6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfзаболевания с вовлечением подслизистой основы или регионарных лимфатических узлов имеется меньшая вероятность ответа на антибиотикотерапию. Пациенты, которые положительно реагируют на лечение (H. рylori-негативные и лимфома-негативные), в дальнейшем подлежат наблюдению.
Однако у 50-70% больных, достигших полной клинической и гистологической ремиссии после антихеликобактерной терапии, выявляется опухолевый В-клеточный клон (при ПЦР). К тому же у 18-36%
пациентов не наблюдается никаких признаков регрессии MALT-лимфомы даже после успешной эрадикации H. рylori. В целом пока нет убедительных данных о возможности полного излечения MALTлимфомы желудка с помощью антибиотиков. Все эти факты свидетельствуют о том, что антихеликобактерная терапия, скорее, супрессирует опухолевый процесс, но не останавливает его полностью. Тем не менее антибиотикотерапия в качестве терапии первой линии при локализованных стадиях заболевания с последующим динамическим эндоскопическим наблюдением позволяет пожилым людям избежать или, по крайней мере, отсрочить более агрессивное лечение. Возможно также лечение антибиотиками второй линии при персистенции H. рyloriдаже при регрессе или стабилизации заболевания.
Больные, рецидивирующие после антихеликобактерной терапии, вполне успешно лечатся с помощью локальной лучевой терапии, а при прогрессировании или симптоматической лимфоме возможно сочетание ЛТ и антибиотиков второй линии. У симптоматических пациентов после антибиотикотерапии рестадирование может проводиться раньше чем через 3 мес, чтобы раньше рассматривать возможность ЛТ, особенно при изначальной клинической стадии IE2 или IIE, резистентной к антибиотикотерапии (особенно второй линии).
В ретроспективном исследовании C. Vrieling и соавт. (2008) 115 больных с локализованными стадиями MALT-лимфомы желудка только лучевая терапия как терапия первой линии у 56 пациентов приводила к полному ответу в 96% и 10-летней ОВ в 94%. При этом у 35 больных после неудачной эрадикационной терапии после ЛТ отмечался ПО в 89% и 5- летняя ОВ 93%. В другом контролируемом исследовании (Avilés A. et al., 2005) были предприняты попытки выяснить преимущества различных методов лечения у пациентов с локализованной MALT-лимфомой желудка (IE и IIE): хирургического(n=80), лучевой терапии (n=78) и
Медицинские книги
@medknigi
химиотерапии (n=83). 10-летняя ОВ существенно не различалась: 80, 75 и 87% соответственно (р=0,4).
При симптоматической MALT-лимфоме желудка лучевая терапия на вовлеченные области является предпочтительным вариантом лечения вH. рyloriнегативных случаях (отрицательные результаты подтверждаются двумя тестами - гистологическим и определением антител в крови), в частности, когда имеется транслокация t(11;18), t(1;10) или t(14;18).
При MALT-лимфомах применяются меньшие суммарные дозы облучения, чем при других видах НХЛ, - 25-35 Гр, так как более высокие дозы не обеспечивают выигрыша в эффективности, однако сопряжены с серьезными отдаленными осложнениями. Локальная лучевая терапия является методом выбора при лечении локализованных нежелудочных MALTлимфом - придаточного аппарата глаза, слюнных и щитовидной желез, легких, тимуса и т.д. В большинстве исследований сообщается, что ответ удается получить в 100% случаев с многолетней безрецидивной выживаемостью. Больным с поражением придаточного аппарата глаза облучение проводится с двух полей - фронтального и косо-фронтального,
что позволяет равномерно распределять дозу и избегать облучения прилежащих непораженных структур. При поражении одной лишь конъюнктивы облучение проводится только с фронтального направления пучком электронов. В то же время асимптоматические пациенты могут длительно наблюдаться - до появления симптомов.
После проведенной ЛТ и антибиотикотерапии пациентов с MALTлимфомой в начальных стадиях (независимо от наличия H. pylori) с признаками сохраняющегося заболевания или при рецидиве после полной ремиссии следует рассматривать кандидатами на системную терапию, как больных с фолликулярной лимфомой (ФЛ).
При наличии противопоказаний к ЛТ препаратом выбора для этих больных является ритуксимаб. Он также является эффективным выбором при неудаче в эрадикационной терапии. В исследовании G. Martinelli и соавт. (2005) у 27 пациентов, рефрактерных/рецидивирующих после начальной эрадикационной терапии, стандартная монотерапия ритуксимабом (4 инфузии с интервалом в неделю) привела к ОО в 77% (ПО - 46%).
Оценка ответа на лечение (ЛТ и/или антибиотикотерапия) проводится с помощью эндоскопии и биопсии через 3 мес. Пациенты с полным
Медицинские книги
@medknigi
ответом подлежат клиническому обследованию с физикальным осмотром и лабораторными исследованиями каждые 3-6 мес в течение 5 лет, а затем каждый год (или по клиническим показаниям). Оптимальный интервал наблюдения с помощью эндоскопии и томографии неизвестен. В настоящее время эндоскопия и томография выполняются по клиническим показаниям на основании симптомов. При выявлении признаков крупноклеточной трансформации дальнейшее лечение проводится, как при ДБККЛ.
Пациентам с I-II стадией внежелудочной MALTлимфомы (стадирование по Ann Arbor) или с экстранодальным множественным поражением показана ЛТ на вовлеченные области (24-35 Гр). В исследовании J. Goda и соавт.
(2010) показана хорошая эффективность ЛТ у больных внежелудочной MALT-лимфомой. При 99% ПО и ПО неподтвержденным 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 95% при щитовидной локализации, 68% - при локализации в слюнных железах и 67% - при MALT-лимфоме орбиты. Доза ЛТ зависит от локализации, более низкие дозы (24 Гр) используются при поражении области глазницы. Иногда возможен ответ на доксициклин при глазной и кожной ЛМЗ, поэтому целесообразно провести это лечение перед назначением другой терапии. Для больных, которым проводилась эксцизионная диагностическая биопсия или у которых ЛТ либо системная терапия может привести к осложнениям, возможно наблюдение. Хирургическое иссечение для адекватной диагностики может быть подходящим вариантом лечения при определенных локализациях лимфомы при I-II стадии (легкие, щитовидная железа, ободочная кишка, тонкая кишка, молочная железа). После хирургического вмешательства (в пределах здоровых тканей) при отсутствии признаков остаточной болезни показано наблюдение, а пациентам с признаками лимфомы по краям иссеченного материала может проводиться локорегионарная ЛТ. Клиническое наблюдение (включающее повторные диагностические тесты и томографию с учетом локализации и по клиническим показаниям)
проводится каждые 3-6 мес в течении 5 лет, а затем каждый год (или по клиническим показаниям).
Локальный рецидив после первичной терапии внежелудочной MALTлимфомы может лечиться с помощью ЛТ или согласно рекомендациям для распространенной стадии ФЛ. Ведение системного рецидива проводится, как при продвинутой стадии ФЛ с III-IV стадией (экстранодальное заболевание и множественные нодальные поражения).
Медицинские книги
@medknigi
Если MALT-лимфома сосуществует с крупноклеточной лимфомой, то показано лечение как при ДБККЛ.
Лечение распространенных стадий (III или IV) MALT-лимфомы
В настоящее время нет единых стандартов химиотерапии при распространенных MALT-лимфомах. Лечение пациентов с продвинутыми стадиями заболевания, которые встречаются довольно редко, соответствует лечению продвинутых стадий ФЛ, в том числе и при рецидивирующем течении по данным эндоскопии. Как и при ФЛ, асимптоматичные больные с MALT-лимфомой без показаний к лечению подлежат наблюдению.
Решение о начале системной химиотерапии основывается на дисфункции органов-мишеней или наличии симптомов (таких как желудочнокишечное кровотечение, чувство раннего насыщения), а также большой опухолевой массы, устойчивого прогрессирования даже при ранних стадиях заболевания или - иногда - при предпочтении пациента.
Испанские исследователи (Salar А. et al., 2012) провели исследование эффективности комбинации 3-6 циклов бендамустина и ритуксимаба у первичных пациентов с MALT-лимфомой (n=60) в различных стадиях (I - у 49%, II - у 17% и II-IV - у 34%). ОО отмечен у всех больных, ПО - у 98%. В связи с достижением полного ответа большинство пациентов (85%) получили только 4 цикла лечения. Ранее в другом исследовании у первичных больных с MALT-лимфомой (Salar A. et al., 2009) был также показан 100% ОО в комбинации ритуксимаба и флударабина (n=26). Больным с показаниями к лечению рекомендовано участие в клинических исследованиях, учитывая неизлечимость продвинутых стадий болезни с помощью традиционных режимов. При отсутствии подходящего клинического исследования лечение может включать химиоиммунотерапию или локорегионарную ЛТ (30 Гр).
До сих пор сохраняет свое место в лечении MALTлимфом желудка гастрэктомия, которая применяется обычно в случае сильного кровотечения или перфорации его стенки. Кроме того, она активно применяется в распространенных стадиях в комбинации с лучевой и химиотерапией. Хирургическая резекция применяется и при MALTлимфомах легкого с выраженной клинической симптоматикой или опасными осложнениями, такими как легочное кровотечение.
Медицинские книги
@medknigi
У бессимптомных больных MALT-лимфомами легких также показано наблюдение. Химиотерапия оправдана при быстрой диссеминации процесса, распространенных рецидивах после хирургического и лучевого лечения, а также в случае крупноклеточной трансформации MALTлимфомы.
M. Raderer и соавт. (2006) провели исследование эффективности 4 циклов иммунохимиотерапии R-CHOP и R-CNOP (с митоксантроном) у 26 рецидивирующих больных MALT-лимфомой. ПО достигнут у 77%.
Высокая эффективность ритуксимаба в сочетании с хлорамбуцилом показана в исследовании IELSG-19 (Zucca E. и соавт., 2013) у пациентов, не отвечавших или не подходивших для локальной терапии. В группе А (n=113) назначался хлорамбуцил в дозе 6 мг/м2 внутрь в течение 6 нед, а в группе В (n=114) - ритуксимаб в стандартной дозе в 1, 8, 15, 22, 56, 84, 112 и 140-й дни. При медиане наблюдения 62 мес 5-летняя бессобытийная выживаемость была достоверно больше в группе В (68 против 50%), несмотря на сходный ОО (90 против 87%), но с лучшим ПО (78 против 65%; p=0,025). В то же время 5-летняя ОВ была одинакова в обеих группах (89%).
НОДАЛЬНАЯ ЛИМФОМА МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ - ЛЕЧЕНИЕ
При этой форме ЛМЗ показано проводить терапию согласно рекомендациям для больных с ФЛ.
ЛИМФОМА МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ СЕЛЕЗЕНКИ - ЛЕЧЕНИЕ
Асимптоматичные пациенты без спленомегалии и прогрессирующей цитопении наблюдаются до развития показаний к лечению. Лечение больных со спленомегалией зависит от их серологического статуса по вирусу гепатита С (ВГС), который выявляется у 35% пациентов с ЛМЗ селезенки. Асимптоматичные ВГС-негативные пациенты могут наблюдаться.
Больным, не имеющим противопоказаний к лечению гепатита, следует назначить соответствующую антивирусную терапию интерфероном альфа с или без рибавирина, что приводит не только к противовирусному, но и гематологическому ответу. По данным L. Arcaini и соавт. (2011), в группе из 94 пациентов с индолентными лимфомами (из них - 30 с ЛМЗ селезенки) ОО составил 77%, ПО - 47%. При этом вирусологический ответ наблюдался у 78% больных. 5-летняя ВБП отмечена у 94% больных ЛМЗ,
Медицинские книги
@medknigi
получавших антивирусную терапию в первой линии, и у 78% - во второй линии.
Симптоматичные пациенты (цитопения или симптомы спленомегалии, потеря массы тела, чувство раннего насыщения или боли в животе) подлежат спленэктомии или терапии ритуксимабом. Пациенты с симптоматической спленомегалией, нуждающиеся в лечении, могут подлежать спленэктомии или терапии ритуксимабом. ОО после спленэктомии (с или без химиотерапии) составляет 80-90% с медианой ОВ 93 мес
(Milosevic R. et al., 2009). Перед спленэктомией должна проводиться вакцинация пневмококковой и менингококковой вакциной. Назначение только химиотерапии значительно уступает в эффективности иммунохимиотерапии или монотерапии ритуксимабом В качестве химиотерапии предлагают пуриновые аналоги (например, кладрибин) и CHOP-like режимы, которые приводят к наибольшему ответу в комбинации с ритуксимабом. Монотерапия ритуксимабом может быть предпочтительна у пожилых пациентов с высокой коморбидностью. ОО при этом составляет 90-100% с ПО до 85% и длительной ремиссией. В исследовании A. Tsimberidou и соавт. (2006) у пациентов с ЛМЗ селезенки (n=26) после монотерапии ритуксимабом ОО отмечен у 88% (ПО и ПО неподтвержденный - у 42%), 3-летняя ВБП и ОВ составили 86 и 95% соответственно. При сравнении эффективности монотерапии ритуксимабом и комбинации ритуксимаба с химиотерапией оказалось, что монотерапия не менее эффективна, чем комбинированное лечение
(90 против 79%), но менее токсична (Else M. et al., 2012).
Клиническое наблюдение (включающее повторные диагностические тесты и томографию по клиническим показаниям) проводится каждые 3-6 мес в течение 5 лет, а затем каждый год (или по клиническим показаниям).
При прогрессировании заболевания больным показана терапия, соответствующая продвинутой стадии ФЛ.
ПРОГНОЗ
ЛМЗ являются достаточно индолентными заболеваниями: пациенты с MALT-лимфомой имеют 5-летнюю выживаемость 89%, с ЛМЗ селезенки - 80%, а с нодальной ЛМЗ - 76,5%.
Медицинские книги
@medknigi
В ретроспективном анализе (Thieblemont C. et al., 1997; n=108) 10-летняя ОВ не отличалась среди пациентов с MALT-лимфомой желудка и внежелудочной MALT-лимфомами (75 и 77%). Однако в этом исследовании желудочная локализация ассоциировалась с более длительным временем до прогрессии от начала лечения, чем внежелудочная (медиана составляла 8,9 лет и 4,9 лет соответственно). В недавнем ретроспективном исследовании (K. Ueda et al., 2013; n=98) MALT-лимфома желудка ассоциировалась с лучшей 3-летней ВБП по сравнению с внежелудочной (95 и 82%). По данным E. Zucca и соавт. (2003), у пациентов с внежелудочной MALT-лимфомой (n=180) 5-летняя ВБП и ОВ составили 60 и 90% соответственно.
ЛИТЕРАТУРА
1.Else M., Marin-Niebla A., de la Cruz F. et al. Rituximab, used alone or in combination, is superior to other treatment modalities in splenic marginal zone lymphoma // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol. 159. - N. 3. - P. 322-328.
2.FerrerI A. J., Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit. Rev. // Oncol. Hematol. - 2007. - Vol. 63. - N. 3. - P. 245-256.
3.Goda J.S., Gospodarowicz M., Pintilie M. et al. Longterm outcome in localized extranodal mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas treated with radiotherapy // Cancer. - 2010. - Vol. 116. - N. 16. - P. 3815-3824.
4.Iannitto E., Ambrosetti A., Ammatuna E. et al. Splenic marginal zone lymphoma with or without villous lymphocytes. Hematologic findings and outcomes in a series of 57 patients // Cancer. - 2004. - Vol. 101. - N. 9. - P. 2050-7.
5.Kim S.W., Lim do H., Ahn Y.C. et al. Clinical outcomes of radiation therapy for early-stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma // World. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - N. 36. - P. 6062-6068.
6.MartinellI G., Peccatori F., Laszlo D. et. al. Activity of rituximab in relapsed or refractory low grade marginal zone lymhoma of MALT-type of the stomach // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13. - Suppl 2:130 (abs. 457).
7.Steinbach G., Ford R., Glober G. et al. Antibiotic treatment of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid
tissue: an uncontrolled trial // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 131. - P. 88-95.
Медицинские книги
@medknigi
8.Thieblemont C., Berger F., Dumontet C. et al. Mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma is a disseminated disease in one third of 158 patients analyzed // Blood. - 2000. - Vol. 95. - N. 3. - P. 802-806.
9.Tsimberidou A.M., Catovsky D., Schlette E. et al. Outcomes in patients with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - N. 1. - P. 125-135.
10.Zucca E., Bertoni. F., Roggero E., Cavalli F. The gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 410-419.
Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛ ЦНС) - экстранодальная агрессивная неходжкинская лимфома (НХЛ) с изолированным поражением головного мозга, его оболочек, спинного мозга или глаза со специфическими неврологическими проявлениями без признаков системного вовлечения.
Исторически первичная лимфома центральной нервной системы впервые описана в 1929 г. P. Bailey как периваскулярная саркома. Синонимами ПЛ ЦНС были также саркома из ретикулярных клеток, диффузная гистиоцитарная лимфома, микроглиома.
Код по МКБ-10: С 83. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В США, по данным за 2012 г., ПЛ ЦНС встречалась с частотой 51 случай на 10000000 в год. Отмечается, что частота ПЛ ЦНС постоянно возрастает. ПЛ ЦНС составляют 4-7% из первично диагностированных опухолей головного мозга и до 10-12% всех экстранодальных лимфом. Среди ВИЧинфицированных заболеваемость весьма высока и составляет 6-20%. Соотношение по полу М:Ж=2:1, среди ВИЧ-инфицированных 95% больных ПЛ ЦНС - мужчины. Медиана возраста заболевших составляет 55 лет, у ВИЧ-инфицированных - 35 лет.
ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
Фоном для развития ПЛ ЦНС предполагается длительная предшествующая иммуносупрессия, как лекарственная (например, терапия глюкокортикоидами более 6 мес), так и связанная с участием иммуносупрессивных вирусов: ЭпштейнаБарр, вируса герпеса человека 8 типа (HHV-8), ВИЧ. Отмечается, что уменьшение уровня CD4+лимфоцитов в крови менее 30в1 мкл у ВИЧ-инфицированных, не получающих
Медицинские книги
@medknigi
высокоактивной антиретровирусной терапии, является наибольшим фактором риска. Кроме того, вирус Эпштейна-Барр у ВИЧинфицированных с ПЛ ЦНС встречается почти у 100%. Вирус HHV-8 выявлен у 56% ПЛ ЦНС. Предполагается наличие специфической нейротропности опухолевых клеток, при которой B-лимфоциты могут быть перенесены в ЦНС через гематоэнцефалический барьер и адгезироваться к церебральному эндотелию. Клетки лимфомы систематически подвергаются эрадикации интактной иммунной системой, однако в ЦНС как «забарьерном» органе они способны избегать иммунного надзора. Очаги воспаления в головном мозге также могут приводить к появлению неопластического моноклона. В патогенезе ПЛ ЦНС играют роль ИЛ-6 и ИЛ-10, уровень которых повышается в ликворе у значительной части больных. Также обсуждается роль мутации гена bcl- 6, экспрессия которого определяется в большинстве случаев и ассоциирована с увеличением выживаемости.
ОБЛАСТИ ПОРАЖЕНИЯ
Наиболее часто (>90%) у пациентов ПЛ ЦНС поражается паренхима головного мозга. В 75% встречается солитарное поражение, но оно бывает и многофокусным. 75% всех ПЛ ЦНС имеют супратенториальное расположение. В 38% случаев поражаются большие полушария головного мозга, в 16% - таламус и ган-
глии, в 14% - мозолистое тело, в 12% встречается перивентрикулярная локализация, а у 9% пациентов вовлекается мозжечок. Нередко - у 5-20% больных - выявляется изолированное поражение глаза, чаще билатеральное (сетчатка, стекловидное тело и зрительный нерв), с тенденцией к распространению на головной мозг при прогрессии. У 16% больных отмечается лептоменингеальное поражение; чаще с поражением черепно-мозговых нервов или корешков спинномозговых нервов, но, как правило, лептоменингеальное поражение вовлекает и головной мозг. Изолированное поражение оболочек встречается менее чем в 5% случаев. Крайне редко (<1%) отмечается первичное поражение спинн
ого мозга.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Начальным проявлением ПЛ ЦНС у 50-70% больных может быть внезапно развившийся фокальный неврологический дефицит (т.e.
Медицинские книги
@medknigi
гемипарез, афазия). При этом у пациентов с ПЛ ЦНС изначально выявляется ухудшенное общее состояние и более плохой общий соматический статус, в отличие от больных с другими лимфомами. В 43% случаев отмечаются нарушения ментального статуса, нейропсихиатрические симптомы (потеря памяти, прогрессирующая деменция, спутанность сознания, ступор, нарушение практических навыков, например вождения автомобиля). У каждого третьего пациента развиваются признаки повышения внутричерепного давления (головная боль, тошнота). Нередко ПЛ ЦНС манифестируют судорожным синдромом (до 10-14%). При поражении глаз чаще всего отмечается расплывчатость зрения. Особенностью внутрисосудистого поражения являются признаки нарушения мозгового кровообращения по типу ишемического инсульта, однако лимфома отличается более стойким прогрессирующим течением.
ДИАГНОСТИКА
Для морфологической диагностики методом выбора является стереотаксическая биопсия образования головного мозга («золотой стандарт»). Цель хирургического вмешательства - получение образца ткани для точного диагноза с минимальным воздействием, без формальной попытки хирургической резекции, кроме случаев, когда необходима декомпрессия при симптомах сдавления головного мозга. Для точного диагноза, а также дифференциального диагноза глиобластомы высокой степени злокачественности и отдаленного метастаза (карцинома) обязательно иммуногистохимическое исследование биоптата.
По данным морфологического исследования ПЛ ЦНС более чем в 95% случаев является диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБККЛ) из герминального центра и состоит из иммунобластов или центробластов, имеющих повышенную тропность к мелким сосудам. Опухолевые клетки при ДБККЛ ЦНС CD20 позитивны и экспрессируют другие панВклеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, CD79a), маркеры герминального центра В-клеток (bcl-6, MUM1). Наличие CD45+ клеток дифференцирует
ДБККЛ ЦНС от глиомы и метастазов карциномы. ДБККЛ ЦНС характеризуется также нарушениями PAX5 и BCL2 генов и значительным повышением маркера пролиферативной активности Ki-67 (90%). Но иногда выявляются и другие морфологические варианты: T-клеточные лимфомы (до 2%), внутрисосудистая лимфома, MALT/лимфома
Медицинские книги
@medknigi