2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 355

13.Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al. Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with HIV infection. N Engl J Med 1997, 336:1641-8. http://www.amedeo.com/lit.php?id=9171066

14.Kaplan LD, Scadden DT et al. No benefit from rituximab in a randomized phase III trial of CHOP with or without rituximab for patients with HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma: AIDS malignancies consortium study 010. ASCO 2003, Abstract 2268. http://www.hiv.net/link.php?id=218

15.Kersten MJ, Van Oers RH. Management of AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas. Drugs 2001, 61:1301-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11511024

16.Kirk O, Pedersen C, Cozzi-Lepri A, et al. Non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients in the era of HAART. Blood 2001, 98: 34063412. http://amedeo.com/lit.php?id=11719381

17.Krishnan A, Molina A, Zaia J, et al. Autologous stem cell transplantation for HIV-associated lymphoma. Blood 2001, 98:3857-3859. http://amedeo.com/lit.php?id=11739198

18.Levine AM. AIDS-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 2000, 27:442-53. http://amedeo.com/lit.php?id=10950371

19.Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood 2000, 96: 4084-4090. http://amedeo.com/lit.php?id=11110677

20.Lewden C, Héripret L, Bonnet F, et al. Causes of death in HIV-infected adults in the era of HAART, the French Survey "Mortalite 2000". Abstract 753, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org//2002/Abstract/13298.htm

21.Little RF, Gutierrez M, Jaffe ES, et al. HIV-Associated non-Hodgkin lymphoma: incidence, presentation, and prognosis. JAMA 2001, 285:1880-1885. http://amedeo.com/lit.php?id=11308402

22.Matthews GV, Bower M, Mandalia S, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the introduction of HAART. Blood 2000, 96:27302734. http://amedeo.com/lit.php?id=11023505

23.Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-1998: the Eurosida study. Lancet 2000, 356:291-296. http://amedeo.com/lit.php?id=11071184

24.Navarro JT, Ribera JM, Oriol A, et al. Influence of HAART on response to treatment and survival in patients with AIDS-related nonHodgkin's lymphoma treated with cyclophosphamide, hydroxydoxorubicin, vincristine and prednisone. Br J Haematol 2001, 112:909-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11298585

25.Porcu P, Caligiuri MA. AIDS-related lymphomas: future directions. Sem Oncology 2000, 4:454-62. http://amedeo.com/lit.php?id=10950372

26.Powles T, Imami N, Nelson M, Gazzard BG, Bower M. Effects of combination chemotherapy and HAART on immune parameters in HIV-1 associated lymphoma. AIDS 2002, 16:531-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11872995

27.Ratner L, Lee J, Tang S et al. Chemotherapy for HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma in combination with HAART. J Clin Oncol 2001, 19: 2171-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11304769

28.Thiessard F, Morlat P, Marimoutou C et al. Prognostic factors after non-Hodgkin lymphoma in patients infected with the HIV: Aquitaine cohort, France, 1986-1997. Cancer 2000, 88:1696-1702. http://amedeo.com/lit.php?id=10738229

29.Tirelli U, Spina M, Jaeger U, et al. Infusional CDE with rituximab for the treatment of HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma: preliminary results of a phase I/II study. Recent Results Cancer Res 2002, 59:149-53. http://amedeo.com/lit.php?id=11785839

30.Trümper L, Möller P, Neubauer A. Non-Hodgkin-Lymphome. Lehrbuch der Klinischen Onkologie (Hrsg. Hiddemann W, Bartram C, Huber H), Springer Verlag. Original-Artikel: http://hiv.net/link.php?id=188

31.Vaccher E, Spina M, di Gennaro G et al. Concomitant cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy plus HAART in patients with HIV-related, non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2001, 91:155-163. http://amedeo.com/lit.php?id=11148572

32.Ziegler JL, Drew WL, Miner RC, et al. Outbreak of Burkitt's-like lymphoma in homosexual men. Lancet 1982, 2:631-3. http://amedeo.com/lit.php?id=6125777

356 Лимфомы

Первичная лимфома ЦНС

Первичная лимфома ЦНС — позднее осложнение ВИЧ-инфекции, которое развивается почти у 10% больных СПИДом. Исследование большого числа аутопсий в конце 90-х гг. показало, что это заболевание встречается еще чаще. В последние годы заболеваемость первичной лимфомой ЦНС заметно снизилась по сравнению с системными лимфомами.

Почти в 100% случаев первичные лимфомы ЦНС связаны с инфекцией, вызванной вирусом Эпштей- на-Барр (Camilleri-Broet, 1997). Гистологическая картина почти всегда соответствует диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме. К моменту постановки диагноза у этих больных число лимфоцитов CD4 почти всегда меньше 50 мкл-1. До появления ВААРТ первичная лимфома ЦНС имела самый плохой прогноз из всех СПИД-обусловленных заболеваний, медиана выживаемости составляла менее 3 мес (Fine и Maher, 1993). В последние 10 лет картина существенно изменилась и стала не такой безнадежной. С появлением ВААРТ продолжительность жизни после постановки диагноза может составлять несколько лет, а в некоторых случаях даже удается добиться полной ремиссии (Hoffmann, 2001).

Клиническая картина

В зависимости от локализации лимфомы развиваются различные неврологические нарушения. Первым проявлением заболевания может быть эпилептический припадок. Также часто встречаются изменения личности, нарушения концентрации внимания, головная боль и очаговые неврологические нарушения. Лихорадки обычно не бывает. Поскольку заболевание почти всегда развивается при глубоком иммунодефиците, общие симптомы могут завуалировать поражение ЦНС.

Диагностика

КТ или — лучше — МРТ головы следует выполнить быстро. В дифференциальной диагностике на первом месте стоит церебральный токсоплазмоз. Единичное объемное образование как правило указывает на первичную лимфому ЦНС. Однако иногда выявляются 2-4 очага, обычно они бывают крупными (более 2 см в диаметре). Более 4 очагов при первичной лимфоме ЦНС бывает редко.

Следует провести исследование на антитела к токсоплазме, при отрицательном результате токсоплазмоз маловероятен. Кроме того нужно определить число лимфоцитов CD4. Чем выше иммунный статус, тем менее вероятна первичная лимфома ЦНС. В нашей когорте больных на момент постановки диагноза число лимфоцитов CD4 было выше 50 мкл-1 менее чем у 20% больных. Однако церебральный токсоплазмоз при числе лимфоцитов CD4 более 100 мкл-1 тоже менее вероятен.

Наряду с осмотром и физикальным исследованием необходимо провести рентгенографию грудной клетки и УЗИ живота, чтобы выяснить, не является ли очаг в ЦНС вторичным по отношению к системной лимфоме. Для исключения поражения глаз (до 20% случаев) у всех больных нужно проводить исследование глазного дна.

Помимо церебрального токсоплазмоза дифференциальный диагноз должен включать абсцесс, глиобластому и метастазы солидных опухолей в головной мозг. Если нет повышения ВЧД, показана люмбальная пункция. Если больной получает глюкокортикоиды, вероятность выявления злокачественных клеток снижается. По нашему опыту, исследование СМЖ методом ПЦР на вирус Эпштейна—Барр, которое предлагается некоторыми авторами, в диагностике не помогает.

В большинстве случаев сначала можно назначить пробное лечение токсоплазмоза. Если оно не даст результатов, диагноз первичной лимфомы ЦНС более вероятен. В этих случаях для подтверждения диагноза нужно провести стереотаксическую биопсию головного мозга.

Лечение

Много лет облучение головы было единственным методом лечения первичной лимфомы ЦНС независимо от ВИЧ-статуса. У ВИЧ-отрицательных больных лучевая терапия в комбинации с глюкокортикоидами обычно позволяет достичь ремиссии на 12-18 мес. У ВИЧ-инфицированных до появления ВААРТ лучевая терапия позволяла продлить жизнь не более чем на 0,9-3,0 месяца (Fine, 1993). Продолжительность жизни более года была редкостью.

В последние годы прогноз у ВИЧ-отрицательных больных улучшился благодаря сочетанию химиотерапии на основе метотрексата и лучевой терапии. Небольшие исследования показали, что монотерапия высокими дозами метотрексата может быть эффективной, поэтому лучевую терапию оставили для лечения

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 357

рецидивов (De Angelis, 2001). Относятся ли эти результаты к ВИЧ-инфицированным, не известно. Кроме того, заболеваемость первичной лимфомой ЦНС сегодня снизилась настолько, что в ближайшем будущем получить достаточные данные об эффективности терапии вряд ли возможно. Поэтому дать определенные рекомендации трудно.

Многие специалисты у ВИЧ-инфицированных предпочитают применять только облучение головы (фракционированно, суммарная доза 40 Гр). По нашему опыту, можно начинать с пробного лечения метотрексатом в/в (3 г/м2 каждые 14 сут плюс фолинат кальция), чтобы избежать неврологических осложнений лучевой терапии. Небольшое исследование показало, что у ВИЧ-инфицированных такая тактика оправдана (Jacomet, 1997).

Однако решающий фактор во всех случаях независимо от выбранной терапии — максимально возможное восстановление иммунитета. Благодаря ВААРТ можно продлить жизнь больного на несколько лет. Полные ремиссии описаны даже на фоне одной только ВААРТ (McGowan, 1998; Corales, 2000). В нашей когорте из 29 больных с гистологически подтвержденной первичной лимфомой ЦНС, у всех 4 больных, у которых произошло повышение числа лимфоцитов CD4, продолжительность жизни составила более 18 мес. У 3 из 4 больных получена полная ремиссия. Один больной живет без рецидива более 6 лет (Hoffmann, 2001). В многофакторном анализе было показано, что помимо облучения головы ВААРТ — единственный фактор, который улучшает выживаемость. Однако через 3 года двое из этих больных умерли от прогрессирующего неврологического синдрома, обусловленного, по-видимому, отдаленными осложнениями лучевой терапии. В связи с улучшением прогноза, сегодня токсичность лучевой терапии имеет большее значение, чем раньше. Последующие три исследования во Франции, США и Австралии показа-

ли, что ВААРТ продлевает жизнь на несколько лет (Rigolet, 2001; Skiest, 2003; Newell, 2004).

Таким образом, все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать ВААРТ для достижения максимально возможного восстановления иммунитета. Если возможно лишь умеренное восстановление иммунитета, следует подумать о дополнительной иммуномодулирующей или противовирусной терапии. Однако к первым сообщениям о высокой эффективности ганцикловира и интерлейкина-2 (Raez, 1999; Aboulafia, 2002), а также гидроксимочевины (Slobod, 2000) следует относиться с осторожностью. В этих публикациях число больных не превышало 2-4 человек, и почти во всех случаях свою роль сыграла ВААРТ.

Всем больным с повышенным ВЧД нужно быстро назначать глюкокортикоиды (например, дексаметазон 8 мг 3 раза в сутки с быстрым снижением дозы после исчезновения отека).

Литература

1.Camilleri-Broet S, Davi F, Feuillard J, et al. AIDS-related primary brain lymphomas: histopathologic and immunohistochemical study of 51 cases. Hum Pathol 1997, 28:367-74. http://amedeo.com/lit.php?id=9042803

2.Corales R, Taege A, Rehm S, Schmitt S. Regression of AIDS-related CNS Lymphoma with HAART. XIII International AIDS-Conference, Durban, South Africa, 2000, Abstract MoPpB1086.

3.DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphomas. Curr Treat Options Oncol. 2001, 2:309-18. http://amedeo.com/lit.php?id=12057111

4.Fine HA, Mayer RJ. Primary central nervous lymphoma. Ann Intern Med 1993, 119:1093-1104. http://amedeo.com/lit.php?id=8239229

5.Hoffmann C, Tabrizian S, Wolf E et al. Survival of AIDS patients with primary central nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-induced immune recovery. AIDS 2001, 15:2119-2127. http://amedeo.com/lit.php?id=11684931

6.Jacomet C, Girard PM, Lebrette MG, Farese VL, Monfort L, Rozenbaum W. Intravenous methotrexate for primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma in AIDS. AIDS 1997,11:1725-30. http://amedeo.com/lit.php?id=9386807

7.Levine AM. AIDS-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 2000, 27:442-53. http://amedeo.com/lit.php?id=10950371

8.McGowan JP, Shah S. Long-term remission of AIDS-related PCNSL associated with HAART. AIDS 1998, 952-954.

9.Raez L, Cabral L, Cai JP, et al. Treatment of AIDS-related primary central nervous system lymphoma with zidovudine, ganciclovir, and interleukin 2. AIDS Res Hum Retroviruses 1999, 15:713-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10357467

10.Rigolet A, Bossi P, Caumes E, et al. Epidemiological features and incidence trends of primary cerebral lymphomas observed in 80 HIVinfected patients from 1983 to 1999. Pathol Biol (Paris) 2001, 49:572-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11642021

11.Slobod KS, Taylor GH, Sandlund JT, Furth P, Helton KJ, Sixbey JW. Epstein-Barr virus-targeted therapy for AIDS-related primary lymphoma of the central nervous system. Lancet 2000, 356:1493-94.

358 Лимфомы

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

У ВИЧ-инфицированных заболеваемость лимфогранулематозом в 5-10 раз выше, чем у ВИЧотрицательных. По некоторым подтипам, например лимфоцитопеническом и смешанноклеточном, относительный риск еще выше (Frisch, 2001). Несмотря на это, а также на то, что все больше данных указывает на связь этих подтипов с иммунодефицитом, ВИЧ-обусловленный лимфогранулематоз не включен в число критериев СПИДа.

Обычно диагноз ставится уже на поздней стадии заболевания, когда часто обнаруживаются экстранодальные очаги и тенденция к более тяжелому подтипу (Tirelli, 1995; Rapezzi, 2001; Thompson, 2004). Поражение средостения встречается значительно реже, чем у ВИЧ-отрицательных. Еще одно отличие от лимфогранулематоза у ВИЧ-отрицательных — это преобладание случаев с клетками Рид-Штернберга, а также четкая связь с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, частота которой в разных исследованиях составила 80-100%. Поэтому вирус Эпштейна-Барр считается важным этиологическим фактором в развитии ВИЧ-обусловленного лимфогранулематоза. В отличие от ВИЧ-отрицательных, у которых лимфогранулематоз хорошо поддается лечению, прогноз у ВИЧ-положительных неблагоприятный. Почти во всех когортах больных, включавших более 20 больных до появления ВААРТ, медиана продолжи-

тельности жизни составила 15-20 мес (Andrieu, 1993; Errante, 1999; Levine, 2000; Tirelli, 1995). По срав-

нению с ВИЧ-отрицательными, ответ на химиотерапию также был хуже. Частота полных ремиссий составила 40-80%, часто развивались гематологические и инфекционные осложнения.

Даже при том, что с появлением ВААРТ ситуация похоже начала меняться, как и при НХЛ, данных до сих пор очень мало. В нашем кооперированном когортном исследовании, в которое вошли 56 больных, медиана выживаемости составила 40 мес. У больных с адекватной ВААРТ двухлетняя выживаемость составила 84%, что обнадеживает (Hoffmann, 2004). В других исследованиях также отмечено улучшение прогноза на фоне ВААРТ (Ribera, 2002; Gérard, 2003).

Клиническая картина

В большинстве случаев имеются B-симптомы (см. табл. 2б). Как правило диагноз ставится на поздней стадии с экстранодальными очагами. Опухоли плотные, неподвижные или плохоподвижные и безболезненные; отличить их от ВИЧ-лимфаденопатии и туберкулезного лимфаденита не всегда возможно.

Диагностика

Как и при неходжкинских лимфомах необходимо установить стадию (см. соответствующих раздел). Диагностическое иссечение лимфоузла имеет даже большее значение, чем при НХЛ, так как пункционной биопсии для постановки диагноза в большинстве случаев недостаточно. Лучше поставить диагноз за один раз, чем терять драгоценное время и подвергать больного повторным пункциям и мучительному ожиданию результата. Во многих клиниках хирургическое иссечение лимфоузла может выполняться амбулаторно. Как и при НХЛ по возможности материал следует направить в специализированную лабораторию.

Поскольку для лечения используется блеомицин, перед началом химиотерапии нужно исследовать функцию внешнего дыхания.

Лечение

У ВИЧ-инфицированных многие специалисты по прежнему отдают предпочтение классической схеме ABVD (4 двойных цикла). ABVD — комбинированная схема химиотерапии адриамицином, блеомицином, винбластином и дакарбазином. Лечение можно проводить амбулаторно. Однако не ясно, достаточно ли такой схемы на фоне ВААРТ, особенно на поздних стадиях болезни.

Таблица 4. Схема ABVD (4 двойных цикла, повтор с 29-го дня)*

* Из-за сильной эметогенности дакарбазина следует назначать блокатор рецепторов 5-HT3, например гранисетрон, трописетрон или ондасетрон.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 359

Германская группа исследований болезни Ходжкина в последние годы у ВИЧ-отрицательных больных с поздними стадиями лимфогранулематоза (т.е. со стадиями, на которых диагностируется большинство случаев ВИЧ-обусловленного лимфогранулематоза) использовала схему BEACOPP, в основном с наращиванием доз. По частоте эффективного лечения и отдаленной выживаемости результаты были существенно лучше. Однако схема BEACOPP более токсична. Будут ли такие же хорошие результаты получены при ВИЧ-обусловленном лимфогранулематозе, пока не ясно. Учитывая предварительные публикации и наш собственный опыт, применение BEACOPP кажется возможным (Hartmann, 2003). Сегодня накапливается все больше обнадеживающего опыта по использованию Стэнфордского протокола V (Spina, 2002).

Литература

1.Andrieu JM, Roithmann S, Tourani JM, et al. Hodgkin's disease during HIV-1 infection: the French registry experience. French Registry of HIV-associated Tumors. Ann Oncol 1993, 4:635-41. http://amedeo.com/lit.php?id=8240994

2.Errante D, Gabarre J, Ridolfo AL, et al. Hodgkin's disease in 35 patients with HIV infection: an experience with epirubicin, bleomycin, vinblastine and prednisone chemotherapy in combination with antiretroviral therapy and primary use of G-CSF. Ann Oncol 1999, 10:189-95. http://amedeo.com/lit.php?id=10093688

3.Frisch M, Biggar R, et al. Association of Cancer with AIDS-related immunosuppression in Adults. JAMA 2001, 1736-1745. http://amedeo.com/lit.php?id=11277828

4.Hoffmann C, Chow KU, Wolf E, et al. HIV-associated Hodgkin’s Disease in the era of HAART - is there an improvement in survival? Abstract 504, DGHO München 2002.

5.Levine AM, Li P, Cheung T, et al. Chemotherapy consisting of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine with granulocyte- colony-stimulating factor in HIV-infected patients with newly diagnosed Hodgkin's disease: a prospective, multi-institutional AIDS clinical trials group study (ACTG 149). J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 24:444-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11035615

6.Powles T, Bower M. HIV-associated Hodgkin's disease. Int J STD AIDS 2000, 11:492-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10990330

7.Rapezzi D, Ugolini D, Ferraris AM, Racchi O, Gaetani GF. Histological subtypes of Hodgkin's disease in the setting of HIV infection. Ann Hematol 2001, 80:340-4. http://amedeo.com/lit.php?id=11475147

8.Re A, Casari S, Cattaneo C, et al. Hodgkin disease developing in patients infected by HIV results in clinical features and a prognosis similar to those in patients with HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2001, 92:2739-45. http://amedeo.com/lit.php?id=11753946

9.Spina M, Vaccher E, Nasti G, Tirelli U. HIV-associated Hodgkin's disease. Semin Oncol 2000, 27:480-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10950375

10.Spina M, Gabarre J, Rossi G, et al. Stanford V regimen and concomitant HAART in 59 patients with Hodgkin disease and HIV infection. Blood 2002, 100:1984-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12200356

11.Tirelli U, Errante D, Dolcetti R, et al. Hodgkin's disease and HIV infection: clinicopathologic and virologic features of 114 patients from the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors. J Clin Oncol 1995, 13:1758-67. http://amedeo.com/lit.php?id=7541452

360 Лимфомы

Многоочаговая болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов)

Многоочаговая болезнь Кастлемана (МБК) — редкое заболевание, которое опасно не только плохим прогнозом при ВИЧ-инфекции, но и тем, что многие клиницисты и патоморфологи плохо с ним знакомы. Обычно этих тяжелобольных пациентов подвергают различным диагностическим и терапевтическим вмешательствам. В отличие от доброкачественной локализованной гиперплазии лимфатической ткани, впервые описанной Кастлеманом в 1956 г., многоочаговая болезнь Кастлемана, обусловленная герпесвирусом человека типа 8, — злокачественное лимфопролиферативное заболевание у ВИЧ-инфицированных (Oksenhendler, 1996). Хотя МБК не относится к лимфомам и к критериям СПИДа, прогноз неблагоприятный. В проспективном исследовании медиана продолжительности жизни после постановки диагноза со-

ставила 14 мес (Oksenhendler, 1996).

Патогенез этого заболевания плохо изучен. Имеется четкая связь с герпесвирусом человека типа 8, и как следствие, почти у половины больных также имеется саркома Капоши. Важную роль, по-видимому, играют цитокиновые нарушения, в особенности повышенные уровни ИЛ-6 и ИЛ-10, причем это повышение тесно зависит от концентрации герпесвируса человека типа 8 (Oksenhendler, 2000). Выраженность иммунодефицита значительно колеблется. Мы наблюдали больного с МБК с нормальным иммунным статусом и низкой вирусной нагрузкой. Часто отмечается прогрессирование в высоко злокачественную лимфому (особенно в виды, связанные с герпесвирусом человека типа 8, такие как первичная лимфома серозных оболочек). В самом крупном на сегодняшний день исследовании, включавшем 60 больных MБК, у 14 больных со временем развилась лимфома высокой степени злокачественности (медиана периода наблюдения составила 20 мес, Oksenhendler, 2002).

Клиническая картина

Основной симптом — значительное увеличение лимфоузлов. Почти всегда ему сопутствуют выраженные B-симптомы, включая лихорадку, ночные поты и потерю веса. больные жалуются на недомогание и слабость. Всегда обнаруживается массивная спленомегалия. В большинстве случаев также обнаруживаются гепатомегалия (70%), респираторные симптомы (65%) и отеки с гипоальбуминемией (55%). Тяжесть симптоматики бывает разной и может меняться со временем. У некоторых больных бывают «эпизоды» болезни Кастлемана: лимфоузлы, которые при пальпации бывают любой консистенции — от очень мягкой (как при туберкулезе) до каменной твердости (как при лимфоме) могут возвращаться в нормальное состояние без какого либо лечения и со временем увеличиваться вновь.

Диагностика

При УЗИ обнаруживается гепатоспленомегалия. При лабораторном обследовании обнаруживаются постоянно повышенный уровень C-реактивного белка, гипергаммаглобулинемия и гипоальбуминемия. Часто имеется выраженная анемия (может быть гемолитической, нередко бывает проявлением панцитопении).

Диагноз ставится при гистологическом исследовании иссеченного лимфоузла опытным патоморфологом, знакомым с ВИЧ-ассоциированной многоочаговой болезнью Кастлемана. О подозрении на МБК нужно сообщать патоморфологу. Не исключено, что значительная доля случаев этой болезни не диагностируется. При наличии описанных выше симптомов гистологическое подтверждение ВИЧ-лимфаденопатии не следует принимать на веру слишком быстро. ВИЧ редко вызывает такое тяжелое заболевание сам по себе. Герминативные центры пораженных лимфоузлов имеют вид луковых чешуек с сосудистой пролиферацией. Различают гиалиново-сосудистый и плазмоклеточный типы болезни Кастлемана.

Лечение

Сегодня нет четких рекомендаций по лечению МБК. Всем больным нужно проводить ВААРТ, хотя по-

могает она не всегда (Dupin, 1997; Lanzafame, 2000; Aaron, 2002; de Jong, 2003; Sprinz, 2004). Описаны случаи, которые возникли даже после начала ВААРТ, что навело на мысль о воспалительном компоненте МБК, который может усиливаться при восстановлении иммунитета (Zietz, 1999). Помимо ВААРТ существует множество разнообразных форм терапии, что к сожалению означает, что ни одна из них не удовлетворяет в полной степени. В связи с появлением бесчисленных сообщений о случаях МБК, нельзя исключать также ошибку связанную с публикациями («publication bias»). С другой стороны у ВИЧинфицированных с МБК лечение все же нужно начинать быстро: иногда болезнь протекает молниенос-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 361

но. По нашему опыту, полезный показатель (помимо клинической симптоматики) для оценки течения болезни и эффективности лечения — уровень C-реактивного белка.

Иммуномодуляторы. Учитывая связь с герпесвирусом человека типа 8, применялись различные противовирусные препараты, включая ганцикловир, который дал хорошие результаты у одного больного (Caspar, 2003). Однако в других случаях лечение фоскарнетом и цидофовиром результата не принесло (Coty, 2003; Senanayake, 2003; Berezne, 2004). При применении интерферона получены как положительные, так и отрицательные отзывы (Coty, 2003; Nord, 2003). У ВИЧ-отрицательных больных некоторые обнадеживающие данные опубликованы в Японии, где 7 больных были успешно пролечены антителами к рецептору ИЛ-6 (Nishimoto, 2000). Растет число положительных отзывов о другом препарате — талидомиде, который, как полагают, снижает цитокиновые нарушения и также подавляет воспалительный компонент МБК (Lee 2003, Jung 2004). Глюкокортикоиды, напротив, при МБК неэффективны.

Химиотерапия. В ряде публикаций, а также в наших собственных наблюдениях эффективным были винкристин (2 мг в/в струйно с интервалом 14 сут) и этопозид внутрь (50 мг/сут) (Scott, 2001). Хороший результат может дать протокол химиотерапии CHOP, но значимого улучшения выживаемости он не дает. Ритуксимаб — моноклональные антитела к клеткам, несущим рецептор CD20, который также используются при B-клеточных лимфомах (см. выше) — применялся у нескольких больных (Corbellino, 2001; Marcelin, 2003; Marrache, 2003; Kofteridis, 2004). В исследовании у 5 ВИЧ-инфицированных с МБК ре-

миссия была достигнута у 3 (Marcelin, 2003).

Спленэктомия. В тяжелых случаях бывает целесообразной спленэктомия. В серии из 40 больных медиана выживаемости после спленэктомии составила 28 мес против 12 мес (Oksenhendler, 2002). По данным группы из США после спленэктомии состояние улучшилось у 10 больных из 10 (Coty, 2003). Почему так происходит, пока не ясно. Предполагается, что после спленэктомии сокращается выработка ИЛ-6 и устраняется большой резервуар герпесвируса человека типа 8.

Литература

1.Aaron L, Lidove O, Yousry C, Roudiere L, Dupont B, Viard JP. Human herpes virus 8-positive Castleman's disease in HIV-infected patients: the impact of HAART. Clin Infect Dis 2002, 35:880-2. http://amedeo.com/lit.php?id=12228826

2.Castleman B, Iverson L, Menendez VP. Localized mediastinal lymph-node hyperplasia resembling lymphoma. Cancer 1956, 9: 822-830.

3.Lanzafame M, Carretta G, Trevenzoli M, et al. Successful treatment of Castleman's disease with HAART in two HIV-infected patients. J Infect 2000, 40:90-1. http://amedeo.com/lit.php?id=10762119

4.Oksenhendler E, Duarte M, Soulier J, et al. Multicentric Castleman's disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients. AIDS 1996, 10:61-7. http://amedeo.com/lit.php?id=8924253

5.Oksenhendler E, Boulanger E, Galicier L, et al. High incidence of Kaposi's sarcoma-associated herpes virus-related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Castleman's disease. Blood 2002, 99:2331-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11895764

6.Oksenhendler E, Carcelain G, Aoki Y, et al. High levels of human herpes virus 8 viral load, human interleukin-6, interleukin-10, and C reactive protein correlate with exacerbation of multicentric Castleman's disease in HIV-infected patients. Blood 2000, 96:2069-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10979949

7.Scott D, Cabral L, Harrington WJ Jr. Treatment of HIV-associated multicentric Castleman's disease with oral etoposide. Am J Hematol 2001, 66:148-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11421297

8.Zietz C, Bogner JR, Goebel FD, Lohrs U. An unusual cluster of cases of Castleman's disease during HAART for AIDS. N Engl J Med 1999, 340:1923-4.

362 Первичное обследование ВИЧ-инфицированного

16. Первичное обследование ВИЧ-инфицированного

Свен Филип Эрис, Бернард Шааф

Первичный расспрос и консультация

Проводятся за несколько посещений в течение короткого времени.

О чем пациент должен узнать в ходе беседы

Как вирус вызывает болезнь (в общих словах). Разницу между ВИЧ-инфекцией и СПИДом. Значение числа лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки.

Как могут заразиться другие люди и как можно предупредить передачу инфекции с достаточной степенью надежности.

О том, что необходимо остерегаться других инфекций, передающихся половым путем, так как они отягощают течение ВИЧ-инфекции, а также о том, что существует риск заражения другим, более патогенным или устойчивым штаммом ВИЧ.

Как проходит лечение ВИЧ-инфекции и насколько успешным оно может быть.

Правильное сбалансированное питание и регулярные физические упражнения помогают улучшить прогноз.

Курение повышает риск ряда осложнений.

Где можно получить дополнительную информацию.

Группы взаимопомощи и учреждения, оказывающие поддержку ВИЧ-инфицированным в данном районе.

Какие исследования необходимы в дальнейшем и как они помогут в лечении.

Что врач должен выяснить в ходе беседы

Инфекция и риск

Когда, где и почему было проведено тестирование на ВИЧ, давшее положительный результат? Были ли до этого отрицательные тестирования? Какие факторы риска имеются у пациента в настоящее время? Знание факторов риска помогает предвидеть возможные трудности в дальнейшем лечении. Если у пациента факторы риска не выявлены, результат теста можно считать сомнительным до тех пор, пока он не будет подтвержден дополнительными исследованиями (см. «Лабораторные исследования»).

Какие поездки пациент совершал в последние годы? Это важно выяснить, поскольку в определенных районах распространены возбудители ряда опасных для лиц с иммунодефицитом инфекций. Например, если человек длительное время жил в Голливуде, у него существует риск гистоплазмоза (в Европе эта инфекция встречается очень редко).

Какие психоактивные вещества употребляет пациент? Злоупотребление алкоголем не только оказывает токсическое действие на печень, но затрудняет соблюдаемость назначений из-за утраты самоконтроля. У курильщиков повышен риск сердечно-сосудистых осложнений липодистрофии, которая может развиться на фоне антиретровирусной терапии.

Семейный анамнез сахарного диабета. Контакты с больными туберкулезом.

Сопутствующие заболевания

Перенесенные и сопутствующие заболевания.

Диагностированные ранее леченные и нелеченные инфекции (в том числе, передающиеся половым путем, в частности сифилис и гепатиты Bи C).

Лекарственные средства, которые регулярно или время от времени принимает пациент.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 363

Социальный анамнез

В какой социальной среде находится пациент? Кто он по профессии? Каковы его приоритеты? Кому известно о ВИЧ-инфекции у него? Кто позаботится о нем, когда состояние здоровья ухудшится? С кем он обсуждает свои проблемы? Есть ли среди его друзей ВИЧ-инфицированные? Хотел бы пациент войти в контакт с социальными работниками или группами взаимопомощи?

Лабораторные исследования

Результат теста на ВИЧ следует подтвердить в лаборатории. Иммуноблоттинг считается положительным, только если одновременно выявляются антитела к gp41+120/160 или p24+120/160. Перекрестно реагирующие антитела, например при коллагенозах, лимфоме или недавней вакцинации, могут дать ложноположительный результат.

Общий анализ крови: 30-40% ВИЧ-инфицированных страдают анемией, нейтропенией или тромбоцитопенией. Анализ крови следует повторять не реже, чем раз в 3-6 месяцев, в том числе у лиц с бессимптомной ВИЧ-инфекцией.

Число лимфоцитов CD4 сразу и каждые 3-4 месяца в дальнейшем. Учитывать колебания (показатель зависит от времени суток — особенно низкий в середине дня, особенно высокий вечером; доля с наименьшим разбросом; при сопутствующей инфекции, вызванной T-лимфотропным вирусом человека типа 1, число лимфоцитов выше несмотря на существующий иммунодефицит).

Электролиты, креатинин, АсАТ, АлАТ, гамма-глутамилтрансфераза, ЩФ, ЛДГ, липаза.

Определение сахара крови для оценки риска метаболических побочных эффектов антиретровирусной терапии.

Исходный липидный профиль для оценки метаболических побочных эффектов антиретровирусной терапии.

Анализ мочи (протеинурия часто свидетельствует о ВИЧ-нефропатии).

Серологические исследования на гепатиты A и B для определения показаний к вакцинации; на гепатит C для решения вопроса о лечении гепатита до начала АРТ; возможно, на гепатит G, так как есть данные о его положительном влиянии на течение ВИЧ-инфекции.

Реакция непрямой гемагглютинации на T. pallidum.

Серологическое исследование на IgG к токсоплазме. Если результат отрицательный, это имеет важное значение для дифференциальной диагностики, если при этом число лимфоцитов CD4<150 мкл-1 — для профилактики инфекции (не есть сырого мяса). Если результат положительный, при необходимости назначают медикаментозную профилактику.

Серологическое исследование на IgG к цитомегаловирусу для выявления серонегативных лиц. Если результат отрицательный, это имеет важное значение для дифференциальной диагностики и профилактики заражения (консультирование по безопасным половым контактам). В случае тяжелой анемии, переливать кровь можно только взятую от донора, серонегативного к ЦМВ. Если результат положительный, при необходимости назначают медикаментозную профилактику.

Серологическое исследование на IgG к вирусу varicella-zoster. Если результат отрицательный, возможна вакцинация: хотя живые аттенуированные вакцины противопоказаны, у больных с числом лимфоцитов CD4 > 400 мкл-1 вакцинация может быть безопасной и полезной.

Физикальное и инструментальные исследования

Физикальное исследование, включая неврологическое (в том числе оценку вибрационной чувствительности и краткую оценку психического статуса).

Проба Манту с внутрикожным введением 10 МЕ очищенного туберкулина (чувствительность накожных скарификационных проб слишком низкая). Положительной проба считается, если диаметр папулы более 5 мм: назначить профилактику (по-видимому, лучшая схема — рифампицин плюс пиразинамид курсом на 3 месяца); если проба отрицательная — повторять пробу ежегодно.

Рентгенография грудной клетки. Не все специалисты считают это исследование необходимым: безусловно она оправдана у пациентов с положительной пробой Манту или симптомами заболеваний органов грудной клетки.

364 Первичное обследование ВИЧ-инфицированного

УЗИ живота. Безвредное информативное исследование на начальном этапе обследования, но в стандартных рекомендациях оно не упоминается.

ЭКГ и исследование функции легких. Простые исследования для исключения заболеваний сердца и легких.

Уженщин — цитологическое исследование мазка с шейки матки при первом обследовании и затем каждые 6 мес; если патологии нет — повторять раз в год. Исследование имеет большое значение, так как у ВИЧ-инфицированных женщин риск рака шейки матки повышен примерно в 1,7 раза.

Умужчин, вступающих в половые контакты с мужчинами, — цитологическое исследование мазка из прямой кишки каждые 3 года (риск рака прямой кишки повышен примерно в 80 раз).

При низком числе лимфоцитов CD4 (особенно <200 мкл-1) осмотр глазного дна (консультация офтальмолога) для исключения активного цитомегаловирусного ретинита или рубцевания. Осмотр глазного дна рекомендуется провести и при хорошем иммунном статусе (фотография для оценки дальнейшей динамики).

Оценка питания, консультация, при необходимости лечение истощения. Контроль за вакцинацией (см. главу «Вакцинация»).

Определение показаний к профилактике оппортунистических инфекций. Определение показаний к антиретровирусной терапии.