6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома, плазмоцитома, лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома (к 2000 г. выявлено всего 20 пациентов), NK/T- клеточная лимфома и лимфома Ходжкина.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией выявление поражений с кольцевым усилением по данным МРТ не исключает токсоплазмоза или, особенно при мультифокальных поражениях с клиническими когнитивными нарушениями, другой оппортунистической инфекции (инфекционный энцефалит, Herpes zoster, ЦМВ-энцефалит, криптококковый менингит и др.). При подозрении на ПЛ ЦНС следует избегать назначения стероидов до биопсии, так как последние могут вследствие цитолитического эффекта за короткое время значительно уменьшить размеры выявленного образования. Отмена стероидов приводит к повторному увеличению опухоли и позволяет выполнить стереотаксическую биопсию.

ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ, СТАДИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ

При ПЛ ЦНС, как и при всех лимфомах, изначально проводятся стадирование заболевания, оценка физической способности пациента перенести лечение, определение прогноза и группы риска. Целью стадирования являются оценка распространенности поражения ЦНС и исключение сопутствующей системной неходжкинской лимфомы.

Ведущим методом визуализации ПЛ ЦНС является МРТ головного мозга с контрастированием гадолинием, при котором выявляются очаги пониженной плотности, нередко окруженные отечной тканью головного мозга. Также проводится исследование ликвора (наличие опухолевых клеток или повышение уровня белка), осмотр глазного дна, исследование антител на Toxoplasma gondii у ВИЧ-инфицированных пациентов.

По определению, ПЛ ЦНС - IE стадия заболевания по классификации Ann Arbor. Вовлечение различных областей в поражение ПЛ ЦНС (глаза, мозговые оболочки, нервные корешки) не предполагает более продвинутой стадии или худший прогноз. Так как до 20% поражений ЦНС встречается при системных НХЛ (и лимфоме Ходжкина), для исключения системного поражения, а также установления метаболической активности опухоли назначается КТ (ПЭТ/ КТ) всего тела. В план обследования включают также УЗИ яичек для исключения лимфомы яичка.

В 2003 г. A. Ferreri с соавт. была разработана система прогнозирования для пациентов с ПЛ ЦНС (включены 378 больных диффузной В-

Медицинские книги

@medknigi

крупноклеточной лимфомой ЦНС без иммунодефицита) с выявлением факторов и групп риска, влиявших на общую выжива-

емость (табл. 34.1 и 34.2). Эта система прогнозирования в настоящее время предлагается для использования в клинических исследованиях.

Таблица 34.1. Факторы риска для учета прогностического индекса системы стадирования, разработанной Международной группой исследования экстранодальных лимфом

Таблица 34.2. Группы риска согласно прогностическому индексу системы стадирования, разработанной Международной группой исследования экстранодальных лимфом

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Оптимальный подход к лечению неизвестен (недостаточное количество рандомизированных клинических исследований). Эксклюзивным методом лечения ПЛ ЦНС исторически была краниальная лучевая терапия (ЛТ). В настоящее время ЛТ в монотерапии показана при индолентных ПЛ ЦНС, изолированной плазмоцитоме или лимфоме Ходжкина, локальном поражении спинного мозга, плохом соматическом статусе пациента и/или высокой коморбидности и пожилом возрасте. Намного более эффективным и безопасным методом ЛТ является стереотаксическая радиохирургия с применением установки «гамманож». При радикальном хирургическом иссечении индолентной лимфомы ЦНС (маргинальной зоны, из малых лимфоцитов или лимфоплазмоцитарной, преимущественно произрастающих из оболочек) как ЛТ, так и химиотерапия не улучшают долгосрочный прогноз. Традиционно хирургическое лечение ДВККЛ ЦНС не применяется; так M. Reni и соавт. (1997) при оценке результатов лечения 1180 пациентов (с 1980 по 1995 г.)

Медицинские книги

@medknigi

с анализом выживаемости для 676 больных показали, что такой подход не влияет на продолжительность жизни по сравнению с нелечеными больными (рис. 34.1). Однако недавнее исследование III фазы (n=526) немецкой группы (M. Weller et al., 2012) продемонстрировало улучшение как беспрогрессирующей выживаемости (БПВ), так и общей выживаемости (ОВ) у пациентов, которым удалось провести полную или субтотальную резекцию лим-

Рис. 34.1. Результаты лечения 1180 пациентов (1980-1995), анализ выживаемости проведен для 676 больных (Reni M. et al. // Ann. Oncol. - 1997. - Vol. 8. - N. 3. - P. 227-234)

фомы ЦНС по сравнению с традиционно биопсированными больными. Эти данные, хотя и нуждаются в подтверждении, предполагают проводить максимальную резекцию, если она безопасна.

Влечении ПЛ ЦНС основное значение имеет комбинированное химиолучевое с предпочтением химиотерапии. Учитывая высокую ятрогенную нейротоксичность, имеет место дилемма между интенсификацией терапии для достижения лучшего противоопухолевого эффекта и деэскалацией лечения, чтобы избежать токсичности. При этом стандартная системная химиотерапия (например, программа CHOP) неэффективна из-за слабого проникновения цитостатиков через ГЭБ.

Вхимиотерапии ПЛ ЦНС базовым является системное внутривенное применение метотрексата.

Медицинские книги

@medknigi

Возможный диапазон доз метотрексата составляет 1-8 г/м2 в монотерапии. Используются также различные сочетания метотрексата с другими препаратами (цитарабин, винкаалкалоиды, ифосфамид, циклофосфамид, прокарбазин, тиотепа, темозоломид, ритуксимаб: наиболее частые схемы химиотерапии ПЛ ЦНС - см. приложение). J. Rubenstein и соавт. (исследование CALGB 50202, n=44) в

комбинированной химиотерапии использовали двухступенчатый подход (2013). Первым этапом являлась индукция ремиссии по программе MT-R каждые 2 нед: метотрексат 8 г/м2 внутривенно в 1-й день в течение 4 ч (с последующей терапией лейковорином в 2-й день), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 3-й день (кроме пациентов с Т-клеточной лимфомой) и темозоломид 150 мг/м2 перорально в 7-11-й дни (в нечетных циклах). После успешной индукционной терапии (полная ремиссия после 6-го цикла) проводили еще 2 индукционных цикла MT-R, а затем 1 цикл высокодозной консолидации этопозидом и цитарабином (EA): в 1-4-й дни назначался этопозид (5 мг/кг), постоянная внутривенная инфузия каждые 12 ч (8 доз), и цитарабин (2 г/м2) внутривенно в течение 2 ч, каждые 12 ч (8 доз). По результатам исследования, 2-летняя БПВ составила 57%, а 4-летняя ОВ - 65%.

Оптимальной дозой метотрексата считается 3,5 г/м2, с тенденцией к уменьшению дозы до 1-3 г/м2 в старшей возрастной группе (старше 60 лет). В 2009 г. группой авторов (Ferreri A. et al.) получены достоверные доказательства высокой эффективности и безопасности комбинации высокодозного метотрексата и цитарабина по сравнению с монотерапией метотрексатом [II, B]. Согласно этой методике, выполняют 4 цикла лечения с интервалом 3 нед: метотрексат 3,5 г/м2внутривенно в 1-й день и цитарабин 2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни. По окончании химиотерапии проводится ЛТ. При медиане наблюдения в 46 мес, по обновленным результатам этого исследования, оказалось, что в группе комбинированной терапии медиана выживаемости составила около 30 мес, а у получавших монотерапию - 12 мес. Такой подход стал основой для продолжения клинических исследований. В ГВКГ им. Н.Н. Бурденко этот цикл с добавлением темозоламида (МАТ) с успехом применяется с 2010 г.: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день + цитарабин 1-2 г/м2внутривенно дважды в день в 2-3-й дни + темозоломид 150 мг/м2перорально в 1-5-й или 1-7-й дни; каждые

3 нед. По окончании химиотерапии в лечении лимфомы ЦНС чаще всего планируется консолидирующая ЛТ с облучением всего головного мозга

Медицинские книги

@medknigi

(24-36 Гр при полной ремиссии и 40-45 Гр при менее чем полной ремиссии) [II, B]. В некоторых исследованиях, где была достигнута полная ремиссия после химиотерапии, показано, что ЛТ в качестве консолидации может быть отсрочена до рецидива заболевания, а ее противоопухолевая эффективность возможна и в меньших дозах - 23-30 Гр.

Сопутствующая терапия при лечении метотрексатом предполагает гидратацию, назначение натрия гидрокарбоната (натрия бикарбоната*), кальция фолината по окончании инфузии метотрексата. Рекомендуется избегать приема фруктовых соков, которые повышают кислотность мочи, салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и сульфаниламидов. При замедленном выведении метотрексата для профилактики угрожающих жизни осложнений с целью немедленной его элиминации рекомендуется внутривенный препарат рекомбинантной карбоксипептидазы - глюкарпидаза*9 (Voraxaze).

У пациентов с лептоменингеальным поражением проводится интратекальная терапия метотрексатом (для длительной терапии предпочтительно через резервуар Ommaya). Профилактическое интратекальное назначение метотрексата в отсутствие лептоменингеального поражения в ретроспективных исследованиях не показало преимуществ в группе больных ПЛ ЦНС, получавших системную терапию метотрексатом [III, B].

Поражение глаз предполагает выполнение витрэктомии, ЛТ на глазные яблоки (36-40 Гр), а иногда - и системную терапию. Интравитреальная терапия метотрексатом у пациентов с сопутствующими заболеваниями также является эффективным методом [III, B]. В последнее время намного более безопасной в таких случаях становится интравитреальная терапия ритуксимабом. Имеется сообщение об эффективной монотерапии леналидомидом при рецидивирующей и рефрактерной ДВККЛ с поражением стекловидного тела.

Для преодоления гематоэнцефалического барьера некоторыми авторами проводится его временное разрушение при интраартериальной инфузии маннитола с последующей интраартериальной химиотерапией метотрексатом или карбоплатином (под общей анестезией). Angelov и соавт. получили 58% полных ремиссий, 31% 5-летней выживаемости без прогрессирования (2009). Основные осложнения метода: судороги в ходе процедуры лечения, инсульты, тромбозы.

Медицинские книги

@medknigi

Чувствительность к стероидам у пациентов с ПЛ ЦНС выше, чем при системных лимфомах, однако и выше частота рецидива при отмене. При химиотерапии стероиды применяются редко, так как они могут способствовать восстановлению гематоэнцефалического барьера и затруднению проникновения цитостатиков.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в первой линии наиболее приемлема в рамках клинических исследований [III, B]. В опубликован-

Таблица 34.3. Оценка ответа на лечение первичной лимфомы центральной нервной системы (Международная объединенная группа по изучению первичной лимфомы центральной нервной системы, 2005)

ных в 2013 г. результатах исследования показано, что высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в группе из 105 иммунокомпетентных пациентов способствует значительному увеличению 2- и 5-летней выживаемости - до 82 и 79% соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной химиотерапии являются лейкоэнцефалопатия, миелосупрессия, гепатит,

Медицинские книги

@medknigi

дисфункция почек, венозные тромбозы, винкристин-индуцированная нейропатия, мукозит, сепсис, инфекция резервуара Ommaya, аллергическая реакция на прокарбазин и кишечная непроходимость. После ЛТ, помимо энцефалопатии, отмечалось ускоренное развитие атеросклероза головного мозга.

Полная ремиссия при лечении ПЛ ЦНС достигается в 30-90% случаев, а 5- летняя общая выживаемость составляет 30-50%. Медиана общей выживаемости укорочена в группе пожилых пациентов - 12,5 мес, по сравнению с молодыми - 26,5 мес. Только ЛТ обеспечивает общую выживаемость до 18 мес. При успешном лечении на основе только метотрексата медиана общей выживаемости у иммунокомпетентных больных составляет до 48 мес.

Оценка ответа на лечение ПЛ ЦНС проводится на основании критериев, предложенных Международной объединенной группой по изучению ПЛ ЦНС, 2005 (табл. 34.3).

При рецидивах ДБККЛ ЦНС проводятся различные варианты терапии «спасения» - в зависимости от возраста пациента, соматического статуса, области рецидива, предшествующей терапии и длительности предшествующего ответа. Возможна реиндукция с метотрексатом и/или с неиспользуемыми при индукции препаратами (темозоломид, ритуксимаб, топотекан) в сочетании или без высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Новый антиметаболит фолатов пеметрексед в дозе 900 мг/м2показал общий ответ 55% с общей выживаемостью 10,1 мес (Raizer J.J. et al., 2011). Изучается также и возможность внутрижелудочковой иммунохимиотерапии (через

резервуар Ommaya) для увеличения эффективности и уменьшения токсичности (например, исследование, где ритуксимаб назначался 10 или 25 мг 2 раза в неделю с метотрексатом 12 мг 1 раз в неделю с интервалом 4 нед). При этом 75% больных достигли полного ответа (включая 43% с поражением паренхимы мозга). Еще одним высокоэффективным вариантом терапии «спасения» может быть ЛТ в монотерапии с облучением всего головного мозга у ранее не облучавшихся пациентов, развивших рецидив после химиотерапии. При изолированной системной диссеминации (экстра-ЦНСпоражение бывает в 3-7% рецидивов) высокоэффективной является традиционная противолимфомная терапия

Медицинские книги

@medknigi

(например, по программе СНОР). Выявление спинального поражения (по данным МРТ) служит поводом для проведения фокальной ЛТ.

Таким образом, ПЛ ЦНС, преимущественно ДБККЛ, является самостоятельной лимфомой, имеющей специфические клиникоморфологические особенности, связанные с высокой ангиотропностью при поражении ЦНС. ДБККЛ ЦНС характеризуется высоким ответом на химиотерапию с метотрексатом, отсутствием ответа на «золотой стандарт» в терапии НХЛ (программу СНОР). Однако с учетом того, что первичная лимфома ЦНС преимущественно поражает пациентов в старшем и пожилом возрасте, методы интенсивной и высокодозной терапии, включая аутологичную трансплантацию, а также ЛТ с облучением всего головного мозга, не всегда являются приемлемыми. В то же время в целом имеет место короткая длительность ответа на терапию, что требует поиска новых методов лечения в клинических исследованиях.

ЛИТЕРАТУРА

1.Bailey P. Intracranial sarcomatous tumors of leptomeningeal origin // Arch. Surg. - 1929. - Vol. 18. - P. 13591402.

2.Reni M., Ferreri A.J., Garancini M.P., Villa E. Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma in immunocompetent patients: results of a critical review of the literature // Ann Oncol. - 1997. - Vol. 8. - N. 3. - P. 227-234.

3.Ferreri A.J., Reni M., Foppoli M. et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial // Lancet. - 2009. - Vol. 374 (9700). - P. 1512-1520.

4.Schorb E., Kasenda B., Atta J. et. al. Prognosis of patients with primary central nervous system lymphoma after high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation // Нaematologica. - 2013. - Vol. 98. - N.

5.- P. 765-770.

5.Rubenstein J.L., Li J., Chen L. et al. Multicenter phase 1 trial of intraventricularimmunochemotherapy in recurrent CNS lymphoma // Blood. - 2013. - Vol. 121. - N. 5. - P. 745-751.

6.Rubenstein J.L., Hsi E.D., Johnson J L. et al. Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202). J Clin Oncol. 2013 Sep 1;31(25):3061-8.

Медицинские книги

@medknigi

7.Rubenstein J.L., Gupta N.K., Mannis G.N., Lamarre A.K., Treseler P. How I treat CNS lymphomas. Blood. 2013 Oct 3;122(14):2318-30.

8.Abrey L.E., Batchelor T., FerrerI A. J. et al. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 5034-43.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 35. Первичная лимфома серозных полостей. В.П. Поп

Неходжкинская лимфома, первично ассоциированная с выпотом, или первичная лимфома серозных полостей (ПЛСП) - редкий агрессивный В- клеточный вариант лимфом, проявляющихся массивным плевральным, перикардиальным или перитонеальным выпотом без признаков определяемого опухолевого поражения лимфатических узлов или экстранодальных органов. Обычно выявляется инфицирование (HHV-8) или иммунодефицитное состояние. Также при этой лимфоме нередко встречается вирус Эпштейна-Барр.

Код по МКБ-10: C85.7 - Другие уточненные типы неходжкинской лимфомы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

У значительной части больных лимфоме предшествуют саркома Капоши или болезнь Кастлемана как другие проявления HHV-8-инфекции. Заболевание встречается и у пожилых пациентов с иммунодефицитом, а также в районах с преобладанием инфекции вирусом Эпштейна-Барр и HHV-8 (например, Средиземноморье). При отсутствии ассоциации HHV-8 у части больных с ПЛСП выявляется связь с вирусом гепатита С. Часто пациенты с ПЛСП - ВИЧпозитивные мужчины с выраженным дефицитом CD4-клеток. В анамнезе обычно имеются указания на предшествующий СПИД.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Главной особенностью ПЛСП является склонность опухолевых клеток к росту в жидкой среде серозных полостей организма: плевральной, перикардиальной, брюшинной, не сопровождаясь при этом внеполосными опухолевыми массами. Симптомы заболевания обычно являются результатом масс-эффекта из-за накопления злокачественного выпота. Следовательно, пациенты часто жалуются на одышку или увеличение живота. Признаков распространения лимфомы на отдаленные области обычно не наблюдается. Наиболее частыми причинами смерти являются оппортунистические инфекции, осложнения, ассоциированные с ВИЧинфекцией, и прогрессирование лимфомы.

Описаны единичные случаи так называемой солидной ПЛСП. Интересно, что при этом наблюдается тенденция к вовлечению желудочно-

Медицинские книги

@medknigi