6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfГлава 33. Лимфомы маргинальной зоны. В.П. Поп
Лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) - группа индолентных В-клеточных злокачественных новообразований, которые происходят из В- лимфоцитов маргинальной зоны лимфатических фолликулов лимфоидных тканей, лимфатических узлов и селезенки.
Существуют три различных подтипа ЛМЗ: экстранодальная ЛМЗ из лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT-лимфома), нодальная ЛМЗ и ЛМЗ селезенки.
Гистологический термин MALT (MALT - mucosa-associated lymphoid tissue)
объединяет два основных понятия: лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой бронхиального дерева, и лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой кишечника.
Код по МКБ: C85.7. Другие уточненные типы неходжкинской лимфомы.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЛМЗ составляют около 10% всех НХЛ, среди них наиболее частым подтипом является MALT-лимфома (7-8% НХЛ и около 50% всех первичных лимфом желудка); нодальная ЛМЗ составляет менее 2%, а ЛМЗ селезенки - менее 1% всех случаев НХЛ.
Гастроинтестинальные MALT-лимфомы чаще развиваются в желудке и терминальном отделе подвздошной кишки. При этом среди населения западных стран преобладает желудочная локализация, а на востоке - тонкокишечная. Эндемичными районами для гастроинтестинальных MALT-лимфом являются северо-восточные области Италии, страны Среднего Востока и юг Африканского континента. Заболевание выявляется чаще всего у людей второй половины жизни - средний возраст 61 год. Это одна из немногих НХЛ, которая чаще поражает женщин, чем мужчин (М: Ж=1:1,2).
MALT-лимфома - наиболее распространенная из всех НХЛ, первично возникающих в экстранодальных областях. Она поражает многие нелимфоидные органы: желудок, кишечник, слезные, слюнные, щитовидную и молочные железы, респираторный тракт, тимус, мочеполовой тракт, кожу и некоторые другие органы и ткани.
ЭТИОЛОГИЯ
Медицинские книги
@medknigi
Этиология ЛМЗ связана с хронической иммунной стимуляцией вследствие патогенной инфекции или воспаления. ИнфекцияHelicobacter
pylori определялась в более чем 90% случаев MALT-лимфомы желудка. Слизистая оболочка желудка в норме не содержит организованной лимфоидной ткани - солитарных лимфоидных фолликулов, а представлена диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой. Однако персистенцияH. pylori в слое желудочной слизи стимулирует клональную пролиферацию В- лимфоцитов, что ведет к возникновению организованной лимфоидной ткани в слизистой оболочке желудка. Со временем под влиянием перманентной антигенной стимуляции В-лимфоциты накапливают генетические аберрации, теряют генетическую стабильность и приобретают способность к автономному росту, теряя зависимость от регуляторных механизмов организма.
Другие патогены (такие как Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi, HCV) также могут быть вовлечены в этиопатогенез ЛМЗ. Примерно в 30% случаев ЛМЗ (прежде всего селезенки) связана с положительны-
ми серологическими маркерами вируса гепатита С. Положительный вирус гепатита С также определялся и у 35% пациентов с MALTлимфомами внежелудочной локализации.
MALT-лимфома тесно ассоциирована с хроническими воспалительными процессами, в том числе аутоиммунными, сопровождающимися повышенной пролиферацией экстранодальной лимфоидной ткани. Так, у больных MALT-лимфомами часто встречаются аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена (при котором риск заболеть лимфомой в 44 раза выше, чем в целом в популяции) или тиреоидит Хасимото (увеличивающий риск заболеть лимфомой щитовидной железы в 70 раз).
МОРФОЛОГИЯ И ИММУНОФЕНОТИП
MALT-лимфома - одна из наиболее молодых нозологических форм среди НХЛ. Впервые гистологическое сходство между В-клеточной лимфомой ЖКТ низкой степени злокачественности и строением нормальной MALTткани было обнаружено британскими морфологами P. Isaacson и D. Wright в 1983 г. Вскоре аналогичные наблюдения были сделаны в отношении В-клеточных лимфом слюнных желез, легких и щитовидной
Медицинские книги
@medknigi
железы. Все эти лимфомы были объединены в общий нозологический термин - MALT-лимфома и признаны отдельной группой НХЛ, клинически существенно отличающейся от других В-клеточных индолентных лимфом, субстратом которых являются такие же мелкие лимфоидные клетки, похожие на моноцитоидные В-лимфоциты маргинальной зоны лимфоидного фолликула. Другими гистологически близкими видами НХЛ, которые присутствуют в современной классификации, являются редкие нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны и ЛМЗ селезенки, совокупная доля которых составляет около 2,5% всех НХЛ. Экстранодальная лимфома маргинальной зоны имеет разнообразный клеточный состав опухолевого субстрата. Он представлен центроцитоподобными клетками маргинальной зоны, моноцитоидными В-лимфоцитами, малыми лимфоцитами и плазматическими клетками. Важным элементом, характерным для MALT-лимфомы желудка, но менее многочисленным, являются клетки, похожие на центробласты или иммунобласты. В пораженных органах агрегаты опухолевых клеток инфильтрируют эпителиальные структуры, и в местах инвазии происходит дезинтеграция эпителия - так называемые лимфоэпителиальные поражения, которые хорошо выявляются при окрашивании антителами к цитокератинам. Часто опухолевые клетки колонизируют зародышевые центры реактивных фолликулов, при этом гистологическая картина напоминает фолликулярную лимфому (ЛМЗ с фолликулярной колонизацией). Экстранодальная лимфома маргинальной зоны также способна претерпевать крупноклеточную трансформацию, когда центробласты или иммунобласты начинают преобладать в клеточном составе. В этом случае диагноз следует формулировать как диффузную В- крупноклеточную лимфому, а не как агрессивную MALT-лимфому. Для упрощения гистологической
диагностики MALT-лимфом желудка применяется следующая специальная диагностическая шкала.
•1. Норма: рассеянные плазматические клетки в lamina propria,лимфоидные фолликулы отсутствуют.
•2. Хронический активный гастрит: мелкие скопления лимфоцитов вlamina propria, лимфоидные фолликулы и лимфоэпителиальные повреждения отсутствуют.
•3. Хронический активный гастрит с выраженным образованием лимфоидных фолликулов: явно различимые лимфоидные фолликулы с
Медицинские книги
@medknigi
мантийной зоной и плазматическими клетками, лимфоэпителиальные повреждения отсутствуют.
•4. Подозрительная лимфоидная инфильтрация, предположительно реактивная: лимфоидные фолликулы окружены малыми лимфоцитами, диффузно инфильтрирующими lamina propria,единичные проникают в эпителий.
•5. Подозрительная лимфоидная инфильтрация, предположительно лимфома: лимфоидные фолликулы окружены малыми лимфоцитами, диффузно инфильтрирующими lamina propria и в виде небольших групп проникающими в эпителий.
•6. MALT-лимфома: наличие плотного диффузного инфильтрата из клеток маргинальной зоны в lamina propria, выраженные лимфоэпителиальные повреждения.
При вариантах 4 и 5 для исключения MALTлимфомы необходимо выполнять иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования.
В настоящее время не выявлено специфичных маркеров для MALTлимфом. Экспрессируются В-клеточные маркеры CD20, CD79a и антигены клеток маргинальной зоны - CD35 и CD21. Типична экспрессия IgM, реже IgA и IgG. Реакция с антителами к CD5, CD43, CD23 и CD10 обычно не происходит, образцы циклин D1- , BCL2- , что вместе позволяет проводить дифференциальную диагностику с лимфомами из малых лимфоцитов, лимфомами из мантийных клеток и с фолликулярными лимфомами.
Учитывая этиологическую роль H. pylori, необходимо проводить окрашивание на выявление H. pylori. Однако инфекция H. pylori не определяется у 5-10% пациентов.
ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
Трисомия хромосомы 3 является наиболее часто встречающейся хромосомной аберрацией при MALTлимфомах - она выявляется в 56-85% случаев.
В 25-50% случаев MALT-лимфом выявляется хромосомная транслокация t(11;18), затрагивающая сайт гена MALT1, который в результате претерпевает гиперактивацию. Продукт этого гена - протеин MALT1 способен деактивировать различные каспазы, энзимы участвующие в
Медицинские книги
@medknigi
процессе апоптоза, и, таким образом, обладает антиапоптотическим действием. Подобно другому ингибитору апоптоза - протеину
BCL-2, MALT1 играет важную роль в опухолевой трансформации. Установлено, что наличие транслокации t(11;18) ассоциировано с резистентностью MALT-лимфом к антибиотикам. Она часто выявляется при H. pylon-негативных случаях MALT-лимфомы желудка (Ye H. et al., 2003) и ассоциируется с диссеминированным заболеванием, что следует учитывать для выделения группы высокого риска, нуждающейся в химиотерапии на самых ранних этапах заболевания. Рекомендуется молекулярный анализ (ПЦР) или FISH на наличие t(11;18).
Характерным для MALT-лимфом является также нарушение нормальной активности важного супрессора опухоли - гена bcl-10, что наблюдается при транслокации t(1;14)(p22;q32) и мутациях в области 22 полосы хромосомы 1. В результате транслокации ген bcl-10 теряет свою проапоптотическую активность и противоопухолевый потенциал. В некоторых случаях могут быть полезны молекулярный анализ для определения реаранжировки генов антигенных рецепторов и цитогенетическая или FISH оценка наличия t(3;14), t(1;14), t(4;18). Несмотря на часто выявляемую плазматическую дифференцировку лимфомных клеток, парапротеин в сыворотке крови больных MALTлимфомами обнаруживается редко.
При внежелудочной MALT-лимфоме, несмотря на то что с ней ассоциируются инфекционные патогены (такие как Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni), дополнительное тестирование на эти антигены при клиническом обследовании не требуется.
При нодальной ЛМЗ иммунофенотип соответствует таковому при MALT-
лимфоме: CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, циклин D1-, BCL2-. В
некоторых случаях могут быть полезны молекулярный анализ (ПЦР) на наличие t(11;18), цитогенетическая или FISH оценка наличия t(11;18), t(3;14), t(11;14), t(14;18), del(13q), del(7q).
ЛМЗ селезенки может представлять проблему для диагностики, так как для диагноза необходимы выявление малых лимфоидных клеток с рестрикцией (ограничением) легкой цепи иммуноглобулина и отсутствие характерных признаков других В-мелкоклеточных новообразований, что встречается при вовлечении костного мозга (КМ) с или без вовлечения периферической крови. Типичный иммунофенотип этой лимфомы: CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-, циклин D1-, BCL2-, аннексин А1-, CD103-,
Медицинские книги
@medknigi
экспрессия IgM и IgD. ЛМЗ селезенки отличается от хронического лимфолейкоза отсутствием экспрессии CD5, выраженной экспрессией CD20 и вариабельной - CD23. От волосатоклеточного лейкоза она отличается отсутствием экспрессии CD103. При ЛМЗ селезенки может быть выявлена плазмоцитоидная дифференцировка с определением цитоплазматического Ig на парафиновых срезах. В этом случае дифференциальный диагноз должен включать лимфоплазмоцитарную лимфому. ЛМЗ селезенки наиболее надежно диагностируется при спленэктомии, так как иммунофенотипирование носит неспецифический характер, а морфологические признаки в КМ бывают диагностически незначимыми или может отсутствовать поражение КМ. Однако у пациента со спленомегалией (как при небольшом М-компоненте, так и при его отсутствии) и
характерной интрасинусоидальной лимфоцитарной инфильтрацией КМ диагноз ЛМЗ селезенки может быть предположен при биопсии КМ, если иммунофенотипирование соответствует лимфоме.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
При MALT-лимфомах наиболее часто (около 45-56%) поражается желудочно-кишечный тракт, а желудок является наиболее частым первичным местом поражения (85% MALT-лимфом желудка). Далее по частоте поражения следуют околоушные и слюнные железы (18-26%), легкие (около 14%), придаточный аппарат глаза (12%), кожа (11%), голова и шея (11%), щитовидная (4-6%) и молочная железа (2-3%). Обычно заболевание протекает локализованно - у 66-74% пациентов MALTлимфома диагностируется на ранних (I и II) стадиях. Поражение более одной экстранодальной области наблюдается у 11-23% пациентов. Достаточно редко поражаются лимфатические узлы, селезенка или печень. Примерно у 20% пациентов обнаруживается поражение КМ, чаще встречающееся при локализации в области орбиты и легких, реже при поражении ЖКТ. Рецидивы MALT-лимфом часто случаются в других MALT-ассоциированных областях.
Для стадирования гастроинтестинальных лимфом раньше долгое время применялась классификация Ann Arbor в модификации для экстранодальных лимфом, предложенная K. Musshoff (1977 г.). В 1993 г. на 5-й международной конференции по злокачественным лимфомам в Лугано (Швейцария) была принята новая система стадирования, разработанная Международной группой исследования экстранодальных
Медицинские книги
@medknigi
лимфом (IELSG) специально для лимфом желудочно-кишечного тракта и усовершенствованная в 2004 г.
Согласно этой классификации выделяются:
•IЕ стадия - процесс локализуется в желудочнокишечном тракте (слизистая оболочка, подслизистая - IE1; мышечная, серозная - IE2);
•IIE стадия (с индексом) - в процесс, кроме ЖКТ, вовлекаются абдоминальные лимфатические узлы и соседние органы:
=IIE1 стадия - вовлечены локальные лимфатические узлы (парагастральные, интестинальные);
=IIE2 стадия - вовлечены отдаленные лимфатические узлы
(мезентериальные, парааортальные, паракавальные, малого таза, подвздошные);
•IIE стадия - пенетрация в другие органы и ткани;
•IV стадия - диффузное или диссеминированное поражение одного либо нескольких экстралимфатических органов, или поражение ЖКТ с вовлечением наддиафрагмальных лимфатических узлов.
Примечание: III стадия не выделяется.
Клиническая симптоматика MALT-лимфом зависит от области поражения. Субъективные и объективные клинические проявления MALT-лимфомы
желудка на ранних стадиях либо отсутствуют, либо не отличаются от хронического гастрита или язвенной болезни.
Наиболее часто наблюдаются желудочное кровотечение, эпизодические ноющие боли в эпигастральной области, чаще не связанные с приемом пищи, диспептические явления - изжога, отрыжка, рвота. Симптомы опухолевой интоксикации на момент диагностики практически никогда не встречаются, они появляются позже, по мере прогрессирования заболевания. Подозревать развитие у больного MALTлимфомы необходимо при частом рецидивировании перечисленных симптомов и резистентности эрозивных и язвенных изменений слизистой оболочки желудка к стандартным схемам лечения хронического гастрита и язвенной болезни.
Основное диагностическое исследование при MALT-лимфомах желудка - эндоскопия с биопсией. Наиболее часто (у 64% пациентов) поражается тело желудка, а у 20-30% больных выявляется мультифокальное
Медицинские книги
@medknigi
поражение. Часто не удается обнаружить видимых опухолевых масс, а только изменения слизистой оболочки, как при хроническом гастрите или язвенной болезни, - очаги гиперемии, отек, эрозии или язвы. Гистологический диагноз MALTлимфомы в этом случае является в какойто степени неожиданной находкой.
В большинстве случаев первичной MALT-лимфомы легких заболевание длительное время течет бессимптомно и диагностируется случайно при плановом рентгенографическом исследовании. Наиболее частыми симптомами являются кашель, одышка, боль в груди и кровохарканье. При рентгенографии обнаруживаются четкие образования, чаще одиночные, однако в 5-10% случаев выявляются множественные очаги.
Наиболее часто MALT-лимфома придаточного аппарата глаза поражает один глаз, и только 10% случаев приходится на билатеральное поражение. Из орбитальных структур наиболее часто вовлекаются мягкие ткани орбиты (70%), конъюнктива (40%), слезные железы (20%).
Поражение щитовидной, слюнных и молочных желез также длительно клинически никак не манифестирует и течет в виде бессимтомных очаговых опухолевых образований. У большинства заболевших MALTлимфомой щитовидной железы в анамнезе имеется тиреоидит Хасимото, клинические проявления которого превалируют в общей клинической картине. MALT-лимфома слюнных желез чаще всего протекает в виде одностороннего поражения околоушной железы. Билатеральность и поражение других слюнных желез встречается значительно реже. У большинства больных также имеется сопутствующее иммуновоспалительное заболевание - синдром Шегрена.
Хотя в большинстве случаев MALT-лимфома локализирована, приблизительно у трети пациентов имеет место диссеминированная болезнь: по данным C. Thieblemont и соавт. (2000), у 54 больных из 158 выявлены признаки диссеминации в дебюте. Локализованная форма чаще встречается при желудочной MALT-лимфоме, чем при внежелудочной. При этом КМ вовлекается в 15-20% случаев MALTлимфом. Долгосрочная 10-летняя ОВ у пациентов с локализованной и диссеминированной болезнью
была примерно одинаковой - 80% (Thieblemont C. et al., 2000). Однако, по недавним данным К. Ueda и соавт. (2013), у пациентов с продвинутыми стадиями MALT-лимфомы отмечается уменьшение ВБП по сравнению с локализованной болезнью (3-летняя ВБП была 73 и 94% соответственно).
Медицинские книги
@medknigi
НОДАЛЬНАЯ ЛИМФОМА МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Нодальная ЛМЗ встречается относительно редко и чаще связана с диссеминацией заболевания от экстранодальной MALT-лимфомы. У пациентов с нодальной ЛМЗ почти во всех случаях (около 95%) выявляется периферическая лимфаденопатия, а также довольно часто имеет место увеличение внутригрудных или абдоминальных лимфатических узлов (до 50% случаев). Кроме того, в 30-40% может наблюдаться вовлечение КМ, а в 10% случаев - периферической крови. Хотя продвинутые стадии наблюдаются почти в 2/3 случаев впервые выявленной нодальной ЛМЗ, большинство из них не сопровождаются большой опухолевой массой, а В-симптомы отмечаются только в 15% случаев. Нодальные ЛМЗ, как правило, индолентны, но долгосрочные исходы менее благоприятны в сравнении с MALT-лимфомой. В исследовании В. Nathwani и соавт. (1999) показатели выживаемости были более низкими в подгруппе пациентов с нодальной ЛМЗ по сравнению с MALT-лимфомами: 56 и 81% для ОВ и 28 и 65% для 5-летней бессобытийной выживаемости. По данным F. Berger и соавт. (2000), у пациентов с не-MALT-типом ЛМЗ (n=124) в подгруппе больных с нодальной ЛМЗ (n=37) медиана времени до прогрессирования (от начала лечения) и медиана ОВ составили 1,3 года и 5,5 лет.
ЛИМФОМА МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ СЕЛЕЗЕНКИ
Для ЛМЗ селезенки характерна спленомегалия, которая может стать симптоматической при массивном увеличении селезенки или в ассоциации с цитопенией. Периферические лимфатические узлы обычно не поражены, тогда как лимфатические узлы ворот селезенки поражаются часто. У трети больных также может наблюдаться вовлечение внутригрудных или абдоминальных лимфатических узлов. Кроме того, у большинства пациентов (около 85%) наблюдается поражение КМ, а у 3050% больных - периферической крови. Хотя у большинства пациентов этот вид лимфомы проявляется в распространенной стадии, течение заболевания в целом индолентное: медиана времени до прогрессирования (от начала лечения) и медиана ОВ составили 6,9 лет и 9,1 лет (Berger F. et al., 2000). Сходные результаты представлены в обзоре C. Thieblemont и соавт. (2002): медиана ОВ составляла 10,5 лет (n=81).
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Обычно MALT-лимфома диагностируется на ранних стадиях, и длительное время заболевание проте-
Медицинские книги
@medknigi
кает локализованно и бессимптомно. По этой причине отдаленный прогноз у пациентов с MALT-лимфомами в целом благоприятен, и основной стратегией начальной терапии у таких пациентов является органосохраняющая тактика, направленная на поддержание качества жизни пациента.
В течение длительного времени для лечения локализованных MALTлимфом желудка, как и для всех остальных НХЛ этой локализации, применялась тотальная гастрэктомия, дополняемая лучевой терапией на эпигастральную область. Эта тактика дает большие шансы на излечение, но вместе с тем сопряжена с повышенным риском смертельного исхода и значительно ухудшает качество жизни пациентов. Безрецидивная выживаемость при таком лечении достигает 93% в течение 10 лет, причем практически все пациенты пожилого возраста умирали от причин, не связанных с лимфомой. Однако в последние десятилетия начинает преобладать органосохраняющая тактика лечения.
ЛЕЧЕНИЕ MALT-ЛИМФОМЫ В НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ
После установления в начале 90-х годов ХХ века этиологической связи между H. pylori и развитием первичной MALT-лимфомы желудка стали предприниматься попытки их лечения с помощью эрадикации этого микроорганизма из желудка. Наиболее активными антихеликобактерными агентами являются антибиотики (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин) в комбинации с ингибитором протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол). Обобщенные данные свидетельствуют, что при локализованной MALT-лимфоме желудка после комбинированной антихеликобактерной терапии полной ремиссии удается добиться в 50-80% случаев. Эффективность антихеликобактерной терапии зависит от глубины и распространенности процесса - у пациентов с поражением слизистой оболочки желудка и подслизистого слоя полная ремиссия достигается в 70-80% случаев, в то время как у пациентов с вовлечением мышечного слоя, серозной оболочки или перигастральных лимфатических узлов частота полных ремиссий значительно ниже и составляет только 38%. Эффективность также существенно ниже при большом количестве крупных В-клеток в опухолевом субстрате.
Пациенты, получающие эрадикационную терапию, должны быть повторно обследованы (рестадирование) с проведением эндоскопии и биопсии через 3 мес после лечения. У больных с IE2 или IIE стадиями
Медицинские книги
@medknigi