6 курс / Неонатология / Детские болезни Баранов А.А. 2009

хламидийной инфекцией. В этот период, как правило, рецидивирует лишь суставной синдром, а не вся триада симптомов. Недостаточная эффективность антибиотиков связана с особенностями жизненного цикла хламидии и развитием персистирующей инфекции. В этом случае хламидии располагаются внутриклеточно и недосягаемы и для АТ, и для антибиотиков. У больных с хламидийной инфекцией иммунная система функционирует неадекватно и полноценный иммунный ответ не формируется, иммунопатологические реакции преобладают над защитными. Поэтому представляется целесообразным для лечения хронического хламидийного артрита использовать различные иммуномодулирующие средства.

Для лечения хронических РеА хламидийной этиологии разработаны и апробированы схемы терапии с использованием иммуномодуляторов - экстракта тимуса («Тактивин»), «Ликопида» (глюкозаминилмурамилдипептид - синтетический иммуномодулятор, получаемый из клеточной стенки M. lysodeicticus), полиоксидония (производное ТчГ-окси-поли-1,4- этиленпиперазина - синтетический иммуномодулятор последнего поколения).

Для купирования островоспалительных изменений в суставах больным целесообразно применение НПВС в возрастных дозах, а также внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Контроль эффективности проведѐнной патогенетической и этиотропной терапией целесообразно проводить не ранее чем через 1 мес, оптимально - через

3 мес после проведѐнного лечения. При неэффективности проведѐнного курса комбинированной терапии можно рекомендовать повторные курсы лечения со сменой иммуномодуляторов и антибиотиков. Важный фактор успешного лечения ребѐнка с РеА, ассоциированным с хламидийной инфекцией, - диагностика и лечение членов семьи больного.

Симптоматическая терапия

Для купирования суставного синдрома при РеА применяют НПВС: диклофенак перорально по 2-3 мг/кг/сут в 2-3 приѐма, индометацин перорально по 1-2 мг/кг/сут в 2-3 приѐма (в связи с высокой частотой побочных эффектов использовать в детской практике не рекомендуют), напроксен перорально по 15-20 мг/кг/сут в 2 приѐма, пироксикам перорально по 0,3-0,6 мг/кг/сут в 2 приѐма, ибупрофен перорально по 35-40 мг/кг/сут в 2-4 приѐма, нимесулид перорально по 5 мг/кг/сут в 2-3 приѐма или мелоксикам перорально по 0,3- 0,5 мг/кг/сут в 1 приѐм.

Глюкокортикоиды, как наиболее мощные противовоспалительные средства, используют в период обострения суставного синдрома. Их применение ограничивается преимущественно внутрисуставным способом введения. При необходимости можно воспользоваться коротким курсом пульс-терапии: быстрое (в течение 30-60 минут) внутривенное введение больших доз метилпреднизолона по 5-15 мг/кг в течение 3 дней.

Иммуносупрессивная терапия

При тяжѐлом и торпидном течении заболевания, появлении признаков спондилоартрита, высокой клинической и лабораторной активности возможно применение иммуносупрессивных препаратов. Наиболее часто используется сульфасалазин (по 30-40 мг/кг/сут), реже метотрексат (по 10 мг/м2 в неделю).

ПРОГНОЗ

У большинства детей РеА заканчивается полным выздоровлением. Такой исход типичен в случае развития РеА, связанного с иерсиниозной и кампилобактерной инфекцией. У части больных эпизоды РеА рецидивируют и в дальнейшем появляются признаки спондилоартрита, особенно у HLA В27позитивных больных. Существуют данные, что у позитивных по HLA B27 пациентов после перенесѐнного РеА, вызванного сальмонеллами, может развиться псориаз. По нашим данным у некоторых больных с РеА происходит трансформация в типичный ЮРА со всеми соответствующими клиникорентгенологическими изменениями.

ДИФФУЗНЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Диффузные болезни соединительной ткани представляют собой группу заболеваний с системной прогрессирующей дезорганизацией соединительной ткани и поражением микроциркуляторного русла. Болезни этой группы развиваются при наличии генетической предрасположенности под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды.

Согласно рабочей классификации и номенклатуре ревматических заболеваний (ВНОР, 1985), в группу диффузных болезней соединительной ткани включены СКВ, ССД, дерматомиозит/полимиозит, диффузный фасциит, болезнь Шѐгрена, смешанное заболевание соединительной ткани, ревматическая полимиалгия, рецидивирующий панникулит, рецидивирующий полихондрит.

У детей наиболее часто развивается СКВ, несколько реже - ССД и ювенильный дерматомиозит, остальные заболевания представляют собой большую редкость. В соответствии со структурой Международной классификации болезней и причин смерти десятого пересмотра - МКБ-10 (ВОЗ, 1995) диффузные болезни соединительной ткани включены в блок «Системные поражения соединительной ткани». Диффузные болезни соединительной ткани развиваются у детей реже, чем у взрослых, но нередко протекают более тяжело, приводят к ранней инвалидизации, а при отсутствии правильного лечения - к неблагоприятному исходу.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное заболевание, вызванное генетически обусловленным нарушением иммунной регуляции, приводящим к образованию аутоантител к широкому спектру антигенных компонентов клетки и развитию иммунного воспаления. СКВ - одно из наиболее тяжѐлых и часто развивающихся заболеваний из группы диффузных болезней соединительной ткани, отличающееся клиническим

полиморфизмом, хроническим вариабельным течением и, при отсутствии лечения, нередко неблагоприятным прогнозом.

Распространѐнность СКВ составляет в различных регионах 4- 250:100 000 населения. Около 20% пациентов заболевают в возрасте до 16 лет. По данным J.A. Mills (1994), частота СКВ у детей до 15 лет составляет 1:100 000. В возрасте до 15 лет девочки болеют СКВ в 4,5 раза чаще мальчиков. Пик заболеваемости приходится на возраст

12-14 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

СКВ считают заболеванием с многофакторным типом наследования, предрасположенность к которому формируется с участием как генетических, так и средовых факторов.

О роли наследственности свидетельствуют следующие факты.

•Наличие семейных случаев СКВ.

•Частое выявление у здоровых родственников первой степени родства больных СКВ антинуклеарных АТ, гипергаммаглобулинемии, ложноположительной реакции фон Вассермана и др.

•Значительно более высокий показатель конкордантности по СКВ (частота поражения обоих партнѐров близнецовой пары) монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.

•Ассоциация заболевания с носительством определѐнных гаплотипов HLA класса II (в частности, с DRВ, DQА).

•Связь с генетически обусловленным дефицитом компонентов комплемента

(C1q, C2, C4).

•Полиморфизм генов некоторых цитокинов (в частности, ФНОа и др.).

Существуют косвенные данные о возможной роли вирусной инфекции в качестве пускового фактора. Среди факторов внешней среды первостепенное значение имеет инсоляция, провоцирующая начало и последующие обострения СКВ. УФО стимулирует апоптоз клеток кожи, что приводит к экспрессии внутриклеточных Аг на их мембране, индуцируя развитие аутоиммунного процесса. Не подлежит сомнению большое значение гормональных факторов. Отмечено, что эстрогены способствуют иммунологической гиперреактивности за счѐт поликлональной активации В- клеток и повышения синтеза АТ, а андрогены в целом оказывают супрессивное действие на иммунитет.

В основе патогенеза СКВ лежит нарушение регуляции иммунных процессов с развитием реакций против собственных Аг из-за утраты к ним толерантности. Полагают, что аутоиммунные нарушения при СКВ обусловлены

взаимосвязанными процессами: поликлональной активацией В-лимфоцитов и Аг-специфической Т-зависимой стимуляцией синтеза аутоантител. Фундаментальное нарушение иммунной системы у больных СКВ заключается в дефекте апоптоза лимфоцитов. У больных СКВ выявляют увеличение количества В-клеток, коррелирующее с наличием гипергаммаглобулинемии. Обнаружены разнообразные дефекты иммунорегуляторных субпопуляций Т- лимфоцитов, которые приводят к нарушению их супрессорной активности и способствуют В-клеточной гиперактивности.

Аутоантитела могут реагировать с чрезвычайно широким спектром Аг - компонентами ядра, цитоплазмы и мембран клеток, белками сыворотки и др., образуя иммунные комплексы. Развитие иммунно-

го воспаления в различных органах связано с отложением ЦИК на базальной мембране сосудов, с локальным образованием иммунных комплексов в тканях, а также с цитокинзависимым повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов, системы комплемента и др.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Для СКВ характерны следующие морфологические феномены: формирование богатого ядерным детритом и нуклеопротеидами фибриноида, ядерная патология (кариолизис, кариопикноз и кариорексис), образование гематоксилиновых телец и волчаночных клеток (LE-кле- ток). Гематоксилиновые тельца образуются в результате деструкции клеточных ядер и имеют вид овальных слабо базофильных образований, содержащих нуклеопротеиды и иммунные комплексы. LE-клет- ки представляют собой полиморфноядерные нейтрофилы (реже - эозинофилы или базофилы) с фагоцитированным ядром другой клетки или отдельными его фрагментами, опсонизированными антинуклеарными АТ.

Наиболее характерные для СКВ морфологические изменения развиваются в коже и некоторых внутренних органах.

•В области видимых кожных изменений и в участках неизменѐнной кожи обнаруживают патогномоничный для СКВ признак - пятнистые или сплошные линейные отложения Ig (IgG или IgM) и иммунных комплексов с компонентом комплемента C3 по ходу базальной мембраны эпидермиса.

•Изменения в почках при СКВ представлены различными вариантами иммунокомплексного гломерулонефрита. Специфичным для СКВ считают обнаружение феномена «проволочной петли», возникающего в результате массивного субэндотелиального отложения иммунных комплексов, компонентов комплемента и Ig по ходу базальной мембраны капилляров клубочков, что приводит к еѐ утолщению и гомогенизации.

•Диагностически значим феномен «луковичной шелухи», представляющий собой периваскулярный склероз центральных и кисточковых артерий селезѐнки с концентрическими наслоениями коллагеновых волокон.

• У всех пациентов выявляют признаки поражения вилочковой железы: интерстициальный тимит, увеличение внутридольковых периваскулярных пространств и атрофия собственно паренхимы железы. Патогномоничный для СКВ признак - обнаружение характерного периваскулярного склероза междольковых артерий вилочковой железы, аналогичного «луковичному» периартериальному склерозу селезѐнки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина СКВ чрезвычайно многообразна. В остром периоде у больных отмечают лихорадку неправильного типа, слабость, недомогание, похудание, алопецию (очаговое или гнѐздное выпадение волос), признаки поражения различных органов и систем, сопровождающиеся изменениями в крови.

Кожа и слизистые оболочки

Наиболее характерное клиническое проявление СКВ - эритематозные высыпания на лице (преимущественно в области скуловых дуг и переносицы) в форме «бабочки» (рис. 13-7 на вклейке). Эритема представлена гиперемией кожи с чѐткими границами, с инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией. Кроме того, эритематозные элементы могут располагаться на коже верхней трети груди и спины - в области «декольте», над локтевыми и коленными суставами (рис. 13-8 на вклейке). В некоторых случаях кожные высыпания у больных могут быть представлены дискоидными эритематозными очагами.

Больным СКВ свойственна фотосенсибилизация (повышенная чувствительность к УФО): после длительного пребывания на солнце ухудшается общее состояние, появляются высыпания на коже или усиливается их яркость. В остром периоде СКВ на коже ладоней и подошвенной поверхности стоп у большинства больных можно увидеть признаки капиллярита - отѐчные эритематозные высыпания с телеангиэктазиями, а иногда и с ишемическими некрозами кончиков пальцев (рис. 13-9 на вклейке). Для подострой кожной волчанки (субтип СКВ) характерны папулосквамозные и кольцевидные высыпания с гипопигментацией и телеангиэктазиями в центре. Типичный признак СКВ - люпус-хейлит - изменения красной каймы губ. При осмотре полости рта у больных нередко выявляют афтозный стоматит (эрозивные или язвенные очаги с кератотическим ободком и интенсивной эритемой).

Суставы и мышцы

Суставной синдром при СКВ отличается мигрирующим характером течения и быстрым исчезновением после начала лечения глюкокортикоидами. Развиваются артралгии или артриты без нарушения функций, выраженных деформаций и изменений на рентгенограммах. Характерно множественное и преимущественно симметричное поражение проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов II-V пальцев кистей, а также локтевых, коленных и голеностопных суставов. У детей значительно реже, чем у

взрослых, развиваются асептические некрозы костей с костно-хрящевой секвестрацией и

вторичным остеосклерозом. Наиболее часто они локализуются в эпифизах головок бедренных костей.

У каждого второго ребѐнка, больного СКВ, отмечают миалгии или полимиозит. В остром периоде возможно снижение мышечной силы, быстро исчезающее на фоне лечения.

Серозные оболочки

При СКВ у детей часто наблюдают полисерозит: плеврит, перикардит, реже - асептический перитонит, перигепатит, периспленит. Значительное скопление экссудата в полостях бывает редко. Обычно при УЗИ обнаруживают утолщение плевры и/или перикарда, плевроперикардиальные спайки.

Внутренние органы

При СКВ у детей наиболее часто поражается сердце. Чаще всего развивается миокардит, проявляющийся расширением границ сердца, систолическим шумом «мышечного характера», нарушениями сердечного ритма и проводимости, снижением сократительной способности миокарда. Реже обнаруживают вовлечение в процесс пристеночного и клапанного эндокарда (преимущественно митрального клапана, иногда клапанов аорты или трѐхстворчатого). Обычно это вальвулит или уплотнение створок клапанов, однако в отличие от ревматизма пороки сердца при СКВ формируются крайне редко. Диагностическое значение имеет обнаружение абактериального веррукозного эндокардита Либмана-Сакса. Он представлен тромботическими бородавчатыми наложениями в участках изъязвлений эндокарда, мелкими перфорациями створок клапанов и разрывами хорд.

Поражение лѐгких - пневмонит - выявляют у детей достаточно часто. Пневмонит включает поражение сосудов лѐгких (васкулит и/ или склероз) и интерстициальной ткани (интерстициальная пневмония или пневмофиброз). При высокой активности СКВ он может проявляться симптомокомплексом, характерным для острой пневмонии. При этом рентгенологически выявляют очаговоподобные тени с неровными контурами, иногда - дисковидные ателектазы. У большинства больных (при отсутствии жалоб) обнаруживают усиление и нечѐткость интерстициального рисунка лѐгких, расширение просвета сосудов, высокое стояние диафрагмы.

Волчаночный нефрит наблюдают у 70% больных. Характер почечного процесса во многом определяет прогноз заболевания в целом. Согласно классификации ВОЗ (1982), выделяют шесть типов поражения почек при СКВ.

I тип - отсутствие светооптических изменений в биоптате, но наличие отложений иммунных комплексов по ходу базальных мембран капилляров клубочков.

II тип - мезангиальный гломерулонефрит.

III тип - очаговый пролиферативный гломерулонефрит.

IV тип - диффузный пролиферативный гломерулонефрит.

V тип - мембранозный гломерулонефрит.

VI тип - хронический гломерулосклероз. Клинически выделяют следующие формы нефрита.

•Нефротический нефрит с распространѐнными отѐками вплоть до анасарки, массивной протеинурией и гипопротеинемией.

•Нефрит выраженной формы без нефротического синдрома с умеренной протеинурией (1,5-3 г/сут) и значительной гематурией.

•Латентный нефрит (протеинурия менее 1,5 г/сут, гематурия с содержанием эритроцитов менее 20 в поле зрения).

Наиболее тяжѐлый вариант поражения почек - быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, характеризующийся быстрым и неуклонным падением функций почек, наличием нефротического синдрома и выраженной (иногда злокачественной) артериальной гипертензией.

Патология органов ЖКТ включает поражение слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда с образованием эрозий или язв. Патология кишечника может быть связана с поражением сосудов брыжейки (васкулит и/или тромбоз), приводящим к возникновению геморрагий, инфарктов, некрозов с возможной последующей перфорацией и развитием кишечного кровотечения или фибринозно-гнойного перитонита. В отдельных случаях развивается терминальный илеит, клинически проявляющийся симптомокомплексом болезни Крона.

Поражение нервной системы возникает у каждого второго ребѐнка, больного СКВ. В патологический процесс могут вовлекаться любые еѐ отделы. Клинические проявления чрезвычайно многообразны. Характерны появление психических расстройств, рецидивирующих эпилептиформных припадков, упорных головных болей, нарушение когнитивных функций (памяти, внимания, мышления) и эмоционально-личностные расстройства. Могут развиться хореические гиперкинезы, преходящие нарушения мозгового кровообращения (очень редко - инсульты), поперечный миелит. Поражение периферической нервной системы обычно протекает по типу симметричной дистальной, преимущественно сенсорной или сенсомоторной, полиневропатии, редко - множественной мононевропатии.

Антифосфолипидный синдром

Приблизительно у 1/3 детей, больных СКВ, диагностируют антифосфолипидный синдром (АФС). АФС - симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, некоторые формы акушерской патологии и тромбоцитопению. Формирование АФС свя-

зывают с присутствием АТ к мембранным фосфолипидам и связанными с ними гликопротеинами.

Спектр антифосфолипидных АТ включает: АТ к кардиолипину; АТ, выявляемые с помощью фосфолипидзависимых коагуляционных тестов (волчаночный антикоагулянт, АТ к протромбину, факторам V и Х, Р2- гликопротеину 1 и др.); АТ, не выявляемые стандартными методами определения антифосфолипидных АТ (к белку С, к белку S, к тромбомодулину, к липопротеинам низкой плотности и др.).

В основе АФС лежат невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, а также гематологические нарушения, что определяет спектр его клинических проявлений (табл. 13-10).

Таблица 13-10. Клинические и лабораторные проявления антифосфолипидного синдрома*

* По Е.Л. Насонову и соавт., 1999.

Один из ведущих клинических симптомов АФС при СКВ у детей - тромбозы, они могут развиться на разных этапах болезни. У детей преобладают тромбозы мелких сосудов кожи, проявляющиеся цианотическими пятнами,

поверхностным некрозом кожи и сетчатым ливедо. Реже выявляют тромбоз мелких сосудов головного мозга, почек, печени и др.

Для диагностики АФС разработаны клинические критерии, дополненные лабораторными тестами (табл. 13-11).

Таблица 13-11. Классификационные критерии антифосфолипидного синдрома*