6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Основы паллиативной помощи

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

При развитии нейротоксичности морфин успешно заменяется гидроморфоном1, оксикодоном2 и метадоном3. Аналогичным образом, трансдермальный фентанил хорошо заменяется трансдермальным бупренорфином при отсутствии адекватного обезболивания или в случае появления непереносимых нежелательных эффектов; допустима и обратная замена.

При переходе с морфина на другой сильный опиоид (или наоборот) начальная доза нового препарата определяется с учетом относительной активности двух препаратов (табл. 18.5).

Таблица 18.5. Примерная активность опиоидов в сравнении с морфином. Если не указано иное, приведены формы для приема внутрь и формы с немедленным высвобождениемa

aДля расчета эквивалентной дозы морфина сульфата или гидрохлорида необходимо умножить дозу опиоида в первой колонке, на относительную активность (активность в сравнении с морфином) во второй колонке. Наоборот, для расчета эквивалентной дозы другого опиоида необходимо разделить дозу морфина на величину относительной активности.

bЧастично зависит от выраженности боли и дозы препарата; у пациентов старческого возраста и больных с нарушением функции почек эффект может быть более длительным.

cЧисла в скобках — предпочтительные соотношения доз при пересчете, указанные производителем. Если приведен диапазон, см. описание каждого из препаратов в составе Формуляра лекарственных средств в паллиативной помощи.

dОднократная доза метадона 5 мг эквивалентна дозе морфина 7,5 мг, однако из-за длительного периода полувыведения препарата из плазмы и его различной продолжительности, а также широкого спектра аффинности рецепторов (аффинитет — способность лекарственных средств связываться с рецептором; аффинитет является основой избирательности действия лекарственных средств. — Примеч. ред.), относительная активность при регулярном приеме препарата намного превышает ожидаемое значение. В некоторых случаях этот показатель намного выше верхней границы указанного диапазона. Необходимо ознакомиться с информацией по метадону в составе «Формуляра основных лекарственных средств в паллиативной помощи».

1Гидроморфон не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

2Оксикодон входит в состав зарегистрированного в РФ комбинированного лекарственного препарата, содержащего налоксон+оксикодон.

3Метадон относится к Списку наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в РФ запрещен (Список I, Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 № 681 (в редакции от 09.08.2019).

390

Антидепрессанты

Дать четкие рекомендации по переходу с одного опиоидного препарата на другой затруднительно, поскольку переход осуществляется по различным причинам и при различных обстоятельствах, касающихся пациента. Безусловно, следует считать оправданным снижение дозы как минимум на 50% при замене препарата, применяемого в высокой дозе (например, морфина или аналога в дозе ≥1 г/сутки), у пожилых или хрупких пациентов, при появлении непереносимых нежелательных эффектов (например, делирия), а также после недавнего быстрого повышения дозы первого опиоида (которое, возможно, вызвало опиоид-индуцированную гипералгезию). В подобных условиях компенсировать низкую дозу нового опиоида на этапе подбора (до достижения достаточной дозы) можно дополнительным приемом препарата по потребности.

При терапии метадоном1 необходимо использовать другую стратегию (см. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»).

Комбинирование опиоидов

Обычно назначение нескольких опиоидов для одновременного приема считается неправильным. Так, при использовании морфина в качестве основного опиоида (для регулярного применения), эпизодическую боль лучше всего купировать также морфином, в рамках приема препарата по потребности.

Однако в некоторых случаях требуется сочетание нескольких препаратов, например трансдермального фентанила и морфина по потребности. Пациентам, у которых регулярный прием слабого опиоида обеспечивает хороший обезболивающий эффект, можно предоставить запас морфина для купирования сильной эпизодической боли.

Антидепрессанты

Зарегистрированные показания к применению: депрессия, тревога, панические расстройства2.

Незарегистрированные показания к применению: нейропатическая боль, спазм мочевого пузыря, слюнотечение, избыточное потоотделение как паранеопластический симптом, кожный зуд3.

Антидепрессанты классифицируются в соответствии с их основным механизмом действия (см. табл. 18.6), который в основном сводится к оптимизации нейротрансмиссии, осуществляемой одним или несколькими моноаминами.

Выделение «трициклических антидепрессантов» (ТЦА) основывается на химическом сходстве веществ. В связи с этим они не образуют отдельный фар-

макологический класс.

Термин «двойной ингибитор» относится к серотонину и норадреналину (норэпинефрину) – двум моноаминам, которые традиционно связывают с патофизиологией депрессии. В последние годы была признана роль дофамина в

1Метадон относится к Списку наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в РФ запрещен (Список I, Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 № 681 (в редакции от 09.08.2019).

2Согласно инструкциям по применению препаратов антидепрессантов в Великобритании в 2016 г.

3Согласно инструкциям по применению препаратов антидепрессантов в Великобритании в 2016 г.

391

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

Таблица 18.6. Классификация отдельных антидепрессантов в соответствии с основным механизмом их действия

aНортриптилин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

bЛофепрамин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

cДезипрамин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

dБупропион не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

eДексамфетамин относится к Списку наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в РФ запрещен (Список I, Постановление Правительства РФ от 30.06.1998

№681 (в редакции от 09.08.2019). — Примеч. ред.

fМетилфенидат относится к Списку наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в РФ запрещен (Список I, Постановление Правительства РФ от 30.06.1998

№681 (в редакции от 09.08.2019). — Примеч. ред.

gМодафинил не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

hБлокируют рецепторы, которые ингибируют высвобождение моноаминов.

iВключены в таблицу для полноты изложения; рекомендуется их использование только по назначению психиатра.

jФенелзин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

kТранилципромин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

этом процессе, что привело к попыткам воздействия на все три моноамина при рефрактерной депрессии.

Обезболивающее действие антидепрессантов связано с оптимизацией моноаминовой трансмиссии в нисходящих путях модуляции боли. Определенную роль также может играть блокада натриевых каналов и антагонизм в отношении N-метил-D-аспартат-глутаматных рецепторов.

Важную информацию по мерам предосторожности, лекарственным взаимодействиям и побочным эффектам см. в табл. 18.7 и 18.8.

392

Антидепрессанты

Таблица 18.7. Меры предосторожности при применении антидепрессантов

a Нортриптилин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ. — Примеч. ред.

393

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

Применение антидепрессантов в паллиативной помощи

Нейропатическая боль

Эффективность ингибиторов обратного захвата норадреналина и двойных ингибиторов обратного захвата моноаминов является сопоставимой. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) уступают ТЦА. Обычно используются амитриптилин и нортриптилин1; при этом переносимость нортриптилина лучше в сравнении с амитриптилином (табл. 18.9).

Эффективность и переносимость ТЦА сопоставимы с дулоксетином и противоэпилептическими препаратами (габапентин и прегабалин), поэтому при выборе наиболее подходящего препарата первой линии учитываются другие факторы (например, подавленное состояние, сопутствующее терапии, плохой сон).

Нередко назначают комбинацию ТЦА или другого антидепрессанта с противоэпилептическим препаратом (см. с. 401).

Таблица 18.9. Пероральные дозы ТЦА при лечении нейропатической боли

a При наличии положительного эффекта и плохой переносимости рассмотрите возможность перехода на нортриптилин, при пересчете дозы 1 мг соответствует 1 мг.

Депрессия

Общие принципы терапии — см. с. 231.

Стандартные дозы и указания по титрованию доз — см. Краткое клиническое руководство по лечению депрессии, с. 234. Как правило:

••сертралин или циталопрам — хороший выбор в качестве препарата первой линии. При их использовании наблюдается меньше лекарственных взаимодействий и ниже риск передозировки. Также эти препараты несколько лучше переносятся;

••вторая линия терапия включает следующие возможные варианты: другой СИОЗС или миртазапин. СИОЗС первой линии, как правило, можно заменить напрямую. Перед переходом на новый препарат высокие дозы пароксетина (>20 мг) или сертралина (>50 мг) следует снижать постепенно;

1 Нортриптилин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

394

Антидепрессанты

••у пациентов с очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни (например, 2–4 недели) предпочтительно использовать метилфенидат1, эффект которого развивается быстрее;

••при депрессии, сочетающейся с нейропатической болью, рекомендовано использовать амитриптилин или нортриптилин2. При более мед-

ленном титровании дозы снижается риск непереносимости препарата и прекращения терапии.

Минимальная продолжительность лечения после наступления полной ремиссии зависит от наличия факторов риска развития рецидива (эпизоды депрессии в прошлом, эпизод тяжелой и длительной депрессии, степень резистентности

клечению, наличие остаточных симптомов):

••факторы риска отсутствуют — 6 месяцев;

••один фактор риска — 1 год;

••два и более факторов риска — более 2 лет.

На практике это означает, что паллиативный пациент будет получать терапию антидепрессантом, вероятнее всего, вплоть до наступления смерти. Однако если после длительного использования (более 8 недель) антидепрессант отменяется, следует уменьшать дозу постепенно в течение 4 недель во избежание возникновения синдрома отмены. Симптомы последнего разнообразны и включают в себя гриппоподобные симптомы, а также бессонницу, тошноту, головокружение, сенсорные нарушения (парестезия, ощущение «удара электротоком»), беспокойство, тревогу и возбуждение.

Иное использование

В паллиативной помощи антидепрессанты также используются по другим показаниям, чаще всего незарегистрированным (off-label) (табл. 18.10) и, как правило, не в качестве препаратов первой линии. Необходима консультация специалиста.

Таблица 18.10. Иное использование антидепрессантов

1Метилфенидат относится к Списку наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в РФ запрещен (Список I, Постановление Правительства РФ от 30.06.1998 № 681 (в редакции от 09.08.2019).

2Нортриптилин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

395

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

Окончание табл. 18.10

Противодиарейные средства

Лоперамид — сильный агонист μ-опиоидных рецепторов (μ-агонист). Как правило, он не вызывает нежелательных эффектов в отношении ЦНС и поэтому широко используется в качестве препарата первой линии для лечения диареи:

•• при острой и хронической диарее;

•• у пациентов с илеостомой (для улучшения консистенции кала);

•• у пациентов с илеоанальным резервуаром (для устранения недержания в ночное время).

Лоперамид не следует применять при язвенном и инфекционном колите, а также колите, вызванном приемом антибиотиков, и состояниях, связанных с риском кишечной непроходимости, мегаколона или токсического мегаколона.

Как и другие агонисты μ-опиоидных рецепторов, лоперамид увеличивает время прохождения содержимого по кишечнику за счет снижения пропульсивной активности и повышения непропульсивной активности путем воздействия на миоэнтеральное сплетение в продольном мышечном слое. Лоперамид также повышает тонус анального сфинктера, стимулирует всасывание воды и электролитов и, в отличие от других опиоидов, имеет антисекреторное действие.

Противодиарейное действие лоперамида примерно в 50 раз сильнее, чем у кодеина. Кроме того, это действие более длительное. Следует учитывать, что максимальный терапевтический эффект препарата может не проявляться в течение 16–24 часов. При регулярном длительном применении для лечения

396

Противорвотные средства

хронической диареи (см. ниже) прием два раза в сутки, как правило, является достаточным. Приблизительно эквивалентны следующие дозы:

••лоперамид 2 мг 2 р/сутки;

••кодеина фосфат 60 мг 4 р/сутки1.

Вредких случаях сообщается о нежелательных эффектах в отношении ЦНС

испутанности сознания, например при тяжелом поражении печени или передозировке у детей.

Дозировки и способ применения

Следует убедиться в том, что диарея не является осложнением копростаза.

Острая диарея

••Начальная доза лоперамида — 4 мг внутрь немедленно.

••Далее — по 2 мг после каждого эпизода диареи, курс до 5 дней.

••Максимальная рекомендуемая доза — 16 мг в сутки.

Диарея, вызванная химиоили лучевой терапией

••Слабовыраженная/умеренная: 4 мг немедленно и 2 мг после каждого эпизода диареи.

••При отсутствии эффекта в дозе 24 мг/сутки перевести пациента на октреотид (см. с. 164).

••Тяжелая форма: использовать октреотид в качестве препарата первой линии.

Хроническая диарея

Если необходима симптоматическая терапия, на начальном этапе (в течение 2–3 дней) используют описанный выше подход. Далее переходят на профилактический прием тех же препаратов дважды в день на основании потребностей пациента в течение предыдущих 24 часов, плюс 2 мг после каждого эпизода диареи. Эффективная доза колеблется в широких пределах. В паллиативной помощи иногда возникает необходимость увеличения дозы до 32 мг в

сутки, что в два раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы.

Противорвотные средства

При выборе противорвотного средства в паллиативной помощи следует руководствоваться двумя факторами: вероятной причиной тошноты и рвоты (см. с. 150) и механизмом действия препарата (см. гл. 8, рис. 8.1, с. 152). Наиболее подходящий противорвотный препарат следует назначить как для регулярного приема, так и для приема по потребности (см. Краткое клиническое руководство по лечению тошноты и рвоты, с. 154).

В паллиативной помощи в качестве противорвотных препаратов первой линии обычно используют метоклопрамид, галоперидол и циклизин2.

1Лекарственные препараты кодеина в высоких дозах не зарегистрированы для медицинского применения в РФ.

2Циклизин не зарегистрирован для медицинского применения в РФ.

397

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 18. «Формуляр основных лекарственных средств в паллиативной помощи»

Альтернативный метоклопрамиду препарат — домперидон. При лечении неоперабельной непроходимости кишечника циклизин нередко заменяют антисекреторным препаратом, например гиосцина бутилбромидом, октреотидом.

Если купировать тошноту и рвоту препаратами первой линии не удается, можно использовать кортикостероиды и левомепромазин. Дексаметазон обычно используют дополнительно, а левомепромазин применяют вместо другого препарата. В отдельных случаях возникает необходимость одновременного применения дексаметазона и левомепромазина.

Антагонисты 5HT3-серотониновых рецепторов были разработаны главным образом для сопровождения химиотерапии. В паллиативной помощи им принадлежит определенная, но ограниченная роль.

В отдельных случаях в качестве противорвотного средства используют бензодиазепины (с. 416) и противоэпилептические средства (с. 401). Как правило, это необходимо в определенных клинических ситуациях: например, лоразепам — при химиотерапии, вальпроевая кислота — при карциноматозе мозговых оболочек.

Метоклопрамид

Метоклопрамид относится к прокинетическим противорвотным средствам. Механизм его действия включает, в том числе, блокаду D2-дофамино- вых рецепторов:

••в хеморецепторной триггерной зоне ствола мозга;

••в гастроэзофагеальном и гастродуоденальном переходах, компенсируя таким образом желудочный «дофаминовый тормоз», который связан с тошнотой любого генеза (рис. 18.4).

Механизм действия прокинетиков заключается в активации холинергической системы в стенке ЖКТ (рис. 18.4). Опиоиды препятствуют этому действию, М-холинолитики конкурентно блокируют его. В связи с этим не следует

одновременно использовать прокинетики и холинолитики, хотя домперидон сохранит свою антагонистическую активность в отношении D2-дофаминовых рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне даже при блокировании его прокинетического действия в ЖКТ. Однако если необходимо добиться изолированной блокады D2-дофаминовых рецепторов, оптимальным вариантом, как правило, является галоперидол (с. 414) в связи с удобством приема (один раз в день).

Прокинетики обладают широким спектром применения в паллиативной помощи (рамка 18.К).

Дозировки и способ применения

••Начать с метоклопрамида в дозе 10 мг внутрь 3–4 р/сутки либо 30–40 мг/ сутки посредством непрерывной подкожной инфузии и 10 мг внутрь или подкожно по потребности.

••При выраженном замедлении опорожнения желудка можно в отдельных случаях увеличить дозу максимум до 100 мг/сутки внутрь посредством непрерывной подкожной инфузии.

398

Противорвотные средства

Миоэнтеральное сплетение

5HT Дофамин

Гладкая мускулатура

стимулирующий эффект 5HT, вызываемый метоклопрамидом; ингибирующий эффект дофамина; – – – устранение ингибирующего эффекта дофамина метоклопрамидом и домперидоном.

Рисунок 18.4. Схематическое изображение действия различных препаратов на антродуоденальную координацию: воздействие на холинергические нервные волокна миоэнтерального сплетения через постганглионарный эффект

Рамка 18.Ж. Показания для применения прокинетиков в паллиативной помощи

Гастроэзофагеальный рефлюкс Задержка опорожнения желудка Икота

Гастропарез: дискинетическая диспепсия;

вегетативная нейропатия как проявление паранеопластического синдрома; компрессия спинного мозга; диабетическая вегетативная нейропатия

Функциональная обструкция ЖКТ:

состояния, вызванные приемом медикаментов (например, опиоидов); рак головки поджелудочной железы;

диффузный рак желудка («пластический линит»: диффузная инфильтрация стенки желудка злокачественной опухолью)

Домперидон

Домперидон, как и метоклопрамид, относится к прокинетическим противорвотным препаратам. Механизм его действия заключается в блокаде D2-до- фаминовых рецепторов:

•• в хеморецепторной триггерной зоне ствола мозга;

399

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/