2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 465

Побочные эффекты: Преобладают желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, тенезмы. Возможна околоротовая парестезия, а также головная боль, слабость, сыпь (у 5-10% больных, обычно появляется на второй неделе лечения). В редких случаях развивается синдром Стивен- са-Джонсона (< 1%).

В сочетании с ритонавиром ампренавир чаще вызывает повышение уровней холестерина, триглицеридов и печеночных аминотрансфераз. Снижается толерантность к глюкозе, в редких случаях развивается сахарный диабет. Возможна липодистрофия.

Примечания и предосторожности: Ампренавир противопоказан беременным и детям до 4 лет жизни, а также при лечении рифампицином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, бепридилом, пимозидом, мидазоламом и триазоламом. Следует избегать сочетания с амиодароном, варфарином, лидокаином, трициклическими антидепрессантами, хинидином, циклоспорином и такролимусом. Желательно измерять уровни препаратов в плазме. Не рекомендуется также применять ампренавир на фоне ловастатина, симвастатина, карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина, а также силденафила (повышается риск артериальной гипотонии, приапизма).

У пациентов с аллергией к сульфаниламидам в анамнезе ампренавир применяют с осторожностью. При одновременном лечении рифабутином дозу последнего снижают вдвое.

Интервал между приемами ампренавира и антацидов или диданозина должен составлять не менее 1 часа. При сочетании ампренавира с лопинавиром нужно корректировать дозу (следить за концентрацией препарата в плазме).

Раствор ампренавира содержит 50% пропиленгликоля, поэтому он противопоказан получающим дисульфирам или метронидазол.

Источники информации в интернете (США):

капсулы: http://hiv.net/link.php?id=61 раствор: http://hiv.net/link.php?id=62

комбинация с ритонавиром: http://hiv.net/link.php?id=63

Литература

1.Boffito M, Dickinson L, Hill A, et al. Steady-State Pharmacokinetics of Saquinavir Hard-Gel/Ritonavir/Fosamprenavir in HIV-1-Infected Patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37: 1376-1384. http://amedeo.com/lit.php?id=15483467

2.Chapman TM, Plosker GL, Perry CM. Fosamprenavir: a review of its use in the management of antiretroviral therapy-naive patients with HIV infection. Drugs 2004; 64: 2101-24. http://amedeo.com/lit.php?id=15341507

3.Corbett AH, Eron JJ, Fiscus SA, Rezk NL, Kashuba AD. The pharmacokinetics, safety, and initial virologic response of a triple-protease inhibitor salvage regimen containing amprenavir, saquinavir, and ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36: 921-928. http://amedeo.com/lit.php?id=15220698

4.De Luca A, Baldini F, Cingolani A, Di Giambenedetto S, Hoetelmans RM, Cauda R. Deep Salvage With Amprenavir and Lopinavir/Ritonavir: Correlation of Pharmacokinetics and Drug Resistance With Pharmacodynamics. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 359-366. http://amedeo.com/lit.php?id=15097152

5.Demarles D, Gillotin C, Bonaventure-Paci S, et al. Single-dose pharmacokinetics of amprenavir coadministered with grapefruit juice. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 1589-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11959608

6.Diallo K, Brenner B, Oliveira M, et al. The M184V Substitution in HIV Type 1 Reverse Transcriptase Delays the Development of Resistance to Amprenavir and Efavirenz in Subtype B and C Clinical Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2376-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12821504

7.Dube MP, Qian D, Edmondson-Melancon H, et al. Prospective, intensive study of metabolic changes associated with 48 weeks of am- prenavir-based antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002, 35: 475-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12145733

8.Duval X, Lamotte C, Race E, et al. Amprenavir inhibitory quotient and virological response in HIV-infected patients on an amprenavircontaining salvage regimen without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 570-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11796381

9.Engelhorn C, Hoffmann F, Kurowski M, et al. Long-term pharmacokinetics of amprenavir in combination with delavirdine in HIV-infected children. AIDS 2004; 18: 1473-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15199327

10.Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily фосампренавир /ritonavir versus twicedaily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004; 18: 1529-37. http://amedeo.com/lit.php?id=15238771

11.Goujard C, Vincent I, Meynard JL, et al. Steady-state pharmacokinetics of amprenavir coadministered with ritonavir in HIV type 1-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 118-23. http://amedeo.com/lit.php?id=12499178

12.Guffanti M, De Pascalis CR, Seminari E, et al. Pharmacokinetics of amprenavir given once or twice a day when combined with atazanavir in heavily pre-treated HIV-positive patients. AIDS 2003; 17: 2669-71. http://amedeo.com/lit.php?id=14685066

13.Hasson H, Gianotti N, Danise A, et al. Resistance to amprenavir before and after treatment with lopinavir/ritonavir in highly protease inhibi- tor-experienced HIV patients. AIDS 2004; 18: 123-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15090838

14.Lastere S, Dalban C, Collin G, et al. Impact of insertions in the HIV-1 p6 PTAPP region on the virological response to amprenavir. Antivir Ther 2004; 9: 221-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15134184

15.Mauss S, Schmutz G, Kuschak D. Unfavourable interaction of amprenavir and lopinavir in combination with ritonavir? AIDS 2002; 16: 296-7.

466 Описание препаратов

16.Pereira AS, Smeaton LM, Gerber JG, et al. The pharmacokinetics of amprenavir, Zidovudine, and Lamivudine in the genital tracts of men infected with HIV. J Infect Dis 2002; 186: 198-204. http://amedeo.com/lit.php?id=12134255

17.Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, et al. Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits lopinavir cross-resistance and reduced replication capacity. AIDS 2002, 16: 1009-17. http://amedeo.com/lit.php?id=11953467

18.Preston SL, Piliero PJ, Bilello JA, Stein DS, Symonds WT, Drusano GL. In vitro-in vivo model for evaluating the antiviral activity of amprenavir in combination with ritonavir administered at 600 and 100 milligrams, respectively, every 12 hours. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3393-9. http://amedeo.com/lit.php?id=14576093

19.Raguin G, Chene G, Morand-Joubert L, et al. Salvage therapy with amprenavir, lopinavir and ritonavir 200 mg/d or 400 mg/d in HIVinfected patients in virological failure. Antivir Ther 2004; 9: 615-25. http://amedeo.com/lit.php?id=15456093

20.Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 3663-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11709366

21.Schnell T, Schmidt B, Moschik G, et al. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir, lopinavir, and atazanavir in a panel of clinical samples. AIDS 2003; 17: 1258-61. http://amedeo.com/lit.php?id=12819531

22.Wood R, Arasteh K, Stellbrink HJ, et al. Six-week randomized controlled trial to compare the tolerabilities, pharmacokinetics, and antiviral activities of GW433908 and amprenavir in human immunodeficiency virus type 1-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 116-23. http://amedeo.com/lit.php?id=14693528

23.Wood R, Eron J, Arasteh K, et al. A 42-week open-label study to assess the pharmacokinetics, antiretroviral activity, and safety of amprenavir or amprenavir plus ritonavir in combination with abacavir and lamivudine for treatment of HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2004; 39: 591-4. Epub 2004 Jul 26. http://amedeo.com/lit.php?id=15356829

24.Zachary KC, Hanna GJ, D'Aquila RT. HIV type 1 hypersusceptibility to amprenavir in vitro can be associated with virus load response to treatment in vivo. Clin Infect Dis 2001, 33: 2075-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11700580

Амфотерицин B

Торговые названия: Амфотерицин B®, Амбизом®.

Амфотерицин B®: флаконы, содержащие 50 мг порошка амфотерицина B. Липосомный амфотерицин B: флаконы по 50 мг Амбизома®.

Группа: противогрибковое средство.

Производители: Амфотерицин B®: Bristol-Myers Squibb; Амбизом®: Gilead.

Показания: аспергиллез, криптококкоз, устойчивый к другим препаратам кандидоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз.

Показания к Амбизому®: угрожающие жизни грибковые инфекции, перечисленные выше. Применяется в основном у больных с исходным нарушением функции почек, повышением уровня креатинина на фоне лечения амфотерицином B (креатинин > 2,0 мг%) или плохой переносимости инфузий амфотерицина B.

Амбизом® — дорогой препарат.

Суточные дозы амфотерицина B®:

Аспергиллез: 1,0-1,5 мг/кг. Кандидоз: 0,2-0,8 мг/кг. Кокцидиомикоз: 0,5-1,0 мг/кг. Криптококкоз: 0,7-1,0 мг/кг. Гистоплазмоз: 0,5-1,0 мг/кг.

Дозы Амбизома®: начальная доза 1 мг/кг/сут, при необходимости дозу постепенно повышают до 3 мг/кг/сут.

Побочные эффекты: нефротоксичность; гипокалиемия; желудочно-кишечные нарушения. Частые: лихорадка, озноб, артериальная гипотония через 10-20 мин после начала инфузии. Тромбофлебит (для введения нелипосомного амфотерицина B обязательно требуется катетеризация центральной вены). Побочные эффекты Амбизома® как правило слабее.

Примечания и предосторожности: ежедневно определять уровни электролитов (катетеризация центральной вены обязательна, так как из-за гипокалиемии часто требуется введение препаратов калия; необходимо поддерживать уровень натрия в пределах нормы), креатинина, АМК, АлАТ; проводить анализ крови. По возможности избегать других нефротоксичных препаратов.

Обязательно предварительное введение жидкости: 1000 мл 0,9% NaCl. После этого обязательно ввести пробную дозу препарата: 5 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы в течение 30-60 мин при тщательном мониторинге АД и пульса в течение часа. Если пробная доза переносится хорошо, в тот же день можно ввести половину планируемой поддерживающей дозы. При появлении лихорадки или озноба (бывают очень тяжелыми): ввести петидин, 50 мг в/в, плюс клемастин, 1 ампулу; можно повторить через 30 минут; глюкокортикоиды назначать только при сохранении жалоб (преднизолон 1 мг/кг).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 467

При тяжелых побочных эффектах перейти на Амбизом®: он не всегда эффективнее обычного амфотерицина B (нормализация температуры, выживаемость), но значительно лучше переносится и менее нефротоксичен (не требуется введение пробной дозы, предварительной инфузии жидкости, катетеризации центральной вены). Нельзя смешивать препараты амфотерицина B с другими препаратами, обязательно защищать их от света. Вводить медленно; чем дольше инфузия (>3 часов), тем лучше переносимость. Для разведения препарата всегда использовать 5% раствор глюкозы.

Источники информации в интернете (США):

Амбизом®: http://hiv.net/link.php?id=58

Литература

1.Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, et al. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin b for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 451-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11796357

2.Barchiesi F, Spreghini E, Schimizzi AM, et al. Posaconazole and amphotericin B combination therapy against Cryptococcus neoformans infection. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3312-6. http://amedeo.com/lit.php?id=15328090

3.Coukell AJ, Brogden RN. Liposomal amphotericin B. Therapeutic use in the management of fungal infections and visceral leishmaniasis. Drugs 1998, 55:585-612. http://amedeo.com/lit.php?id=9561346

4.Johnson PC, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Safety and efficacy of liposomal amphotericin B compared with conventional amphotericin B for induction therapy of histoplasmosis in patients with AIDS. Ann Intern Med 2002, 137:105-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12118965

5.Larsen RA, Bauer M, Thomas AM, Graybill JR. Amphotericin B and fluconazole, a potent combination therapy for cryptococcal meningitis. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 985-91. http://amedeo.com/lit.php?id=14982793

6.Wheat LJ, Cloud G, Johnson PC, et al. Clearance of fungal burden during treatment of disseminated histoplasmosis with liposomal amphotericin B versus itraconazole. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:2354-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11451696

Атазанавир

Атазанавир — новый ингибитор протеазы, который был лицензирован в 2004 г. для схем второго ряда. По сравнению с другими ИП атазанавир меньше нарушает липидный профиль. Приведет ли это к меньшей частоте липодистрофии, покажет время. Еще одно преимущество — возможность однократного приема в сутки.

Рекомендуется усиление ритонавиром (100 мг ритонавир, 300 мг атазанавир), особенно в сочетании с тенофовиром и эфавирензем.

Наиболее важные побочные эффекты атазанавира — повышение уровней билирубина, иногда с развитием желтухи.

Торговое название: Реатаз®.

Капсулы 100, 150 и 200 мг.

Группа: ингибитор протеазы (ИП).

Производитель: Bristol-Myers Squibb.

Показания: атазанавир в комбинации с другими АРВ препаратами используется для лечения ВИЧ-1- инфицированных, которые уже получали лечение, но оно было неэффективным. В 2005 г. ожидается лицензирование этого препарата для схем первого ряда.

Доза для приема внутрь: атазанавир 300 мг 1 раз в сутки плюс ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, принимать во время еды.

Побочные эффекты: гепатотоксичность, гипербилирубинемия (почти у 50%), повышение активности аминотрансфераз; нередко желтуха. Диарея примерно в 30% случаев. Кроме того: тошнота, рвота, головная боль, бессонница, боль в животе, сыпь, астения. В отличие от других ИП атазанавир не вызывает дислипопротеидемии. Значение этого для липодистрофии неизвестно.

Примечания и предосторожности: капсулы следует глотать не разжевывая.

Атазанавир нельзя сочетать с цизапридом, пимозидом, мидазоламом, триазоламом, симвастатином, ловастатином, алкалоидами спорыньи, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами H+,K+-АТФазы. Угрожающие жизни реакции возможны при назначении вместе с амиодароном, лидокаином (системное введение), трициклическими антидепрессантами и хинидином (следить за сывороточной концентрацией).

Не следует назначать атазанавир с рифампицином (снижается сывороточный уровень атазанавира на 90%), препаратами зверобоя и антацидами; осторожно сочетать с силденафилом, варденафилом.

468 Описание препаратов

В сочетании с эфавирензем: эфавиренз следует принимать 1 раз в сутки (600 мг), а дозу атазанавира следует повысить до 400 мг.

Не сочетать с индинавиром.

Атазанавир не следует принимать одновременно с диданозином. Комбинировать эти препараты можно только, если диданозин принимать не менее чем через 2 часа после приема атазанавира/ритонавира и пищи. Причина: буфер в жевательных таблетках диданозина нарушает всасывание атазанавира.

Рифабутин: снизить дозу рифабутина на 75% (вместо 300 мг/сут назначить 150 мг через день или 3 раза в неделю).

Кларитромицин: не сочетать с усиленным атазанавиром.

Необходима осторожность при нарушении функции печени. Атазанавир противопоказан больным с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлду-Пью).

Контрацепция: взамен пероральных контрацептивов рекомендуется использовать другие методы.

Источники информации в интернете (США): http://hiv.net/link.php?id=224

Литература

1.Agarwala S, Mummaneni V, Randall D, et al. Pharmacokinetic effect of rifabutin on atazanavir with and without ritonavir in healthy subjects. Abstract 445, 9th CROI 2002, Washington, USA. http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13619.htm

2.Boffito M, Kurowski M, Kruse G, et al. Atazanavir enhances saquinavir hard-gel concentrations in a ritonavir-boosted once-daily regimen. AIDS 2004; 18: 1291-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15362661

3.Colonno R, Rose R, McLaren C, Thiry A, Parkin N, Friborg J. Identification of I50L as the signature atazanavir (ATV)-resistance mutation in treatment-naive HIV-1-infected patients receiving ATV-containing regimens. J Infect Dis 2004; 189: 1802-10. Epub 2004 Apr 27. http://amedeo.com/lit.php?id=15122516

4.Colonno RJ, Thiry A, Limoli K, Parkin N. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of HIV type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1324-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12654666

5.Goldsmith D, Perry C. Atazanavir. Drugs 2003; 63: 1679-93. http://amedeo.com/lit.php?id=12904086

6.Guffanti M, De Pascalis CR, Seminari E, et al. Pharmacokinetics of amprenavir given once or twice a day when combined with atazanavir in heavily pre-treated HIV-positive patients. AIDS 2003; 17: 2669-71. http://amedeo.com/lit.php?id=14685066

7.Haas DW, Zala C, Schrader S, et al. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. AIDS 2003; 17: 1339-1349. http://amedeo.com/lit.php?id=12799555

8.Havlir DV, O'Marro SD. Atazanavir: new option for treatment of HIV infection. Clin Infect Dis 2004; 38: 1599-604. Epub 2004 May 13. http://amedeo.com/lit.php?id=15156449

9.Murphy RL, Sanne I, Cahn P, Phanuphak P, Percival L, Kelleher T et al. Dose-ranging, randomized, clinical trial of atazanavir with lamivudine and stavudine in antiretroviral-naive subjects: 48-week results. AIDS 2003; 17: 2603-14. http://amedeo.com/lit.php?id=14685054

10.Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS-232632, a highly potent HIV protease inhibitor that can be used in combination with other available antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2093-2099. Original-Artikel: http://aac.asm.org/cgi/content/full/44/8/2093?view=full&pmid=10898681

11.Sanne I, Piliero P, Squires K, Thiry A, Schnittman S. Results of a Phase 2 Clinical Trial at 48 Weeks (AI424-007): A Dose-Ranging, Safety, and Efficacy Comparative Trial of Atazanavir at Three Doses in Combination with Didanosine and Stavudine in Antiretroviral-Naive Subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 18-29. http://amedeo.com/lit.php?id=12514410

12.Schnell T, Schmidt B, Moschik G, et al. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir, lopinavir, and atazanavir in a panel of clinical samples. AIDS 2003; 17: 1258-61. http://amedeo.com/lit.php?id=12819531

13.Squires K, Lazzarin A, Gatell JM, et al. Comparison of Once-Daily Atazanavir With Efavirenz, Each in Combination With Fixed-Dose Zidovudine and Lamivudine, As Initial Therapy for Patients Infected With HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36: 1011-1019. http://amedeo.com/lit.php?id=15247553

14.Taburet AM, Piketty C, Chazallon C, et al. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2091-6. http://amedeo.com/lit.php?id=15155205

15.Wood R, Phanuphak P, Cahn P, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Atazanavir With Stavudine and Lamivudine in Patients Previously Treated With Nelfinavir or Atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36: 684-692. http://amedeo.com/lit.php?id=15167287

Атоваквон

Торговое название: Веллвон®.

Суспензия 750 мг/5 мл.

Группа: антимикробное средство.

Производитель: GlaxoSmithKline.

Показания: профилактика пневмоцистной пневмонии при гиперчувствительности к ТМП/СМК; препарат резерва для лечения легких и среднетяжелых случаев пневмоцистной пневмонии и церебрального токсоплазмоза.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 469

Дозы для лечения: 750-1500 мг 2 раза в сут (1-2 мерных ложки по 5 мл 2 раза в сут) в течение 21 сут. Доза для профилактики: 750 мг 2 раза в сут (1 мерная ложка по 5 мл 2 раза в сут) или 1500 мг 1 раз в сут.

Побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота, рвота, диарея — возникают часто, но обычно бывают легкими, так же как и сыпь — примерно в 20% случаев. Реже головная боль, бессонница. Повышение активности печеночных ферментов, сывороточной амилазы. Анемия (редко).

Примечания и предосторожности: атоваквон следует принимать во время еды, лучше с жирной пищей, так как при этом улучшается всасывание. Атоваквон значительно дороже других препаратов, используемых для профилактики пневмоцистной пневмонии (около 1000 евро в месяц).

Рифампицин и, возможно, рифабутин, снижают сывороточный уровень атоваквона примерно на 50%. Поэтому сочетать эти препараты не рекомендуется. Флуконазол может повышать уровень атоваквона.

По имеющимся данным, лопинавир снижает уровень атоваквона в плазме. Может требоваться коррекция дозы.

Источники информации в интернете (Великобритания): http://hiv.net/link.php?id=174

Литература

1.Chan C, Montaner J, Lefebvre EA, et al. Atovaquone suspension compared with aero-solized pentamidine for prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected subjects intolerant of trimethoprim or sulfonamides. J Infect Dis 1999, 180:369-76. http://amedeo.com/lit.php?id=10395851

2.Chirgwin K, Hafner R, Leport C, et al. Randomized phase II trial of atovaquone with pyrimethamine or sulfadiazine for treatment of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS: ACTG 237/ANRS 039 Study. Clin Infect Dis 2002, 34:1243-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11941551

3.El-Sadr WM, Murphy RL, Yurik TM, et al. Atovaquone compared with dapsone for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who cannot tolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. N Engl J Med 1998, 339:1889-95. http://amedeo.com/lit.php?id=9862944

4.Rosenberg DM, McCarthy W, Slavinsky J, et al. Atovaquone suspension for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected patients. AIDS 2001, 15:211-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11216929

Ацикловир

Торговое название: Зовиракс®.

Группа: противовирусное средство.

Производитель: ацикловир выпускается несколькими компаниями. Непатентованные препараты чаще оказываются значительно дешевле, чем патентованный (Зовиракс®).

Показания: лечение и профилактика герпеса и инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster.

Доза при герпесе половых органов: 400 мг 5 раз в сутки; пря тяжелом течении (язвы на половых органах) внутривенное введение 5-10 мг/кг 3 раза в сутки. При герпетическом энцефалите и эзофагите доза составляет 10 мг/кг в/в 3 раза в сутки.

При опоясывающем лишае в пределах дерматома: 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 1 недели. При диссеминированном и осложненном опоясывающем лишае: 10 мг/кг в/в 3 раза в сутки.

Побочные эффекты: редко. Головная боль, тошнота, повышение уровня креатинина. При в/в введении возможен флебит.

Примечания и предосторожности: ацикловир противопоказан при гиперчувствительности к ацикловиру или валацикловиру. Начинать лечение герпеса по возможности надо в первые 24 ч от появления симптомов, а инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster, — в первые 4 сут. Важен достаточный прием жидкости.

Источники информации в интернете (США): http://hiv.net/link.php?id=55

Литература

1.Conant MA, Schacker TW, Murphy RL, et al. Valaciclovir versus aciclovir for herpes simplex virus infection in HIV-infected individuals: two randomized trials. Int J STD AIDS 2002, 13:12-21. http://amedeo.com/lit.php?id=11802924

2.Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice. Herpes zoster. N Engl J Med 2002, 347:340-6.

3.Ioannidis JP, Collier AC, Cooper DA, et al. Clinical efficacy of high-dose acyclovir in patients with HIV infection: a meta-analysis of randomized individual patient data. J Infect Dis 1998, 178:349-59. http://amedeo.com/lit.php?id=9697714

4.Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 47:153-205. http://amedeo.com/lit.php?id=7510619

470 Описание препаратов

Валганцикловир

Валганцикловир — это первый препарат, активный против цитомегаловируса, с хорошей эффективностью при приеме внутрь. Валганцикловир — это предшественник ганцикловира, и поэтому имеет сходные с ним побочные эффекты: нейтропению, анемию, тромбоцитопению. Благодаря лучшей биодоступности, валганцикловир в основном заменил прежнюю форму ганцикловира.

Торговое название: Вальцит®.

Таблетки 450 мг.

Группа: противовирусное средство.

Производитель: Hoffmann-La Roche.

Показания: основное и поддерживающее лечение цитомегаловирусного ретинита.

Доза: первый этап лечения: 900 мг 2 раза в сут в течение 3 недель (или до образования рубца), затем поддерживающее лечение 900 мг 1 раз в сутки.

Дозы при почечной недостаточности:

Побочные эффекты: часто лейкопения, реже тромбоцитопения, анемия. Желудочно-кишечные нарушения: тошнота, рвота и диарея (чаще, чем при в/в введении ганцикловира).

Примечания и предосторожности: на первом этапе лечения необходимо проводить анализ крови не реже 2-3 раз в неделю. Отменять препарат, если число нейтрофилов становится менее 500 мкл-1 (при необходимости назначить Г-КСФ). Валганцикловир противопоказан при нейтропении 500 мкл-1, тромбоцитопении < 25 000 мкл-1 и сопутствующей химиотерапии (саркома Капоши, неходжкинская лимфома).

Валганцикловир повышает уровни диданозина, поэтому сочетать эти препараты следует с осторожностью (повышается токсичность).

Валганцикловир может оказывать тератогенное и канцерогенное действие; требуется надежная контрацепция.

Валганцикловир следует принимать во время еды.

Препарат очень дорогой. При достаточном восстановлении иммунитета, его следует отменить (см. главу про оппортунистические инфекции).

Источники информации в интернете (США): http://hiv.net/link.php?id=135

Литература

1.Boivin G, Gilbert C, Gaudreau A, et al. Rate of emergence of cytomegalovirus mutations in leukocytes of patients with AIDS who are receiving valganciclovir as induction and maintenance therapy for CMV retinitis. J Infect Dis 2001, 184:1598-1602. http://amedeo.com/lit.php?id=11740736

2.Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, et al. A safety study of oral valganciclovir maintenance treatment of cytomegalovirus retinitis. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 392-400. http://amedeo.com/lit.php?id=12138345

3.Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002, 346: 1119-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11948271

Вальцит® — см. валганцикловир. Видекс® — см. Диданозин. Вирамун® — см. Невирапин Вирасепт® — см. Нелфинавир. Вирид® — см. Тенофовир. Вистид® — см. Цидофовир.

Вифенд® — см. Вориконазол.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 471

Вориконазол

Вориконазол — многообещающий противогрибковый препарат широкого спектра действия для приема внутрь. Сравнительное исследование вориконазола и амфотерицина B при инвазивном аспергиллезе показало, что результаты вориконазола через 12 недель лечения были значительно лучше (53% против

32%).

Торговое название: Вифенд®.

Таблетки 50 мг и 200 мг. Флаконы для инъекций по 200 мг.

Группа: противогрибковое средство.

Производитель: Pfizer.

Показания: лечение инвазивного аспергиллеза; лечение устойчивого к флуконазолу тяжелого кандидоза (включая C. krusei); лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Дозы: 200 мг 2 раза в сут внутрь.

Для в/в введения: 3-6 мг/кг каждые 12 ч.

Побочные эффекты: повышение активности аминотрансфераз, сыпь и нарушения зрения чаще всего были причиной отмены препарата в клинических испытаниях.

Нарушения зрения (вспышки, затуманенность зрения, светобоязнь, нарушения цветового зрения) развиваются примерно в 30% случаев, обычно появляются в течение 30 минут после приема препарата и длятся около 30 минут.

Реже лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль, боль в животе.

Примечания и предосторожности: в метаболизме вориконазола участвует цитохром 450. Некоторые препараты могут значительно снижать сывороточные уровни вориконазола, и поэтому противопоказаны (рифампицин, карбамазепин, барбитураты).

Вориконазол существенно повышает сывороточные уровни некоторых препаратов и поэтому не сочетаем с ними: сиролимус, алкалоиды спорыньи, терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин.

Также противопоказано одновременное лечение рифабутином.

Одновременное лечение ННИОТ или ингибиторами протеазы (исключение индинавир) может потребовать коррекции доз; тоже самое относится и к некоторым другим препаратам: циклоспорину, такролимусу, антикоагулянтам, дигоксину, статинам, антагонистам кальция, винкристину, винбластину, фенитоину, омепразолу (см. инструкцию к препарату).

Таблетки вориконазола следует принимать за час до еды или через два часа после.

Следует избегать сильного воздействия солнечных лучей и вождения автомобиля ночью (из-за риска нарушений зрения).

Литература

1.Arikan S, Lozano-Chiu M, Paetznick V, Nangia S, Rex JH. Microdilution susceptibility testing of amphotericin B, itraconazole, and voriconazole against clinical isolates of Aspergillus and Fusarium species. J Clin Microbiol 1999, 37:3946-3951. http://hiv.net/link.php?id=10565912

2.Chavez M, Bernal S, Valverde A, et al. In-vitro activity of voriconazole (UK-109,496), LY303366 and other antifungal agents against oral Candida spp. isolates from HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 1999, 44: 697-700. http://amedeo.com/lit.php?id=10552989

3.Clancy CJ., Nguyen MH. In vitro efficacy and fungicidal activity of voriconazole against Aspergillus and Fusarium species. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998, 17:573-575. http://amedeo.com/lit.php?id=9796657

4.Espinel-Ingroff A. In vitro activities of the new triazole voriconazole (UK-109,496) against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and common and emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol 1998, 36:198-202. http://amedeo.com/lit.php?id=9431946

5.Martin CA, Roberts S, Greenberg RN. Voriconazole treatment of disseminated paecilomyces infection in a patient with AIDS. Clin Infect Dis 2002, 35: e78-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12228840

6.Nguyen MH, Yu CY. Voriconazole against fluconazole-susceptible and resistant Candida isolates: in-vitro efficacy compared with that of itraconazole and ketoconazole. J Antimicrob Chemother 1998, 42:253-256. http://hiv.net/link.php?id=9738846

7.Odds FC, Cheesman SL, Abbott AB. Antifungal effects of fluconazole (UK 49858), a new triazole antifungal, in vitro. J Antimicrob Chemother 1986, 18:473-478. http://hiv.net/link.php?id=3021710

8.Ruhnke M, Schmidt-Westhausen A, Trautmann M. In vitro activities of voriconazole (UK-109,496) against fluconazole-susceptible and - resistant Candida albicans isolates from oral cavities of patients with HIV. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41: 575-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9055995

9.Sanati H, Belanger P, Fratti R, Ghannoum M. A new triazole, voriconazole (UK-109,496), blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:2492-2496. http://hiv.net/link.php?id=9371355

10.Scherpbier HJ, Hilhorst MI, Kuijpers TW. Liver failure in a child receiving highly active antiretroviral therapy and voriconazole. Clin Infect Dis 2003; 37: 828-30. http://amedeo.com/lit.php?id=12955645

472 Описание препаратов

11.Weig M, Muller FM. Synergism of voriconazole and terbinafine against Candida albicans isolates from HIV-infected patients with oropharyngeal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 966-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11181393

12.Wildfeuer A, Seidl HP, Paule I, Haberreiter A. In vitro evaluation of voriconazole against clinical isolates of yeasts, moulds and dermatophytes in comparison with itraconazole, ketoconazole, amphotericin B and griseofulvin. Mycoses 1998, 41:309-319. http://hiv.net/link.php?id=9861837

Ганцикловир

Торговое название: Цимевен®.

Флаконы для инъекций по 500 мг.

Капсулы (500 мг) больше не должны использоваться: валганцикловир предпочтительнее. Группа: противовирусное средство.

Производитель: Hoffmann-La Roche.

Показания: цитомегаловирусный ретинит. После одобрения валганцикловира ганцикловир применяется только у больных, которые не могут принимать препарат внутрь.

Доза: первый этап лечения при нормальной функции почек: 5 мг/кг 2 раза в сут — в/в инфузия в течение 1 ч и более. Длительность лечения 14-21 сут.

Второй этап (поддерживающая терапия): 6 мг/кг в/в 1 раз в сутки, 5 раз в неделю.

Побочные эффекты: лейкопения, анемия, тромбоцитопения (дозолимитирующие). Тошнота, рвота, диарея, нарушения со стороны ЦНС, в частности спутанность сознания и головная боль.

Примечания и предосторожности: проводить анализ крови не реже 1 раза в 2 дня. Снизить дозу на 30-50%, если число нейтрофилов упало до 500-800 мкл-1; отменить препарат, если оно стало меньше 500 мкл-1 (при необходимости назначить Г-КСФ).

Противопоказан при нейтропении < 500 мкл-1, тромбоцитопении < 25 000 мкл-1 и химиотерапии (саркома Капоши, неходжкинская лимфома).

С осторожностью сочетать с диданозином (увеличивается токсичность), так как ганцикловир вдвое повышает уровни диданозина. Избегать сочетания с зидовудином (анемия).

Ганцикловир обладает тератогенным и канцерогенным действием. Необходимы надежные методы контрацепции.

При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

Источники информации в интернете (США): http://hiv.net/link.php?id=97

Литература

1.Casper C, Nichols WG, Huang ML, Corey L, Wald A. Remission of HHV-8 and HIV-associated multicentric Castleman's disease with ganciclovir treatment. Blood 2003; : Blood 2003 Nov 13 http://amedeo.com/lit.php?id=14615380

2.Czock D, Scholle C, Rasche FM, Schaarschmidt D, Keller F. Pharmacokinetics of valganciclovir and ganciclovir in renal impairment. Clin Pharmacol Ther 2002, 72: 142-50. http://amedeo.com/lit.php?id=12189361

3.Imai Y, Shum C, Martin DF, Kuppermann BD, Drew WL, Margolis TP. Emergence of drug-resistant cytomegalovirus retinitis in the contralateral eyes of patients with AIDS treated with ganciclovir. J Infect Dis 2004; 189: 611-5. Epub 2004 Jan 28. http://amedeo.com/lit.php?id=14767813

Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)

Торговые названия: Нейпоген® (Филграстим), Граноцит® (Ленограстим). Граноцит®: флаконы по 13,4 млн МЕ и 33,6 млн МЕ.

Нейпоген®: заполненные шприцы с 300 мкг и 480 мкг. Нейпоген®: флаконы с 300 мкг в 1 мл и 480 мкг в 1,6 мл. Группа: цитокин.

Производители: Amgen, Chugai Pharma.

Показания: нейтропения, особенно лекарственная (зидовудин, ганцикловир, интерферон, угнетающая кроветворение химиотерапия), редко — нейтропения, обусловленная ВИЧ.

Доза: согласно протоколу химиотерапии, обычно около 5 мкг/кг Нейпоген® сутки в установленные дни. Если не используется протокол химиотерапии: 1-5 мкг/кг Нейпоген® 1-3 раза в неделю, постепенно сни-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 473

жать дозу. Как правило, цель лечения — не менее 1000 гранулоцитов в мкл. Дозы Граноцита® см. в инструкции к препарату.

Побочные эффекты: боль в костях, мышцах, спине у 10-20% больных, иногда сильная (требует общей анальгезии). Раздражение в месте инъекции.

Примечания и предосторожности: Г-КСФ — дорогой препарат. Длительного лечения следует избегать (по возможности, следует отменить препарат, вызвавший нейтропению). Оставшийся препарат в индивидуальных флаконах следует хранить в шприце в холодильнике.

Мониторинг: анализ крови 2 раза в неделю.

Источники информации в интернете (США):

Нейпоген®: http://hiv.net/link.php?id=100

Литература

1.Campbell TB, Rapaport E, Schooley RT, Kuritzkes DR. Increased replication of HIV-1 minor variants during hematopoietic stem-cell mobilization with filgrastim. J Infect Dis 2004; 190: 257-66. Epub 2004 Jun 22. http://amedeo.com/lit.php?id=15216459

2.Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16:757-65. http://amedeo.com/lit.php?id=11964532

3.Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Influence of filgrastim (granulocyte colony-stimulating factor) on HIV type 1 RNA in patients with cytomegalovirus retinitis. J Infect Dis 2002, 186: 1013-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12232843

Дапсон

Торговое название: Дапсон-Фатол®.

Таблетки 50 мг.

Группа: антимикробное средство.

Производитель: Fatol.

Показания: препарат резерва для профилактики пневмоцистной пневмонии и церебрального токсоплазмоза.

Доза: 100 мг/сут или (50 мг 1 раз в сутки плюс пириметамин 50 мг 2 раза в сут 1 раз в неделю плюс фолинат кальция 30 мг в неделю).

Побочные эффекты: аллергические реакции (зуд, сыпь), лихорадка. Часто — гемолитическая анемия (почти всегда повышается активность ЛДГ), гепатит.

При тяжелой сыпи, мышечной слабости или выраженном угнетении кроветворения отменить препарат.

Примечания и предосторожности: дапсон противопоказан при тяжелой анемии и должен применяться с осторожностью у больных с недостаточностью Г-6-ФД. Он противопоказан больным со средиземноморским вариантом недостаточности Г-6-ФД. Нельзя принимать дапсон одновременно с диданозином, антацидами и H2-блокаторами (промежуток должен составить не менее 2 ч). Оценка активности ЛДГ при лечении дапсоном диагностического значения обычно не имеет.

Лекарственные взаимодействия: рифабутин и рифампицин снижают уровни дапсона.

Литература

1.El-Sadr WM, Murphy RL, Yurik TM, et al. Atovaquone compared with dapsone for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who cannot tolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. N Engl J Med 1998, 339:1889-95. http://amedeo.com/lit.php?id=9862944

2.Girard PM, Landman R, Gaudebout C, et al. Dapsone-pyrimethamine compared with aerosolized pentamidine as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmosis in HIV infection. N Engl J Med 1993, 328:1514-20. http://amedeo.com/lit.php?id=8479488

3.Torres RA, Barr M, Thorn M, et al. Randomized trial of dapsone and aerosolized pentamidine for the prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis. Am J Med 1993, 95:573-83. http://amedeo.com/lit.php?id=8018144

Дараприм® — см. пириметамин.

Даунорубицин, липосомный

Торговое название: Дауноксом®.

Флаконы, содержащие 50 мг липосомного даунорубицина.

474 Описание препаратов

Группа: цитостатик.

Производитель: Gilead.

Показания: СПИД-ассоциированная саркома Капоши у больных с числом лимфоцитов CD4 < 200 мкл-1 и саркома Капоши с тяжелым поражением кожи, слизистых или внутренних органов.

Доза: начинать лечение с 40 мг/м2 1 раз в 2 недели; продолжать лечение, пока саркома Капоши остается клинически стабильной.

Дауноксом вводят внутривенно в течение 30-60 минут.

Побочные эффекты: во время инфузии: боль в спине, приливы, чувство давления в груди. Симптомы обычно проходят при снижении скорости введения препарата или при прекращении инфузии. Слабость, головная боль, озноб. Панцитопения, повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.

При угнетении кроветворения (абсолютное число нейтрофилов менее 1000 мкл-1): назначить Г-КСФ или отложить следующую дозу до повышения числа нейтрофилов. Внезапно может развиться декомпенсированная сердечная недостаточность, даже через несколько недель после прекращения терапии.

Примечания и предосторожности: препарат противопоказан при гиперчувствительности к даунорубицину или другим антрациклинам; а также больным, у которых хорошие результаты может дать местное лечение. Назначать с осторожностью больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также получавшим антрациклины ранее.

Перед началом лечения нужно оценить фракцию выброса левого желудочка и определять ее повторно, когда кумулятивная доза препарата составит 240 мг/м2 (риск кардиомиопатии).

Регулярно снимать ЭКГ. Временные изменения, такие как уплощение зубца T, снижение сегмента ST и умеренная аритмия не всегда требуют отмены даунорубицина.

Источники информации в интернете (США): http://hiv.net/link.php?id=82 (2,3 MB).

Литература

1.Gill PS, Wernz J, Scadden DT, et al. Randomized phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1996; 14: 2353-64. http://amedeo.com/lit.php?id=8708728

2.Fumagalli L, Zucchetti M, Parisi I, et al. The pharmacokinetics of liposomal encapsulated daunorubicin are not modified by HAART in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 2000, 45: 495-501. http://amedeo.com/lit.php?id=10854138

3.Hjortsberg C, Persson U, Lidbrink E, Bennett C. Cost-effectiveness analysis of pegylated-liposomal doxorubicin and liposomal daunorubicin treatments in patients with Kaposi's sarcoma. Acta Oncol 1999, 38:1063-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10665764

4.Rosenthal E, Poizot-Martin I, Saint-Marc T, Spano JP, Cacoub P. Phase IV study of liposomal daunorubicin (DaunoXome) in AIDS-related Kaposi sarcoma. Am J Clin Oncol 2002, 25:57-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11823698

5.Tulpule A, Yung RC, Wernz J, et al. Phase II trial of liposomal daunorubicin in the treatment of AIDS-related pulmonary Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1998, 16:3369-74. http://amedeo.com/lit.php?id=9779714

Делавирдин

Из-за взаимодействий с другими препаратами и неудобства дозировки делавирдин используется редко. Однако препарат обладает и достоинствами. Он очень хорошо переносится (не токсичен ни для печени, ни для ЦНС), и повышает уровни индинавира и саквинавира. Недостатки: обычная для ННИОТ перекрестная устойчивость и большое число таблеток в сутки.

Торговое название: Рескриптор®.

Таблетки 100 и 200 мг.

Группа: Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ).

Производитель: Pfizer.

Показания: ВИЧ-инфекция.

Доза для приема внутрь: 400 мг 3 раза в сутки.

Побочные эффекты: сыпь (обычно появляется в первые 6 недель лечения). При легкой сыпи ограничиваются симптоматическим лечением антигистаминными средствами. При появлении общих симптомов, например лихорадки, конъюнктивита, миалгии и артралгии, делавирдин отменяют. Возможны тошнота, повышение активности аминотрансфераз.