6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

показаниям). Ценность исследования ПЭТ при ФЛ значительно ниже, чем при ДБККЛ.

ВЫБОР ТЕРАПИИ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ СТАДИЯХ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ

Популярный подход «watch and wait» следует изменить на подход «watch and worry» для большего учета возможностей новой терапии в группе пациентов, ориентирующихся на немедленное начало лечения даже при отсутствии клинических показаний. Больные с продвинутыми стадиями ФЛ должны начинать лечение при наличии признаков активного заболевания (критерии GELF) [I, A]. В первой линии терапии следует выбирать ритуксимаб-содержащие режимы, при этом избегать излишне миелотоксичных режимов первой линии для пациентов, которые в последующем могут быть кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК (например, с флударабином). R-CHOP или BR (бендамустин и ритуксимаб) могут рассматриваться в настоящее время как стандартные режимы для этой группы пациентов [I, A], при этом BR не менее эффективен, но менее токсичен, чем R-CHOP. В связи с отсутствием достаточных данных о влиянии терапии бендамустином на сбор периферических стволовых гемопоэтических клеток режим BR наиболее подходит для лечения пожилых пациентов с ФЛ. Для ослабленных пациентов пожилого возраста возможна монотерапия ритуксимабом (с или без хлорамбуцила или циклофосфамида) [III, B] или паллиативная лучевая терапия. Показана поддерживающая терапия ритуксимабом после успешного окончания индукционной терапии. Новым вариантом индук-

ционной и/или поддерживающей терапии может стать радиоиммунотерапия.

Терапия рецидивирующей/прогрессирующей фолликулярной лимфомы

В настоящее время существует значительное количество вариантов лечения больных ФЛ на этапе рецидива и/или прогрессирования, которые включают как ранее не применявшиеся в первой линии терапии варианты иммунохимиотерапии, так и радиоиммунохимиотерапию, а также монотерапию ритуксимабом или алкилирующими препаратами. Некоторые пациенты с прогрессированием после терапии первой линии имеют лучшие результаты при подходе «наблюдай и жди». Поэтому лечение рецидивирующей и прогрессирующей ФЛ базируется на индивидуальном подходе, а также с учетом критериев GELF, как и при

Медицинские книги

@medknigi

терапии первой линии, после гистологически документированного прогрессирования и исключения трансформации. ПЭТ/КТ может быть полезным с целью более точного выбора лимфатического узла для биопсии.

Одним из подходов при позднем рецидиве может быть использование схем химиотерапии первой линии. При лечении рецидивов ФЛ и резистентности к алкилирующим цитостатикам достаточно эффективным может быть использование флударабина в полихимиотерапии, что установлено еще в 1996 г. (P. Mc Laughlin и соавт.). Тогда для лечения химиорезистентных ФЛ одной из самых эффективных оказалась интенсивная комбинированная схема FMD: (флударабин 25 мг/м2 в 1-3-й дни, митоксантрон 10 мг/м2 в 1-й день, дексаметазон 20 мг/день в 1-5-й дни). Эффективность FMD (n=51) была на уровне 94% общего ответа и 47% полных ремиссий с медианой времени до прогрессирования 21 мес. Программа FMD эволюционировала и уже предлагается с ритуксимабом (R-FND). Она изучалась в индукционном лечении пациентов с ФЛ старше 60 лет в III фазе клинического исследования (Vitolo U. et al., 2013) как c короткой (каждые 2 мес 4 дозы) поддержкой ритуксимабом, так и с последующим наблюдением. Несмотря на хорошие результаты индукционной терапии, ОВ и ВБП не различались после короткого курса поддерживающей терапии. Ранее также немецкая группа показала эффективность безрецидивной выживаемости другой флударабинсодержащей схемы в терапии рецидивов ФЛ и последующей поддержке ритуксимабом - R-FCM (2004; 2006). Однако в комбинированных схемах пропорционально возрастают общая токсичность и иммуносупрессия. Кроме того, мобилизация и сбор периферических гемопоэтических стволовых клеток после лечения флударабином затрудняются, что ограничивает его использование у молодых больных ФЛ, кандидатов на проведение высокодозной химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками.

Другой активный аналог пуринов - кладрибин также показал высокую активность в лечении индолентных лимфом. В исследовании H. NagaI и соавт. (2011) показана хорошая эффективность и приемле-

мая переносимость комбинации кладрибина и ритуксимаба (R-2-CdA) у 20 пациентов с рецидивом или рефрактерным течением заболевания (из них - 16 с ФЛ, в том числе и получавших ритуксимаб-содержащие режимы). Общий ответ составил 90%, 2-летняя ВБП и 2-летняя ОВ были 52,6 и 89,5% соответственно.

Медицинские книги

@medknigi

Монотерапия ритуксимабом в стандартной дозе (375 мг/м2еженедельно в течение 4 нед) позволяет получить объективный ответ до 50% больных с рефрактерными ФЛ или рецидивирующими после ПХТ, со средним временем до прогрессирования 12-13 мес, а в комбинации с флударабином общий ответ составлял 90%, в том числе 80% - полный ответ (Czuczman M., 2005). При этом вторая ремиссия, достигнутая ритуксимабом, может длиться дольше первой, полученной после химиотерапии без ритуксимаба.

Одним из новых эффективных подходов для пациентов, нуждающихся во второй линии терапии при отсутствии ответа на режимы первой линии, является химиоиммунотерапия по программе BVR (бендамустин, бортезомиб, ритуксимаб), использованная в исследовании VERTICAL (II фаза): бендамустин 90 мг/м2 в 1-2-й дни, ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день и бортезомиб 1,6 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни. Из 63 больных, получивших лечение, общий ответ отмечен у 88%, включая 53% полного ответа (Fowler N. et al., 2011). Медиана ВБП составила 14,9 мес. В другом большом исследовании III фазы LYM3001 (Coiffier В. et al., 2011), где изучалась эффективность монотерапии ритуксимабом (n=340) и комбинации его с бортезомибом (n=336), в качестве химиотерапии второй линии при ФЛ выявлено незначительное, хотя и статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования среди этих групп больных - 11 против 12,8 мес (p=0,039).

Для терапии второй линии рефрактерной ФЛ может быть назначен также любой режим второй линии, который используется в лечении ДБККЛ. Таким образом, при позднем рецидиве могут использоваться схемы химиотерапии первой линии или пуриновые аналоги в полихимиотерапии с ритуксимабом (R-FND, R-FCM, R-2-CdA) с учетом возрастания токсичности и иммуносупрессии и снижения возможностей сбора периферических гемопоэтических стволовых клеток после лечения флударабином. При отсутствии ответа на режимы первой линии может назначаться режим BVR. При рефрактерной ФЛ показана терапия второй линии, применяемая при ДБККЛ. Для пациентов в ремиссии после второй линии терапии возможна терапия поддержки ритуксимабом (одна доза каждые 12 нед в течение 2 лет).

Поддерживающая терапия после второй ремиссии

Для пациентов в ремиссии после второй линии терапии рекомендуется факультативная терапия поддержки ритуксимабом (одна доза каждые 12

Медицинские книги

@medknigi

нед в течение 2 лет). Однако эффективность поддержки ритуксимабом во второй линии более очевидна при отсутствии прогрессирования заболевания в течение 6 мес после первой линии поддержки ритуксима-

бом. Наблюдение за больными соответствует такому же, как и после первой ремиссии.

Высокодозная химиотерапия с миелотрансплантацией

Роль высокодозной химиотерапии с миелотрансплантацией в лечении ФЛ окончательно не определена, несмотря на потенциальную возможность курабельности части пациентов, особенно в первую ремиссию, поскольку современная химиотерапия с ритуксимабом позволяет достичь таких же результатов, но без избыточной токсичности. В то же время при химиочувствительном рецидиве для пациентов с второй или третьей ремиссией после аутологичной миелотрансплантации значительно увеличивается ответ на лечение: в исследовании S. Montoto и соавт. (2013) у 80 пациентов 5-летняя ОВ составила 71%, а 5-летнее время до прогрессирования - 44%.

Хотя аллогенная миелотрансплантация при лечении ФЛ значительно снижает частоту рецидива, однако она сопряжена с высокой смертностью, связанной с лечением, достигающей 30% в течение 5 лет. По этой причине общая 5-летняя выживаемость составляет не более 51%. В последнее время в клиническую практику активно интегрируется новый метод лечения - аллогенная миелотрансплантация с использованием немиелоаблятивных режимов кондиционирования (так называемая минитрансплантация). Использование классической аллогенной миелотрансплантации сильно ограничено у пожилых людей. Новая альтернативная стратегия лечения этих пациентов заключается в использовании феномена «трансплантат против опухоли». При этом применяют относительно нетоксичный, немиелоаблятивный режим кондиционирования с использованием флударабина, с целью создать достаточную иммуносупрессию для успешного приживления аллогенного трансплантата, который обеспечит реакцию «трансплантат против опухоли».

НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ТЕРАПИИ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ

В качестве привлекательной мишени для моноклональных антител 2-го и 3-го поколений остается CD20. Один из таких препаратов, офатумумаб, оказался высокоэффективным в монотерапии при рецидиве ФЛ, кроме

Медицинские книги

@medknigi

группы больных, рефрактерных к ритуксимабу (с ОО в 22% и медианой ВБП 5,1 мес; Czuczman M. et al., 2012). Другой препарат,

обинутузумаб*9 (GA 101), наоборот, оказался высокоэффективным у больных ФЛ при рефрактерности к ритуксимабу - как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией: по данным J. Radford и соавт. (исследование GAUDI, 2013), после 6-8 циклов G-CHOP отмечалось 96% ОО, из них - 39% ПО, а после 4-6 циклов G-FC - 93% ОО (50% - ПО), при этом терапия G-FC ассоциировалась с несколько большим количеством нежелательных явлений.

В лечении ФЛ изучаются антитела и к другим В-клеточным антигенам, таким как CD22 и CD23. Так,

эпратузумаб* и лумиликсимаб* были недостаточно эффективны в монотерапии, но комбинация эпратузумаба* с ритуксимабом приводила к значительному ответу, как в качестве терапии первой линии (42,4% ПО, 45,8% ЧО; 60% больных находятся в ремиссии в ходе 3-летнего наблюдения; Β. Grant et al., 2013), так и в рецидиве (ОО 64,24% из них - ПО или ПО неподтвержденный; медиана длительности ответа - 16 мес; Strauss S. et al., 2006). Многообещающие данные получены при изучении во II фазе галиксимаба* , являющегося моноклональным анти-CD80 антителом (полученным от приматов) и индуцирующего антителозависимую клеточную цитотоксичность, в сочетании с ритуксимабом у первичных больных ФЛ (Czuczman M. et al., 2012): ОО 72,1% (ПО + ПО неподтвержденный 47,6%, ЧО 24,6%). Медиана БРВ составила 2,9 года (при медиане наблюдения 4,3 года). При этом отмечалась корреляция с индексом FLIPI с преимуществом для пациентов низкого риска (92% OО, 75% ПО/ПО неподтвержденный и 75% 3-летняя ВБП). Другим очень привлекательным подходом является применение биспецифического антитела блинатумомаба*9 , связывающегося с CD19 и CD3. Несмотря на преимущественное его применение при острых лимфобластных лейкозах, имеются предварительные данные об эффективности и при ФЛ.

В лечении ФЛ занимают свое место и препараты, воздействующие на онкогенные пути, например ингибиторы mTOR. Так, S. Smith и соавт. (II фаза исследования, 2010 г.) показали, что у пациентов с рецидивирующей ФЛ при монотерапии темсиролимусом ОО составил 53,8%, ПО - 25,6%, a медиана ВБП - 12,7 мес; медиана ОВ не достигнута. Также изучается эффективность ингибитора тирозинкиназы Брутона ибрутиниба*9 , ингибитора Bcl-2, Bcl-x (L) и Bcl-w навитоклакса*9 (ABT-263) и более нового Bcl-2-специфического BH3-миметика ABT-199. Пероральный селективный

Медицинские книги

@medknigi

ингибитор δ-изоформы каталитической субъединицы фосфатидилинозитол3-киназы также продемонстрировал противоопухолевую активность как у первичных больных с индолентными лимфомами, так и при рецидивирующем течении, в том числе и в комбинации с бендамустином (рибомустином*).

Среди иммуномодуляторов одним из наиболее многообещающих препаратов в лечении ФЛ является леналидомид как в монотерапии, так и, особенно, в комбинации с ритуксимабом. N. Fowler и соавт. (2012, II фаза) показали, что такая комбинация в первой линии терапии была весьма эффективной. Из 103 больных у 46 имелась ФЛ (78% с индексом FLIPI ≥2). В подгруппе пациентов с ФЛ ОО был 98% (включая ПО и ПО неподтвержденный - у 87%), а 2-летняя ВБП составила 89%. Сейчас проводится международное проспективное рандомизированное исследование III фазы RELEVANCE, сравнивающее так называемую R2комбинацию леналидомида и ритуксимаба с традиционной химиотерапией с ритуксимабом у первичных больных.

Проводится изучение возможностей иммунотерапии в ФЛ: насколько вакцинация больных с рецидивом фолликулярной лимфомы с помощью дендритических клеток, нагруженных опухолеспецифическими идиотипическими белками, приводит к объективной

регрессии опухоли, включая и полный ответ на лечение.

Более новым и перспективным способом иммунотерапии является назначение антител-ингибиторов PD-1, коингибиторной молекулы в антиген-специфическом Т-клеточном ответе. J. Westin и соавт. (2014) назначали комбинацию ритуксимаба и пидилизумаба*9 (антитела к PD-1) пациентам с ритуксимаб-чувствительной ФЛ, рецидивировавшей после предшествующего лечения (от 1 до 4-й линий терапии). Из 29 больных 19 (66%) достигли ответа: полный ответ отмечен у 15 (52%) пациентов и частичный - у 4 (14%). Переносимость лечения оказалась весьма удовлетворительной без аутоиммунных реакций или токсичности 3-4-й степени.

Общий алгоритм лечения больных с ФЛ представлен на рис. 31.1.

ТРАНСФОРМАЦИЯ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ В ДИФФУЗНУЮ В-КРУПНОКЛЕТОЧНУЮ ЛИМФОМУ

• В течение первых 15 лет ФЛ трансформация в ДБККЛ отмечается с ежегодной частотой около 3%, после чего ее риск снижается.

Медицинские книги

@medknigi

Трансформация обычно ассоциируется с неблагоприятным клиническим исходом. Медиана ОВ после трансформации составляет менее 2 лет (Al-

Tourah А. et al., 2008).

•Однако пациенты с локализованной болезнью, которые раньше не подвергались химиотерапии, могут рассчитывать на благоприятные исходы, как при ДБККЛ de novo. 5-летняя ОВ больных с ограниченной трансформацией составляет 66% по сравнению с 19% на продвинутой стадии (Al-Tourah А. et al., 2008). По данным H. Guirguis и соавт. (2014), при изучении ответа на лечение у больных с трансформированной индолентной лимфомой (37% с ФЛ), которые ранее не получали химиотерапию R-CHOP, химиотерапия по программе R-CHOP пациентов с ДБККЛ de novo и с трансформированной лимфомой привела к практически одинаковым ответам: полный и полный неподтвержденный ответы составили 73% в обеих группах. 2- и 5-летние ОВ для всех пациентов были 82 и 72% соответственно.

•Для тяжело предлеченных пациентов развитие трансформации приводит к более неблагоприятному прогнозу. Таким больным могут быть предложены РИТ, химиотерапия с или без ритуксимаба, локальная ЛТ или лучшая поддерживающая терапия. При возможности, предпочтительно участие в подходящих клинических исследованиях.

•ВДХТ с ауто-ТГСК или аллогенная ТГСК могут рассматриваться как терапия консолидации у больных с ремиссией после первой линии лечения.

•Если пациент получал минимальную терапию (локальная ЛТ или монотерапия ритуксимабом)

Медицинские книги

@medknigi

2.Flinn I.W., Van der Jagt R., Kahl B.S. et al. Open-label, randomized, noninferiority study of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of advanced indolent NHL or MCL: the BRIGHT study // Blood - 2014 Mar 3. [Epub ahead of print]

3.Fowler N., Kahl B.S., Lee P. et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase II VERTICAL study // J. Clin. Oncol - 2011. - Vol. 29. - N. 25. - P. 3389-3395.

4.Hagenbeek A., EghbalI H., MonfardinI S. et al. Fludarabine versus conventional CVP chemotherapy in newly diagnosed patients with stages III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin's Lymphoma. Preliminary results from a prospective, randomized phase III clinical trial in 381 patients // Blood. - 1998. - Vol. 92. - Suppl. 1. - Р. 315a.

5.McLaughlin P., Hagemeister F.B., Romaguera J.E., et al. Fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone: an effective new regimen for indolent lymphoma // J. Clin. Oncol - 1996. - Vol. 14. - N. 4. - P. 1262-1268.

6.Morschhauser F., Radford J., Van Hoof A., et al. 90 Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular nonHodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7. 3 years from the International, Randomized, Phase III First-LineIndolent trial // J. Clin. Oncol - 2013. - Vol. 31. - N. 16. - P. 19771983.

7.Press O.W. Radioimmunotherapy of non-Hodgkins Lymphomas // Haematologica - 1999. - Vol. 84 (suppl. to n. 10). - P. 63-66

8.Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase

3 non-inferiority trial // Lancet - 2013. - Vol. 381. - N. 9873. - P. 1203-1210.

9.Salles G., Seymour J.F., Feugier P. et al. Updated 6 year follow-up of the PRIMA study confirms the benefit of 2 - year rituximab maintenance in follicular lymphoma patients responding to frontline immunochemotherapy // Blood - 2013. - Vol. 223/ - a509.

10.Solal-Céligny P., Roy P., Colombat P. et al. Follicular lymphсoma international prognostic index // Blood - 2004. - Vol. 104. - N. 5. - P. 12581265.

Медицинские книги

@medknigi

11. Westin J.R., Chu F., Zhang M. et al. Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2 trial // Lancet. Oncol - 2014. - Vol. 15. - N. 1. - P. 69-77.

Медицинские книги

@medknigi