6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Молекулярные_и_физиологические_механизмы_старения_в_2_т_,_Т_2_Анисимов

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

Ò à á ë è ö à 18.3

Классификация методов определения биологического возраста (Белозерова, 1999)

По периодам онтогенеза: Период развития.

Периоды зрелости и старения. По набору маркеров:

Анатомические маркеры. Физиологические маркеры.

Анатомические и физиологические маркеры. Физиологические и биохимические маркеры. Физиологические и иммунологические маркеры.

По включению маркеров, отражающих адаптационные возможности организма: Использование функциональных проб в виде физических нагрузок.

Использование функциональной пробы в виде сахарной кривой после нагрузки сахаром.

Использование маркеров в состоянии покоя.

Как подчеркивает G. E. McClearn (1997), каждый биомаркер старения имеет как свои преимущества, так и ограничения. И он же меланхолично замечает, что сладкая «песня сирен» о том, что «золотой стандарт» показателей старения будет найден, должна быть оставлена без внимания.

Л. М. Белозерова (1999, 2003) классифицирует методы определения биологического возраста по периодам онтогенеза, различая методы, относящиеся к периоду развития и к периодам зрелости и старения, а также по набору маркеров или по включению маркеров, отражающих адаптационные возможности организма (табл. 18.3 и 18.4), и подчеркивает, что все методы, за исключением методов Киевского института геронтологии и методов физической работоспособности, не получили широкого распространения в связи с необходимостью использования специального оборудования и знания авторских изменений даже в общепринятых методиках исследований.

В. М. Дильман (1987), полагая, что не существует возрастной нормы, а существует идеальная (оптимальная) норма, свойственная каждому индивидууму в 20—25 лет, для определения биологического возраста предлагал определять 5 параметров:

1)массу тела, или, точнее, содержание жира в теле, которое косвенно может быть рассчитано по показателю роста, массы тела и данных измерения толщины кожно-жировых складок;

2)уровень в крови ïðå-b- è b-липопротеидов и триглицеридов;

3)уровень холестерина и a-холестерина (холестерина в составе липопротеидов высокой плотности);

4)количество сахара в крови натощак и через 2 часа после приема внутрь 100 г глюкозы;

5)величину артериального давления.

301

Â.Н. Анисимов

Òà á ë è ö à 18.4

Методы определения биологического возраста в периоды зрелости и старения (Белозерова, 1999)

302

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

Л. М. Белозеровой (1998, 1999, 2000, 2003, 2006) разработан ряд методов определения биологического возраста по параметрам физической и умственной работоспособности, по анализу крови, по спирографии которые, как она полагает, наиболее адекватны для этой цели. Изучение этими методами темпа старения мужчин и женщин показало, что темп возрастных изменений выше у мужчин по сравнению с женщинами во все периоды онтогенеза. Женщины имеют более медленный темп возрастных изменений в периоды созревания, зрелости и старения по сравнению с мужчинами, при- чем это различие наиболее ярко проявляется в возрасте 29—59 лет. Для скрининговых иследований темпов биологического старения на предварительном этапе Л. М. Белозерова (2006) рекомендует использовать метод, основанный на стандартных общепринятых показателях эхокардиографии. При расчетах индивидуального биологического возраста по анализу крови было выявлено, что в процессе старения у 60—69-летних мужчин уменьшалось количество лиц с замедленным темпом старения, у 70—79-летних отмечался небольшой рост числа лиц с замедленным и ускоренным темпом старения при уменьшении числа лиц с физиологическим темпом, и эта тенденция усиливалась в возрасте 80—89 лет. У долгожителей достоверно увеличивалось число лиц с замедленным темпом старения за счет снижения доли лиц с физиологическим темпом старения.

Ю. И. Плачинда и А. И. Нягу (2002) предложили способ определения жизнеспособности организма с учетом календарного возраста и коэффици-

303

В. Н. Анисимов

ентов риска летального исхода в связи с тем или иным заболеванием. Рас- считываемый по специальной формуле уровень жизнеспособности отражает темп старения и, как полагают авторы, может быть использован для прогнозирования предстоящей продолжительности жизни.

В России проблема поиска биомаркеров старения c целью определения биологического возраста человека наиболее успешно разрабатывается в Пермской государственной медицинской академии (Белозерова, 1998, 2003, 2006), Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (Башкирева, 2004; Башкирева, Коновалов, 2004). Этими коллективами разработаны и апробированы батареи тестов для определения биологи- ческого возраста.

18.2. БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ И УСКОРЕННОЕ СТАРЕНИЕ, СВЯЗАННОЕ С ПРОФЕССИЕЙ

В ряде предыдущих глав уже обсуждались примеры ускоренного старения, связанные с воздействием различных факторов окружающей среды, таких как световое загрязнение, сменный характер работы, воздействие электромагнитных полей сверхнизкой частоты, курения табака, некоторых химических канцерогенных агентов, ультрафиолетового облучения, ионизирующей радиации (см. главы 8 и 11). Следует заметить, что в последние годы все больший интерес привлекают данные о признаках ускоренного старения у представителей самых различных профессий.

А. С. Башкирева (2004) определяла биологический возраст водителей грузовиков на основании измерения умственной и физической работоспособности, а также их совокупности (всего 19 параметров). Кроме того, рассчитывались показатели должного биологического возраста и индексы темпа старения. Темп старения организма работающего вычислялся как разница между индивидуальной и должной величиной биологического возраста, скорость старения — как соотношение этих показателей. Было обследовано 296 практически здоровых мужчин двух профессий: 148 водителей автотранспорта (основная группа) и 148 низкоквалифицированных рабочих инструментального завода (контрольная группа). Группы обследуемых подбирались методом «копи-па- ры», идентификация проводилась по полу, календарному возрасту, профессиональному стажу и графику работы, уровню образования, семейному положению и количеству детей. Изучаемые группы были ранжированы по возрасту и стажу с десяти- и пятилетним интервалом соответственно.

Проведенные исследования биологического возраста позволили дать количественную оценку зависимости темпов старения от условий и характера труда. Сравнительный анализ подвижности нервных процессов по результатам оценки характеристик внимания, мнестических функций и речемыслительной деятельности выявил достоверные различия как общего уровня, так и отдельных показателей умственной работоспособности основного и

304

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

контрольного контингента. Изучение возрастно-стажевой динамики показателей, с одной стороны, подтвердило гетерохронность процессов старения, с другой — позволило охарактеризовать их гетерокинетичность в каждой из исследуемых групп.

Снижение объема непосредственной и оперативной памяти, количества и качества психической продуктивности, объема внимания и мыслительных способностей (в первую очередь ухудшение процессов обобщения и снижение уровня аналитико-синтетической деятельности) у водителей автотранспорта было обнаружено еще в возрастной категории 40—49 лет и носило преждевременный характер, тогда как у лиц контрольной группы подобные изменения были более физиологичны и появлялись только в последующих возрастных градациях.

В то же время в работе были получены доказательства того, что изученные психофизиологические показатели, отражающие состояние умственной деятельности, ухудшались с увеличением не только возраста, но и профессионального стажа. Результаты исследований свидетельствуют о преждевременном снижении умственной работоспособности у водителей автотранспорта. Установлено преждевременное сужение диапазона приспособительных реакций сердечно-сосудистой системы на субмаксимальную физическую нагрузку у водителей по сравнению с контрольной группой. Доказано, что преждевременные возрастные изменения физиологических и психофизиологических показателей у водителей автотранспорта являются лишь «индикаторами риска», тогда как длительный водительский стаж — реальным фактором риска, ускоряющим процесс старения. Выявлена «группа риска» с явлениями ускоренного старения, сформированная 40—49-летними водителями со стажем работы 15—19 лет. Однако устойчи- вость динамического стереотипа, выработанного в результате длительной профессиональной деятельности у пожилых водителей, во многом определяющая уровень их профессиональной работоспособности, оказывается недостаточной и не компенсирует закономерное преждевременное наступление возрастного снижения физиологических, функциональных и адаптационных способностей организма (Башкирева, Хавинсон, 2001; Башкирева, 2004; Башкирева, Коновалов, 2004).

В. Н. Никитина (1997) выявила признаки ускоренного старения у моряков дальнего плавания, подвергающихся воздействию низкочастотных электромагнитных полей. Н. Н. Рыжман и В. П. Андрианов (2001), использовав методику определения биологического возраста, разработанную В. П. Войтенко и соавт. (1984) в Институте геронтологии АМН СССР (Киев), установили, что увеличение продолжительности службы офицерами Военно-морского флота отрицательно сказывается на их биологическом возрасте, причем проходившие службу на Северном флоте имели больший биологический возраст по сравнению со своими сверстниками, служившими на Тихоокеанском флоте.

Н. В. Алишевым и соавт. (2006) изучались показатели биологического возраста, темпы старения у ликвидаторов последствий радиационных ава-

305

В. Н. Анисимов

рий. Было установлено, что у ликвидаторов радиационных аварий на Воен- но-морском флоте и ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС биологи- ческий возраст значительно превышает среднепопуляционный стандарт и должный биологический возраст. При этом наблюдалось тотальное смещение большинства наблюдений в сторону наихудших классов биологического возраста.

Н. В. Алишев и соавт. (2008) обследовали также ветеранов подразделений особого риска (испытателей ядерного оружия, участников войсковых учений с применением атомной бомбы). Две контрольные группы составили здоровые люди и пожилые, страдающие в основном заболеваниями сер- дечно-сосудистой системы, ЛОР-органов и т. п. Оказалось, что некоторые обнаруженные изменения в состоянии иммунной и эндокринной систем у ветеранов подразделений особого риска свидетельствуют об ускорении у них процессов старения. Авторы отметили, что на испытателей ядерного оружия и людей, пострадавших от последствий радиационных аварий, действует не только и не столько радиация, сколько иные неблагоприятные, нередко экстремальные факторы внешней среды. Надо учитывать возможное отрицательное действие на организм, и в частности на иммунитет, и некоторых иных факторов, в частности электромагнитных полей, социальных факторов — бытовых, несбалансированной структуры питания, хрониче- ского психоэмоционального стресса, которые также влияют на иммунитет и здоровье. В работе также выявлено сочетание иммунодепрессивного и аутоагрессивного состояний, играющих важную роль в процессах старения организма. Иммунологические изменения у ветеранов подразделений особого риска, как полагают исследователи, могут играть существенную роль в их преждевременном старении.

Применение современных методов исследования нервной системы, включающих комплексный компьютеризированный количественный анализ изменений умственной работоспособности с данными личностного тестирования, эмиссионную однофотонную компьютерную томографию с препаратом «Ceretec», рентгеновскую компьютерную томографию и магниторезонансное исследование, позволило получить объективные данные, свидетельствующие о развитии преждевременного старения организма у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (Холодова и др., 2007).

В. С. Мякотных и соавт. (2007) изучали зависимость ускоренного старения участников современных вооруженных конфликтов, получивших боевые травмы головного мозга, от хронической алкогольной зависимости, развившейся после получения травмы, и от нарушений нейрогуморальной регуляции сердечной деятельности. Установлено, что для лиц, принимавших участие в современных вооруженных конфликтах и перенесших боевые закрытые черепно-мозговые травмы, характерно развитие раннего, ускоренного патологического старения. Указанный процесс проявлялся в наиболее активной форме и сопровождался мощной активацией системы перекисного окисления липидов и ослаблением механизмов антиоксидант-

306

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

ной защиты в случаях развития так называемой посттравматической хрони- ческой алкогольной зависимости. Авторы отмечают, что в развитии ускоренного патологического старения участников современных вооруженных конфликтов, получивших боевые травмы, значительную роль играют нарастающие расстройства нейрогуморальной регуляции деятельности сердеч- но-сосудистой системы.

Важным результатом исследований, выполненных в СПб ИБГ СЗО РАМН, стало установление эффективности профилактического применения пептидных регуляторов для профилактики преждевременного старения у лиц, работающих в условиях профессиональной вредности, с помощью мониторинга биомаркеров старения (Башкирева, Коновалов, 2004).

18.3. «ИНДЕКС УЯЗВИМОСТИ» (FRAILTY INDEX) И СТАРЕНИЕ

При расчетах показателей биологического возраста, основанных на использовании различных «батарей тестов», обычно пользуются множественной линейной регрессией (Voitenko, Tokar, 1983; Белозерова, 1998; Duggirala et al., 2002; Башкирева, 2004). Однако современный математический анализ таких расчетов с использованием компьютерного моделирования привел к неутешительному выводу, что более точно биологическому возрасту соответствует календарный возраст, а не рассчитанный по методу множественной линейной регрессии (Klemera, Doubal, 2006). Этот вывод также приложим к случаям, когда регрессионный анализ является завершающей стадией факторного анализа результатов батареи тестов. А. С. Соловьева и Л. К. Обухова (2003) показали, что физиологические параметры, на основании которых обычно рассчитывается биологический возраст, могут изменяться не только линейно, но и нелинейно, т. е. процесс старения в целом протекает неравномерно.

Группой математиков, работающих в Университете Дюка в США, возглавляемой А. И. Яшиным и K. Мэнтоном, в 2007 г. был предложен новый обобщенный показатель «индекс уязвимости, или непрочности» (Frailty Index, FI), который может быть использован для оценки состояния здоровья, старения и выживаемости у человека (Kulminski еt al., 2007). В основу были положены данные о 32 параметрах из базы данных National Long Term Care Survey (NLTCS) по пожилым людям за 1982, 1984, 1994 и 1999 гг. Среди этих данных — сведения о способности к самообслуживанию, приеме лекарств, заболеваниях, состоянии слуха, зрения, зубов и т. д. Компьютерное моделирование и расчеты позволили авторам сделать три главных вывода.

Предложенный показатель (FI) может быть полезной характеристикой старческого фенотипа в моделях смертности, старения и выживаемости.

FI может характеризовать процессы, связанные со старением, независимо от хронологического возраста.

307

Â.Н. Анисимов

FI является лучшим показателем этих процессов, чем хронологиче- ский возраст.

Интересной находкой было то обстоятельство, что динамика величины FI хорошо соответствовала FI-специфичной силе смертности, т. е., наблюдается его нарастание к пожилому возрасту до некоторой величины и затем снижение в самых старых старших возрастах. Преимуществом концепции FI для моделирования старения является то, что он легко конструируется на основе типичных популяционных исследований. Важно отметить, что низкие величины FI не обязательно связаны с молодым возрастом и является скорее отличительной характеристикой индивидуума. Мультивариантный и одновариантный регрессионный Cox-анализ, использующий как коварианты возраст и FI, показал небольшое различие (недостоверное для мужчин) между соответствующими относительными рисками (и низкую корреляцию между коэффициентами регрессии при мультивариантном анализе). Это позволяет предполагать, что риск смерти, определяемый величиной FI, вносит свой вклад в корректировку базального риска (т. е. коэффициента пересече- ния с силой смертности в аппроксимации Гомпертца) и оказывает очень небольшое влияние на скорость изменения смертности с возрастом (т. е. вели- чиной наклона кривой Гомпертца). При мультивариантном анализе смертность описывается функцией:

µ= µ 0 exp(β 1 Age + β 2FI).

При одновариантном анализе соответствующая функция смертности может быть аппроксимирована функцией:

µ = µ 01 exp(β 10 Age).

Когда b1 ~ b10 (как это имеет место для мужчин), то в результате получа- ется, что m01 ~ m0 exp (b2 FI), поскольку риск m измеряется у одного и того же индивидуума. Поэтому, как утверждают авторы, хронологический возраст и FI отражают весьма различные ассоциированные с возрастом процессы, и они соответственно могут служить скорее независимыми параметрами для измерения старения.

Этот индекс может быть приложим к «компенсационному закону смертности» (Gavrilov, Gavrilova, 2006) или корреляции Стрелера—Милдвана (Strehler, Mildvan, 1960), который предполагает, что более высокое значение наклона параметра b10 «компенсируется» более низким уровнем пересечения параметра m01. Учитывая, что процесс старения можно описать в единицах измерения, которые независимы от хронологического возраста, компенсационный закон смертности, по-видимому имеет дело с теми аспектами процесса старения, которые описываются моделью Гомпертца (Kulminstki et al., 2007).

Аргументом в поддержку упомянутого выше третьего вывода работы могут быть данные, что при коротком периоде наблюдения корреляция между FI и временем до смерти (т. е. оставшаяся продолжительность жиз-

308

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

ни) выше, чем между возрастом и временем до смерти. Указывается, что это наблюдение соответствует динамическим взглядам на «уязвимость», в соответствии с которыми старение с дисрегуляцией многих физиологиче- ских систем вероятнее всего приведет к более быстрой утрате здоровья, чем в случае нормального (без дисрегуляции) старения, будет более выражено за более короткий период (Mitnitski et al., 2004). Такие различия приведут к увеличению смертности среди индивидуумов с дисрегуляцией и соответственно к большей корреляции с FI, чем между возрастом и временем смерти (Kulminski et al., 2007). Отмечается, что FI более точно характеризует оставшуюся продолжительность жизни, а также точнее определяет вероятность смерти, особенно в близкий период.

Авторы метода полагают также, что концепция FI потенциально способна охватить также фундаментальные процессы, связанные с половыми различиями. Было показано, что величина FI меньше для мужчин, чем для женщин, несмотря на то что женщины живут дольше. Одно из возможных объяснений этого феномена заключается в большей поведенческой и физиологической адаптационной споcобности женщин по сравнению с муж- чинами (Mitnitski et al., 2005). Когда FI высок, отсутствие зависимости от пола может указывать на эффект насыщения — пол становится менее важным, когда проблемы со здоровьем поражают большинство критических подсистем. Присутствие выживших индивидуумов с большим* FI может быть обусловлено высоким уровнем не зависящей от пола резистентности к стрессу, как это было показано в экспериментах на лабораторных животных (Semenchenko et al., 2004). А. Kulminski и соавт. (2007) убедительно показали, что мужчины, прожившие такое же число лет, что и женщины, являются более здоровыми, т. е. FI може быть показателем обусловленной полом продолжительности жизни, чувствительной к состоянию здоровья/самочувствия.

18.4. ВЕС ТЕЛА КАК ПРЕДИКТОР ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ И ДОЛГОЛЕТИЯ

Тело — багаж, который несешь всю жизнь. Чем он тяжелее, тем короче путешествие.

Арнольд Глазгоу

В отличие от наблюдаемой положительной корреляции между весом (массой) тела и видовой продолжительностью жизни (Economos, 1980) полагают, что внутри вида избыток веса коррелирует с более короткой продолжительностью жизни, тогда как долголетие ассоциируется с меньшими размерами тела. Однако у плодовых мух не выявлено подобной закономерности (Khazaeli et al., 2005). Эпидемиологическими исследованиями показано, что увеличение роста, избыток веса и ожирение являются факторами риска увеличенной смертности человека (Lee et al., 2001; Samaras et al.,

309

В. Н. Анисимов

2002). Внутривидовые различия в размерах тела могут определяться одним генетическим локусом, как это имеет место, например, у карликовых мышей Эймса df/df или у мышей с нокаутированным геном урокиназы плазминогена a-MUPA (cм. главу 12).

В исследовании C. Wang и соавт. (2004) были проанализированы данные Biosure Study (Roe et al., 1995), в котором было использовано 1200 крыс Вистар (600 самцов и 600 самок), которые умирали естественной смертью или были умерщвлены, либо когда заболевали, либо в возрасте 30 месяцев, если доживали до него. Было установлено, что у самцов средний вес тела постепенно увеличивался с возраста 21 неделя до 79-й недели жизни, а затем уменьшался, составляя в возрасте 105 недель величину, соответствующую таковой у 53-недельных животных. У самок наблюдалось монотонное увеличение веса тела до возраста 105 недель. Было установлено, что вес тела в раннем возрасте лишь в ограниченной мере может считаться предиктором долголетия. По их расчетам лишь 11 % увеличения продолжительности жизни, вызываемого калорийно ограниченной диетой, обусловлено снижением веса тела. В целом же авторы пришли к выводу, что вес тела и ограни- чение калорийности питания независимым образом влияют на долголетие крыс Вистар.

R. Miller и соавт. (2000) исследовали продолжительность жизни в серии из 15 колоний мышей, в которых в течение 22 поколений производился отбор по скорости прибавки веса. Было обнаружено, что вес тела мышей в возрасте 3, 6 и 12 месяцев является хорошим предиктором долголетия внутри каждой популяции. Позднее этими исследователями было показано, что сниженный вес тела в возрасте 2 месяца является предиктором большей продолжительности жизни мышей (Miller et al., 2002). У генети- чески гетерогенных самок мышей, полученных скрещиванием cамок (BALB/cJ C57BL/6J)F1 и самцов (C3H/HeJ DBA.2J)F1, низкий уровень лептина в возрасте 4 месяцев был хорошим фактором прогноза большей продолжительности жизни. У самцов хорошими предикторами долголетия были низкий уровень IGF-1 в возрасте 15 месяцев и высокий уровень Т4 (Harper et al., 2003). В развитие этой работы была изучена также роль показателей иммунного статуса в качестве предикторов продолжительности жизни (Harper et al., 2004). Полученные результаты позволили авторам прийти к заключению, что три типа данных могут служить достаточно надежными предикторами долголетия у генетически гетерогенных мышей: вес тела, уровень гормонов и паттерн субпопуляций Т-клеток.

Нами была исследованы корреляции между весом тела в возрасте 3 лет и 1 года, прибавкой веса тела за этот период и некоторыми другими физиологическими показателями, с одной стороны, и параметрами продолжительности жизни и развития опухолей у самок мышей разных линий: CBA, SHR, SAMR, SAMP, HER-2/neu (FVB/N), — с другой (Anisimov et al., 2004). Мыши линии СВА имели наибольшую продолжительность жизни, меньший вес тела в возрасте 3 и 12 месяцев, меньше потребляли корма, имели более низкую температуру тела, ниже частоту хромосомных аберраций в

310