркт миокарда, осложненный острой сердечно-сосудистой недостаточностью или атриовентрикулярной блокадой

–Гипотония

–Выраженный аортальный стеноз

–Беременность (первые 3 мес.) и период лактации

ло, в комбинации с антиангинальными препаратами

и преследуют своей целью коррекцию расстройств гемостаза и функционального состояния тромбоци-

òîâ.

Антиагреганты способствуют профилактике тромбообразования, дестабилизации стенокардии и

развития инфаркта миокарда.

–Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – наиболее эффективный антиагрегант для профилактики коронарного тромбоза. Аспирин подавляет актив-

ность циклооксигеназы тромбоцитов, что уменьшает синтез тромбоксана А2, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию (рис. 208).

Традиционно аспирин назначают по 100–

325 мг/сут., выявлено также, что при стабильной стенокардии он эффективен в суточной дозе 75 мг. По-

скольку продолжительность жизни тромбоцитов око-

ло 9 дней, вполне обоснованы рекомендации принимать аспирин при стабильном течении ИБС по 100

мг/сут. через день. У больных сахарным диабетом су-

точную дозу аспирина целесообразно увеличить до 500 мг [39].

Показаниями для лечения аспирином служат сте-

нокардия, постинфарктный кардиосклероз, мерцательная аритмия, состояния после хирургических

операций на сердце и сосудах, а также атеросклероз

мозговых и периферических артерий. Аспирин – обязательный компонент терапии острого коронарного

синдрома и инфаркта миокарда.

Побочные эффекты аспирина дозозависимы и связаны с его раздражающим действием на слизис-

тую оболочку желудка и возможными геморрагичес-

кими осложнениями. Для предотвращения ульцерогенного действия аспирин принимают после еды и

запивают большим количеством жидкости. Самым

безопасным препаратом ацетилсалициловой кислоты является ее кишечно-растворимая форма, в част-

ности аспирин-Кардио.

Ðèñ. 208. Точки приложения действия антиагрегантов. АДФ – адензиндифосфат; ФДЭ – фосфодиэстераза

Аспирин противопоказан при повышенной чув-

ствительности к салицилатам, эрозивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, геморрагическим

диатезе, нарушениях функции печени и почек, а так-

же во время беременности и в период лактации. Кроме того, прием значительных доз аспирина потенци-

рует артериальную гипертензию [39].

–Индобуфен (ибустрин) – антиагрегант, действующий путем угнетения активности ферментов циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы (см.

рис. 208). Его применяют внутрь после еды по 200 мг 2 раза в сутки. У пожилых больных, а также при длительном применении суточную дозу снижают до 100–200 мг.

Лечение индобуфеном показано с целью профи-

лактики тромботических осложнений при ишемических цереброваскулярных и сердечно-сосудистых за-

болеваниях, атеросклеротическом поражении пери-

ферических артерий, тромбозе вен, проведении гемодиализа.

Побочные эффекты и противопоказания к назна-

чению индобуфена такие же, как и при использовании аспирина.

–Дипиридамол (курантил, персантин) – по механиз-

му действия является ингибитором фосфодиэстеразы (см. рис. 208) и аденозиндезаминазы, благодаря чему обладает сосудорасширяющим и анти-

агрегантным свойствами. Он вызывает выраженную дилатацию коронарных артериол, почти не влияя на крупные артерии.

Показанием для лечения дипиридамолом служит профилактика образования артериальных и венозных

тромбозов, а также в случаях невозможности применения аспирина. Применяют дипиридамол внутрь по

75–100 мг 3–4 раза в сутки.

Побочные эффекты: аллергические реакции, головная боль, головокружение, тошнота, дискомфорт

в эпигастральной области. У больных ИБС со стенозирующим коронарным атеросклерозом большие

дозы дипиридамола могут вызвать феномен межко-

ронарного обкрадывания, когда из-за перераспределения крови из ишемизированных в неишемизиро-

ванные зоны, где вазодилатация выражена сильнее,

усугубляется нарушение кровоснабжения миокарда в участках ишемии.

Противопоказания: повышенная чувствитель-

ность к препарату. Относительные противопоказания: острый коронарный синдром и инфаркт миокарда.

–Тиклопидин (тиклид) – производное тиенопири-

дина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозин-дифосфатом, препятствует образованию фибриногеновых мостиков между

тромбоцитами за счет ингибирования гликопротеидных рецепторов, повышает синтез антиагре-

гантных простагландинов и снижает выработку

сосудистым эндотелием фактора Виллибранда (см. рис. 208). Таким образом, в отличие от аспи-

рина и дипиридамола, тиклид действует незави-

симо от факторов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов.

Применяют тиклид внутрь по 250 мг 2 раза в день

во время еды. Надо подчеркнуть, что терапевтический эффект препарата развивается только на 5-е сут.,

поэтому он не годится для использования в неотлож-

ных ситуациях; антиагрегантное действие тиклида сохраняется в течение 10 дней после его отмены [39].

Лечение тиклидом показано для профилактики

инфаркта миокарда, ишемического инсульта, транзиторных ишемических атак; при облитерирующем

атеросклерозе периферических артерий, нефроанги-

опатии, для профилактики тромбозов после операций на сердце и сосудах.

Побочные эффекты при лечении этим препара-

том складываются из его влияния на систему гемостаза (кровоточивость, арганулоцитоз, тромбоцитопе-

ния) и желудочно-кишечный тракт (боль в животе,

диарея, холестаз).

Триклид противопоказан при геморрагических диатезах, склонность к кровотечениям, заболевани-

ях крови, повышенной чувствительности к препарату.

–Клопидогрел (плавикс) – производные тиенопиридина; по механизму действия близок к тиклопидину, но эффективнее и безопаснее последнего.

Показания и противопоказания аналогичны таковым у тиклопидина. По данным крупного многоцен-

трового исследования CAPRIE, плавикс в дозе 75 мг/сут. более эффективен и безопасен, чем аспи-

рин, для предотвращения инфаркта миокарда, ише-

мического инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Побочные эффекты наблюдаются реже, чем при

применении тиклида. Важно, что клопидогрел не вызывает нейтропению [39].

Гиполипидемическая терапия является важнейшим

аспектом лечения больных ИБС со стабильной стенокардией.

В настоящее время признана необходимой «агрес-

сивная» тактика лечения гиперлипидемии у больных ИБС, направленная на снижение уровня липидов и

атерогенных липопротеинов до субнормальных вели-

чин [40]. Надо особенно подчеркнуть, что эксперты Национальной образовательной программы по холе-

стерину США даже не рассматривают уровень обще-

го ХС как параметр, используемый у больных ИБС для определения показаний к гиполипидемической

терапии, а считают нужным опираться только на исследования ХС-ЛПНП, уровень которого у людей,

уже имеющих признаки атеросклероза, не должен

превышать 100 мг/дл. Определение общего ХС оставляется для целей скрининга и проведения первичной

профилактики у лиц с гиперлипидемией, тогда как у

больных с явным атеросклерозом и ИБС признано необходимым определять ХС-ЛПНП уже при первом

обследовании [41].

Особо подчеркнем, что любая медикаментозная терапия дислипопротеинемий должна проводиться на

фоне строгого соблюдения гиполипидемической ди-

åòû.

Подбор диеты, как бы банально это ни звучало, действительно является краеугольным камнем любой

терапии, направленной на нормализацию уровня липидов в крови. Часто одной только коррекции диеты

бывает достаточно для того, чтобы купировать гипер-

липидемию, особенно, если она обусловлена неправильным питанием или ожирением. Более того, ус-

тановлено, что с помощью одних только диетических

мероприятий можно существенно улучшить прогноз больных ИБС. Причем достижение подобных резуль-

татов вполне осуществимо с помощью умеренных и

реально выполнимых изменений в диете [42]. Здесь же надо указать, что лекарственные препараты, сни-

жающие уровень атерогенных липидов крови долж-

ны назначаться в дополнение к диетотерапии, а не вместо нее.

Построение гиперлипидемической диеты основано на трех принципах:

–ограничение поступления с продуктами питания насыщенных жирных кислот;

–ограничение поступления холестерина с пищей;

–снижение массы тела в случаях ожирения.

Предпосылкой любой лечебной диеты является ее соответствующая питательная ценность. Чтобы удов-

летворять существующие нормы, пища должна содержать достаточное количество витаминов, минераль-

ных солей и макрокомпонентов. Она должна быть

разнообразной. Фрукты, овощи и бобовые служат хорошим источником витаминов А и С, фолиевой

кислоты и многих микроэлементов. Злаки, хлеб, каши

содержат витамины группы В, белок, волокна и некоторое количество железа. Мясо птиц и рыбы – хо-

рошие источники белка. Нежирные сорта мяса мож-

но включать в диету, так как они богаты белком и содержат железо в легко усваиваемой форме. Это же

относится и к молочным продуктам: обезжиренное

молоко богато кальцием и белком. Яичные желтки богаты холестерином, тогда как в яичном белке со-

держится в основном белок и нет холестерина. В со-

став большинства орехов входит белок и ненасыщенные жиры, следовательно, они не вызывают повыше-

ния концентрации ХС в крови. Таким образом, дие-

та, преследующая своей целью снижение содержания холестерина в рационе, хотя и требует изменения в