6 курс / Неонатология / Неонатология_Н_П_Шабалов_7_е_издание_Том_2_2020
.pdfпериферической нейропатии включают боль, жжение, покалывание, онемение, слабость в руках или ногах, изменения в ощущениях при легком прикосновении, боль. Периферическая нейропатия может развиться в любое время при лечении фторхинолонами и длиться в течение нескольких месяцев и даже до нескольких лет после отмены средства. Неизвестно, ассоциировано ли с риском развития этого эффекта местное применение фторхино-лонов (в виде глазных или ушных капель). Если у пациента развиваются симптомы периферической нейропатии, прием фторхинолона должен быть прекращен, а пациенту назначают другой антибиотик (не фторхинолон). Коллеги из США и Канады сообщили, что у взрослых пациентов использование фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин) внутрь в 2,18 раза повышает риск развития острых поражений почек. Риск оказался максимальным при использовании ципрофлоксацина, менее выражен риск при назначении моксифлоксацина. Одновременное использование двух фтор-хинолонов или сочетание фторхинолонов внутрь с ингибиторами ангиотен-зин-превращающего фермента увеличивало риск развития острой почечной недостаточности в 4,46 раза (Bird S.T., 2013). 12 мая 2016 г. FDA выступило с заявлением о том, что, за исключением тех случаев, когда других вариантов лечения не существует, пациенты с неосложненными инфекциями не должны получать фторхинолоны. Это связано с риском инвалидизирующих нежелательных явлений, которые потенциально могут остаться на всю жизнь. В 2018 г. Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) Европейского агентства, а затем и Министерство здравоохранения РФ рекомендуют ограничить системное и аэрозольное применение антибиотиков из групп фторхинолонов и хинолонов. PRAC рекомендовал не использовать фторхинолоны: для лечения инфекций, от которых можно избавиться без терапии или которые не являются тяжелыми (например, инфекции горла); для лечения пациентов, у которых ранее были обнаружены серьезные побочные эффекты от применения фторхинолонов или хинолонов; для лечения умеренных инфекционных заболеваний или инфекций средней степени тяжести, если можно обойтись другими антибактериальными препаратами для профилактики диареи и рецидива инфекций нижних мочевых путей.
26.2. ДРУГИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
26.2.1. Метронидазол
Лекарственное средство применяют для лечения новорожденных с анаэробной инфекцией, некротическим энтероколитом, менингитом, вызванным Clostridium difficile. В США ранее его назначали детям матерей с преждевременным отхождением околоплодных вод (задолго до родов). В настоящее время от профилактического назначения метронидазола воздерживаются. Лекарственное средство не следует давать беременным, ибо на грызунах установлен его
онкогенный эффект, а на бактериях - мутагенный. Считается, что безопасность использования метронидазола у новорожденных не установлена, а потому широко назначать его с профилактической целью не следует, но при явных клинических показаниях он может быть применен в неонатальном периоде.
Метронидазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и проникает во все жидкости и ткани. Элиминирует лекарственное средство из организма новорожденных значительно медленнее, чем у взрослых. Период полужизни колеблется от 109 ч (в гестационном возрасте 28 нед) до 24,8±1,6 ч (в гестационном возрасте больше 35 нед), в то время как у взрослых он равен 7-11 ч.
Для подавления анаэробной инфекции необходима концентрация 4-8 мкг/мл. Для создания и поддержания этой концентрации E. Jager-Roman и соавт. (1982) рекомендуют начинать лечение с внутривенного введения дозы 15 мг/кг, создающей на 24 ч концентрацию в среднем 11,3±1,1 мкг/мл и на 48 ч - 7,3±0,6 мкг/мл, а затем (через 48 ч)
Гентамицин (1,5 мг/кг; |
|
|
|
|
|
|
|
внутримышечно) |
|
1,5-2,2 |
|
10,5-14,0 |
|
12,0-16,5 |
|
масса менее 2000 г: |
|
|
|
|
|
|
|
|
2,5-2,7 |
|
4,5-5,5 |
|
30-34 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
возраст менее 7 дней |
|
3,0 |
|
3,2 |
|
56,5 |
|
масса более 2000 г: |
|
|
|
|
|
|
|
возраст менее 7 дней |
|
|
|
|
|
|
|
все дети более 7 дней |
|
|
|
|
|
|
|
Нетилмицин (3,0 мг/кг; |
|
|
|
|
|
|
|
внутримышечно) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
масса менее 2000 г: |
|
6,0 |
|
4,7 |
|
30,8 |
|
|
5,6 |
|
4,1 |
|
34,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
возраст менее 7 дней |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
более 7 дней |
|
6,9 |
|
3,4 |
|
38,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
масса более 2000 г: |
|
|
|
|
|
|
|
возраст более 7 дней |
|
|
|
|
|
|
|
Окончание табл. 26.8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Препарат (разовая доза); |
Средний пик |
Период |
Плазменный |
|
|||
путь введения, группы |
сывороточной |
полуэлиминации |
клиренс, |
|
|||
детей по возрасту и |
концентрации, |
препарата из |
мл/мин 1,73 м2 |
|
|||
массе тела |
мкг/мл |
сыворотки крови, ч* |
|
|
|
||
Тобрамицин (2,0 мг/кг; |
|
|
|
|
|
|
|
внутримышечно) |
4,9-5,6 |
8,6 |
|
11,0 |
|
||
масса менее 2500 г: |
5,0-5,4 |
6,0-9,8 |
8,6-14,3 |
|
|||
4,9 |
5,1 |
|
25,3 |
|
|||
|
|
|
|||||
возраст менее 7 дней |
4,5 |
4,0 |
|
35,9 |
|
||
более 7 дней |
|
|
|
|
|
|
|
масса более 2500 г: |
|
|
|
|
|
|
|
возраст менее 7 дней |
|
|
|
|
|
|
|
более 7 дней |
|
|
|
|
|
|
|
Ванкомицин (15 мг/кг; |
|
|
|
|
|
|
|
внутривенно) возраст |
25 |
|
5,9 |
|
27 |
|
|
менее 7 дней: масса |
|
|
|
|
|
|
|
менее 2000 г более 2000 |
|
|
|
|
|
|
|
30 |
|
6,7 |
|
30 |
|
|
|
г |
26 |
|
4,1 |
|
81 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
возраст 1-12 мес (10 |
|
|
|
|
|
|
|
мг/кг; внутривенно) |
|
|
|
|
|
|
|
* Согласно С.М. Навашину и И.П. Фоминой (1982) период полуэлиминации у взрослых: бензилпе-нициллина, оксациллина, метициллина - 0,5 ч, ампициллина и карбенициллина - 1 ч; цефазоли-на - 1,5 ч; гентамицина и других аминогликозидов - 2 ч; ванкомицина - 6 ч.
26.4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВЛИВАНИЯ В НЕОНАТОЛОГИИ
Показания для назначения внутривенных иммуноглобулинов
Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии, разработанный экспертной группой Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (М.: ГОУ ВУНМЦ, 2006)
1. Актуальность проблемы
Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) занимают все более заметное место в практической педиатрии, и в частности в неонатологии. Необходимо подчеркнуть, что основная сфера применения ИГВВ - тяжелая инфекция и первичные иммунодефициты - не исчерпывает их терапевтические возможности.
Данная группа объединяет препараты, которые представляют собой высо-коочищенные нормальные иммуноглобулины (Ig) человека. ИГВВ получают из так называемой пулированной сыворотки, полученной от 10-20 тыс. здоровых доноров с помощью спиртового фракционирования. Несмотря на доказанную эффективность ИГВВ при целом ряде иммунопатологий, их клиническое применение ограничивается из-за высокой стоимости терапии.
Со времени принятия в 1999 г. обновленной Объединенной Европейской фармакопейной статьи по производству высокоочищенных вирусинактивиро-ванных препаратов, имеющих высокое содержание мономерных, функционально активных молекул IgG (более 95%) и обладающих иммуномодулирую-щим эффектом, сфера применения ИГВВ значительно расширилась.
При первичных и вторичных иммунодефицитах применение ИГВВ можно рассматривать, прежде всего, как заместительную терапию в условиях нарушения гуморального иммунного ответа и синтеза эндогенных антигенспецифичных
антител. Основным механизмом иммуностимулирующего действия ИГВВ является нейтрализация антигена за счет имеющегося в препаратах естественного титра антител против стандартного набора патогенов и вырабатываемых ими токсинов. Кроме того, по механизму отрицательной обратной связи ИГВВ способны сдвигать Тх1-Тх2 баланс в сторону активации клеточного иммунного ответа.
В настоящее время, наряду с первичными иммунодефицитами и тяжелыми гнойновоспалительными заболеваниями, препараты ИГВВ также широко используются при тяжелых, особенно генерализованных, вирусных инфекциях (герпес-вирусная, цитомегаловирусная, HBs-вирусная), в том числе и при врожденных. Другая, не менее значимая область применения ИГВВ - при иммунных цитопениях, таких как иммунная нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Расширяются показания к использованию препаратов ИГВВ и при других иммунопатологических и аутоиммунных состояниях (неонатальная миастения, тяжелая экссудативная энтеропатия, системная красная волчанка).
ИГВВ могут применяться как в обычных терапевтических, так и в повышенных дозах. Так, увеличение доз ИГВВ практикуется для достижения иммуно-модулирующего эффекта при иммунных цитопениях, болезни Кавасаки и т. д. Это, в свою очередь, может сопровождаться появлением новых нежелательных явлений препаратов, что необходимо учитывать в практике их применения.
Тем не менее наиболее частым поводом для применения данной группы препаратов в неонатологии остаются тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания бактериальной и смешанной этиологии. Несмотря на постоянное совершенствование антибактериальной терапии, уровень смертности при нео-натальном сепсисе остается высоким. Это диктует необходимость поиска новых способов лечения тяжелых заболеваний бактериальной и смешанной этиологии у новорожденных и детей раннего возраста.
Быстрые • Нейтрализация антигена.
•Нейтрализация циркулирующих антител по механизму идиотипантиидиотипического взаимодействия.
•Блокада Fc-рецепторов на макрофагах.
•Блокада классического пути активации комплемента (ингибиция C1q, С3 и С4 компонентов).
•Элиминация циркулирующих иммунных комплексов, диссоциация их отложений в тканях.
•Модуляция продукции провоспалительных цитокинов
Отдаленные • Ингибирование синтеза алло- и аутоантител (по механизму обратной связи).
• Изменение Тх1-Тх2 баланса в сторону Тх1 Фармакокинетика. Препараты ИГВВ являются эндогенными высокомолекулярными
белками. В связи с этим их фармакокинетика значительно отличается от синтетических и других экзогенных препаратов. Как следует из их названия, основной путь введения этих препаратов внутривенный, реже
используются внутримышечно. При внутривенной инфузии биодоступность приближается к 100%. Продолжительность действия препаратов 3-4 нед, период полувыведения более 20 дней.
Распределение отдельных компонентов в составе ИГВВ неравнозначно. IgG легко проникают через тканевые барьеры (включая плаценту) и распределяются в экстраваскулярном пространстве. Равновесие достигается в течение 5-7 дней. IgM и IgА преимущественно остаются в кровотоке. Метаболизм препаратов ИГВВ идет по двум основным путям. Большая часть ИГВВ, связавшихся с антигеном, поглощается тканевыми макрофагами или фагоцитами селезенки и подвергается внутриклеточному протеолизу в лизосомах. Свободные Ig (неиспользованные) и часть циркулирующих комплексов попадают в почки, где расщепляются соответствующими протеазами. Конечный продукт расщепления - смесь аминокислот, которые реутилизируются и используются для синтеза эндогенных белков.
Иммуноглобулины для внутримышечного введения (старое название - «гаммаглобулины») не нашли широкого применения для лечения новорожденных с тяжелыми формами инфекционно-воспалительных заболеваний и септическим шоком. Это обусловлено тем, что при внутримышечном введении препараты иммуноглобулинов имеют низкую биодоступность и плохую фарма-кокинетику. Причинами неэффективности препаратов при внутримышечном введении являются низкая скорость поступления иммуноглобулина в системный кровоток и протеолитическое его разрушение в месте инъекции. Для достижения терапевтического эффекта предпринимались попытки введения высоких доз иммуноглобулина - до 3 мг/кг массы тела на одно введение. Однако это нередко приводило к выраженным негативным реакциям и осложнениям в виде развития асептических или инфекционных абсцессов в месте инъекции. Предпринимавшиеся попытки внутривенного введения препаратов гамма-глобулина были признаны неудачными из-за серьезных осложнений и тяжелых нежелательных явлений. Установлено, что развитие тяжелых нежелательных явлений при внутривенном введении гамма-глобулина связано с выраженной антикомплементарной активностью иммуноглобулиновых агрегатов, содержащихся в этих препаратах. Только после открытия технологии специальных методов обработки гамма-глобулина (ферментативной и