6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Кровь инфа

30

3.Функции Т-лимфоцитов:

•Распознавание антигенных детерминант (эпитопов) - обеспечивается благодаря наличию на их плазмалемме Т-клеточных рецепторов

•Элиминация антигенов - осуществляется сенсибилизированными лимфоцитами (киллерами)

•Регуляция иммунного ответа - обеспечивается специальными субпопуляциями клеток, активирующих и угнетающих иммунные реакции

•Регуляция гемопоэза (путем выделения гемопоэтических факторов)

•Регуляция пролиферации нелимфоидных клеток, участие в поддержании структурного гомеостаза (путем секреции цитокинов)

Т-хелперы

Т-хелперы участвуют и в гуморальных, и в клеточных иммунных реакциях. Причем в ходе реакции они дифференцируются в один из двух подвидов — Т-хелперы 1 или Т-хелперы 2.

В отсутствие или при недостаточной функции Т-хелперов иммунитет (особенно гуморальный) оказывается резко сниженным.

31

Распознавание антигенов и активация Т - хелперов.

Распознавание комплекса [молекулы МНС II класса + антиген], который находится на поверхности АПК, осуществляется посредством TCR и CD4 на мембране Т-хелперов. Активация Т- хелперов ведет к пролиферации соответствующего клона Т-хелперов.

Активированные Т-хелперы экспрессируют ряд костимулирующих молекул (которые усиливают взаимодействия между клетками) и выделяют лимфокины, регулирующие деятельность макрофагов, Т- и В-клеток.

Подклассы Т-хелперов (Тх1 и Тх2) различаются

характером цитокинов (лимфокинов), секретируемых при активации, экспрессией некоторых костимулирующих адгезивных молекул, а также функциональной ролью в различных звеньях иммунитета. Поддержание баланса между подклассами Т-хелперов определяет течение и исход заболеваний. Оно осуществляется благодаря тому, что клетки каждого подкласса:

•усиливают дифференцировку "наивных” Т-клеток в данный (свой) подкласс Т-хелперов. Основными аутокринными факторами роста служат γ-интерферон (для Тх1,) и интерлейкин-4 (для Тх2)

•угнетают развитие и активность клеток другого подкласса

32

Тх1 отвечают преимущественно за реакции клеточного иммунитета и воспаления, частично - за некоторые реакции гуморального иммунитета (связанные с деятельностью фагоцитов). Они выделяют ИЛ-2, ИФНγ, ФНО и экспрессируют рецепторы к ИЛ-2:

Тх2 - стимулируют реакции гуморального иммунитета, участвуют в ряде регуляторных механизмов. Они выделяют интерлейкины-4, -5, -

6, -9, -10, -13, ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). За счет действия указанных лимфокинов происходит:

Регуляторная функция Тх2 связана с тем, что ряд секретируемых ими цитокинов обладает противовоспалительной активностью. Вследствие этого Тх2 угнетают реакции острого и хронического воспаления. Во многих случаях это предотвращает нежелательное повреждение тканей, однако чрезмерная активность Тх2 связана с пониженным иммунитетом по отношению к внутриклеточным микроорганизмам.

33

Развитие Tx1 и Тх2 осуществляется из общего предшественника (Т-хелпера 0), причем на его преимущественное направление влияют

многочисленные факторы:

o концентрация и химическая природа антигена, пути его введения o костимулирующие адгезивные сигналы, полученные от АПК

o воздействие цитокинов, выделяемых рядом клеток микроокружения - макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками, базофилами и эозинофилами

o генетическая предрасположенность индивидуума

Некоторые специфически активированные Т-хелперы сохраняются как долгоживущие Т-хелперы памяти, которые обеспечивают более быстрый ответ, если антиген снова появится позже.

Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты)

Т-киллеры – основные участники клеточных иммунных реакций, эти реакции развиваются в ответ на появление в организме измененных или чужеродных клеток:

•опухолевых

•трансплантированных из другого организма

•инфицированных внутриклеточными паразитами (например, вирусами)

Вбольшинстве этих случаев на клеточной поверхности оказываются чужеродные антигенные детерминанты (в комплексе с белками или в составе мембранных белков), которые могут специфически узнаваться Т-киллерами того или иного клона.

Как правило, кроме этого узнавания требуется также активация Т-киллеров другими клетками – обычно Т-хелперами.

Т-хелперы тоже должны опознать антигенные детерминанты, но способны к этому лишь при условии, что данные детерминанты находятся на поверхности не произвольных, а лишь определенных антигенпредставляющих клеток.

Активированные Т-киллеры размножаются в периферических лимфоидных органах и затем, встречая чужеродные клетки, разрушают их (механизм разрушения описывается ниже). Обломки клеток фагоцитируются макрофагами.

34

Т-киллеры посредством TCR и молекулы CD8 распознают эпитопы антигенов в комбинации с молекулами МНС I класса. Этот комплекс распознается Т-киллерами на АПК или на клеткахмишенях (измененных или чужеродных).

Распознавание антигенов и активация Т-киллеров происходит под влиянием двух основных сигналов:

1.Взаимодействия TCR и СD8 на Т-киллере с комплексом [МНС I класса + эпитоп антигена] на АПК или клетке-мишени

2.Воздействия цитокинов, выделяемых Т-хелперами, макрофагами и некоторыми АПК

Активированные Т-киллеры:

Продуцируют γ-интерферон и интерлейкин-2

Стимулируют представление антигенов, активируют клетки,

участвующие в воспалении

Уничтожают клетки-мишени, очищая от них организм

Их деятельность лежит также в основе противоопухолевого и трансплантационного иммунитета. Вещества, необходимые для уничтожения клеток-мишеней, накапливаются в образующихся 30-50 крупных цитоплазматических гранулах. По своему содержимому и морфологическим признакам эти гранулы сходны с гранулами NК-клеток.

35

При встрече с различными клетками Т-киллеры обследуют их поверхность в поисках антигенного эпитопа, который они способны распознать (в

комплексе с молекулами МНС I класса).

При обнаружении клетки-мишени зрелый Т-киллер связывается с ней и оказывает на нее летальное цитотоксическое воздействие.

После этого воздействия, осуществляемого строго прицельно и не повреждающего соседние клетки, Т-киллер отсоединяется от гибнущей

клетки-мишени и ищет следующую жертву.

Активность Т-киллеров находится под совместным контролем Т-хелперов.

Активация Т-киллеров также приводит к образованию популяции киллерных Т-клеток памяти.

Механизмы цитотоксического действия Т-киллеров:

1.Образование пор в плазмолемме клеток-мишеней.

Т-киллер вступает в контакт с клеткой-мишенью и в присутствии ионов Са2+ направленно секретирует в межклеточное пространство особые белки перфорины, накопленные ранее в его цитоплазматических гранулах. Мономеры перфоринов встраиваются в качестве трансмембранных белков в плазмалемму клеток-мишеней, а в дальнейшем образуют в ней поры. Вследствие постоянного включения в мембрану новых мономеров перфоринов размеры пор растут. Формирование пор в плазмалемме приводит к осмотическому шоку клетки-мишени, ее набуханию и гибели.

36

2.Индукция апоптоза клеток-мишеней ферментами, введенными в их цитоплазму через поры в плазмалемме.

Т-киллеры синтезируют и накапливают в гранулах ряд ферментов (из которых наиболее важна группа сериновых протеаз – гранзимов). Направленно выделяясь в межклеточное пространство при Са2+-зависимом экзоцитозе гранул Т-киллеров, эти ферменты через образующиеся перфориновые поры проникают в цитоплазму клеток-мишеней и запускают программу апоптоза, вызывающую гибель этих клеток.

3.Индукция апоптоза клеток-мишеней, опосредованная поверхностными рецепторами на их плазмалемме.

Происходит в результате Са2+-независимого взаимодействия антигена Fas на плазмалемме клетокмишеней с Fas-лигандом на поверхности Т-киллеров.Взаимодействие Fas и Fas-лиганда вызывает апоптоз клетки-мишени. Кроме того, это способствует также регуляции численности популяции самих Т- лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты резко усиливают выработку и экспрессию белка Fas (сначала неактивного) и Fas-L. По прошествии нескольких дней Fas активируется, связывается с Fas-L на этих же или других активированных лимфоцитах, вызывая запуск программы их апоптоза. Таким образом, ограничивается срок существования активированных Т-киллеров, что предотвращает возможность избыточных повреждений тканей и развития хронического воспаления.