6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

"Процент когорты (n=1795).

и объем опухолевой массы соответственно, могут быть легко измерены. FLIPI-2 может быть полезным также и для оценки прогноза у пациентов, получающих активную терапию с ритуксимабом.

ЛЕЧЕНИЕ

Терапевтическая стратегия при ФЛ должна быть основана на рискадаптированном подходе с учетом потенциальной некурабельности заболевания. У пожилых пациентов старше 60 лет без неблагоприятных факторов прогноза ожидаемая медиана выживаемости составляет около 10 лет, поэтому главной целью терапии таких больных является качество жизни, а не качество ремиссии или выживаемость. У молодых пациентов, имеющих неблагоприятные прогностические факторы, медиана выживаемости составляет менее 3 лет, поэтому качество ремиссии для этой группы является более важным. Качество ремиссии при ФЛ, как и при других видах НХЛ, имеет большое значение - у пациентов, которым удалось достичь полной ремиссии, показатели выживаемости выше по сравнению с пациентами с частичным ответом.

Лечение пациентов с локализованными стадиями фолликулярной лимфомы

Почти 15-25% больных ФЛ диагностируются в начальных стадиях (I и II). В связи с высокой радиочувствительностью ФЛ и потенциальной курабельностью стандартным терапевтическим подходом для таких пациентов является лучевая терапия (ЛТ) на первично вовлеченные зоны, которая позволяет получить полную ремиссию в 90-95% случаев,

а 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 60-70%.

Результаты более ранних исследований (1996 и 2001 гг.) с длительным периодом наблюдения продемонстрировали благоприятные исходы у данных больных. Среди пациентов с I-II стадией ФЛ с низкой степенью

Медицинские книги

@medknigi

дифференцировки, которые первоначально получали ЛТ на первично вовлеченные зоны или крупнопольную ЛТ, медиана ОВ составила 14 лет; 15-летняя ОВ - 40% и 15-летняя ВБП также около 40%. В этих исследованиях доля пациентов с I стадией ФЛ составила 41%. На колебания 15-летней ВБП влияли стадия ФЛ (66% при I стадии против 26% при II стадии) и максимальный размер опухоли (49% при опухоли <3 см и 29% при опухоли >3 см). Разница в ОВ оказалась несущественной при крупнопольной ЛТ по сравнению с ЛТ на первично вовлеченные зоны (49 против 40% соответственно). По данным недавнего исследования B. Campbell и соавт. (2010), у пациентов с ограниченной стадией ФЛ (типы I- Ша, n=237), которые получали локальную (на первично вовлеченные зоны) ЛТ или ограниченную локальную ЛТ (только на пораженные лимфатические узлы), уменьшение зоны облучения не повлияло на частоту ВБП и ОВ: 10-летняя ВБП и ОВ составили 49 и 66% соответственно. Рецидив обычно случается в областях, не подвергшихся лучевому воздействию, или в экстранодальных органах, что указывает на распространенность процесса уже к моменту постановки диагноза и на неправильное стадирование при использовании традиционных методов обследования. Кроме того, результаты исследования эффективности ЛТ у больных ФЛ получены, преимущественно, до начала применения ритуксимаба.

Комбинированное лечение, как оказалось, улучшает ВБП, но не влияет на ОВ у пациентов на ранней ста-

Таблица 32.2. Прогностический индекс FLIPI-2 (2009)

Медицинские книги

@medknigi

*Процент когорты (n=832).

**Процент когорты, получавших ритуксмаб (n=559).

дии ФЛ. В недавнем ретроспективном исследовании (Michallet А. et al., 2012) оценивались исходы лечения 145 пациентов с I - II стадией ФЛ, лечившихся с 1967 по 2011 г. с различными подходами в первой линии - от «наблюдай и жди» до химиотерапии, ЛТ, комбинации ЛТ + химиотерапия, монотерапии ритуксимабом, химиоиммунотерапии. Не выявлено существенной разницы в 7,5-летней ОВ (66% - при ЛТ, 74% - при химиотерапии, 67% - при ЛТ с химиотерапией, 72% - при наблюдении, 74% - при химиоиммунотерапии).

В проспективном исследовании на основании данных National Lympho Care оценивали исходы различных подходов терапии первой линии у пациентов (n=206) с I стадией ФЛ (Friedberg J. et al., 2012). Эти подходы включали: «наблюдай и жди» - 17%, только ЛТ - 27%, монотерапия ритуксимабом - 12%, ритуксимаб + химиотерапия (химиоиммунотерапия) - 28%, комбинация с ЛТ (обычно химиоиммунотерапия с последующей ЛТ) - 13%. При медиане наблюдения 57 мес медиана ВБП после ЛТ составила 72 мес; медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) не была достигнута при других подходах. В то же время, как и прежде, при различных подходах не отмечалось существенных различий в частоте ОВ. Особенностью исследования явилось то, что эти пациенты были строго стадированы (включая исследование костного мозга, КТ и/или ПЭТ/КТ), и они могли иметь преимущество от системной терапии, в отличие от других 265 больных этого исследования, у которых медиана ВБП была хуже. Не исключается, что стандартный подход лечения ранних стадий симптоматической ФЛ с помощью только ЛТ может смениться в ближайшее время терапевтическими стратегиями, направленными на системную терапию.

Большие надежды возлагаются на позитронноэмиссионную томографию (ПЭТ), широкое распространение которой позволит точнее распределять пациентов на группы с локальным и распространенным поражением.

Преимущество комбинированной химиолучевой терапии для улучшения ОВ у пациентов с локализованными стадиями, по имеющимся данным, пока достоверно не доказано, но в настоящее время продолжаются исследования на эту тему. Особенно это актуально для группы больных с большой локальной опухолевой массой или с несколькими пораженными областями. Именно у этой группы пациентов более часто наблюдаются

Медицинские книги

@medknigi

рецидивы в ранние сроки после ЛТ, поэтому в некоторых центрах лечение таких пациентов начинают с химиотерапии, в соответствии с подходами к лечению при генерализованных стадиях заболевания.

Показания для начала системной терапии

Критерии для начала лечения пациентов с активным течением ФЛ были предложены на основании клинических рандомизированных исследований еще до широкого распространения терапии ритуксимабом и свидетельствовали, что немедленное начало лечения не увеличивает результатов выживаемости

по сравнению с тактикой «наблюдай и жди». В то же время наличие определенных признаков активности ФЛ требует немедленного начала терапии даже при локализованных стадиях.

Наиболее известные критерии активности ФЛ предложены французскими исследователями еще в 1997 г. (GELF-критерии):

•признаки большой опухолевой массы - опухоль более 7 см в диаметре, более двух увеличенных лимфатических узлов в трех различных областях, каждый более 3 см в диаметре, симптоматическая спленомегалия (более 16 см на КТ), сдавление органов (в эпидуральном пространстве, мочеточники и др.), асцит или плевральный выпот;

•цитопения (лейкоциты менее 1×109/л и/или тромбоциты менее

100×109/л);

•лейкемизация (более 5×109/л опухолевых клеток);

•системные проявления (статус ECOG-WHO более 1);

•повышение уровня сывороточной ЛДГ или β2-микроглобулина.

Британские критерии (1988 г.) имели сходный набор и среди прочих также включали быструю генерализацию заболевания (в течение 3 мес), поражение костного мозга, а итальянские (2003 г.) - экстранодальное поражение более 7 см.

Новые показания о необходимости начала системной терапии с учетом применения ритуксимаба и других современных препаратов будут основаны на результатах клинических исследований.

Выбор терапии при ограниченных стадиях фолликулярной лимфомы (I-II стадии)

Медицинские книги

@medknigi

В настоящее время у пациентов с подтвержденной I или II стадией ФЛ предпочтительным вариантом лечения является ЛТ на первично вовлеченные зоны (24-30 Гр, +6 Гр дополнительно для пациентов с большой опухолевой массой) [II, В]. В отдельных случаях, когда токсичность локальной ЛТ перевешивает потенциальную клиническую пользу, подходящим вариантом может быть наблюдение. Альтернативные подходы включают «наблюдай и жди», иммунотерапию с или без химиотерапии, с или без ЛТ [II, В]. Для пациентов с частичным ответом после первичного лечения иммунотерапией с или без химиотерапии (но без ЛТ) следует рассматривать в качестве дополнительного лечения ЛТ на первично вовлеченные зоны (локальную).

Пациенты с частичным ответом (после локальной ЛТ) или с полным ответом подлежат наблюдению каждые 3-6 мес в течение первых 5 лет, а затем каждый год (или по клиническим показаниям). КТ выполняется не чаще чем каждые 6 мес в течение первых 2 лет после полного завершения терапии, а затем не более одного раза в год (или по клиническим показаниям). Больные, не достигшие ответа на первую линию терапии, подлежат такому же лечению, как и пациенты с продвинутой стадией заболевания (см. ниже).

Подходы при генерализованных стадиях фолликулярной лимфомы (включая II стадию с большой опухолевой массой)

Проблема лечения больных ФЛ с генерализованными стадиями в настоящее время окончательно не решена. Главным остается вопрос о необходимости немедленного начала лечения пациентов с бессимптомным течением, особенно старшей возрастной категории. Больные с продвинутыми стадиями ФЛ должны начинать лечение только при наличии показаний, которые наиболее полно учитывают критерии GELF. Для начала лечения также имеют значение признаки устойчивой прогрессии заболевания в течение более 6 мес, вовлечение экстранодальных очагов, другие угрожающие жизни симптомы с поражением отдельных органов.

В настоящее время некоторые больные ориентируются на немедленное начало лечения даже при отсутствии клинических показаний. Таким пациентам следует предлагать участие в соответствующих клинических исследованиях. Появились результаты исследования монотерапии ритуксимабом у асимптоматических больных с распространенными стадиями ФЛ, которые свидетельствуют, что такая терапия может

Медицинские книги

@medknigi

значительно отсрочить необходимость начала новой терапии. Так, по данным К. Ardeshna и соавт. (2010 г.), 462 пациента с ФЛ I-Ша типов и II-IV стадиями заболевания (без большой опухолевой массы) рандомизированным образом были разделены на 3 группы. В группе А проводилось наблюдение, группа В получала ритуксимаб по 375 мг/м2еженедельно №4, а группа С лечилась так же, как и группа В с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом каждые 2 мес в течение двух лет. В процессе наблюдения 20% больных потребовалась новая терапия. У 3% пациентов из группы А отмечены спонтанные ремиссии, у 6% - частичный ответ, без изменений заболевание осталось у большинства (74%), а прогрессирование отмечено у 17%. При этом медиана до начала терапии составила 33 мес, как и ранее отмечалось другими исследователями. В группе В отмечено 45% полных и полных неподтвержденных ремиссий, 33% частичных ремиссий, у 19% не было изменений, а у 3% - прогрессирование. В группе С результаты были немного, но незначимо лучше, чем в группе В. Однако время до начала новой терапии в группах, получавших терапию ритуксимабом, было значительно увеличено по сравнению с группой наблюдения, и медиана за 4 года так и не была достигнута. Таким образом, с учетом имеющихся свидетельств эффективности активного подхода к лечению популярный подход «watch and wait» сейчас пора изменить на, как минимум, «watch and worry» («наблюдай и беспокойся»).

При выборе первоначальной линии терапии следует избегать излишне миелотоксичных режимов у пациентов, которые в последующем могут быть кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК.

В отдельных случаях у пожилых и ослабленных пациентов, которые не могут перенести химиотера-

пию, с паллиативной целью возможно применение локальной ЛТ (4 Гр). Асимптоматичные пациенты, особенно старше 70 лет, в основном подлежат наблюдению.

Первая линия иммунохимиотерапии

Монотерапия хлорамбуцилом или флударабином не влияет на ОВ, и в лечении пациентов с ФЛ с продвинутыми стадиями не применяется. При этом флударабин вызывает значительную миелосупрессию и иммуносупрессию, а также ухудшает возможность собрать стволовые клетки крови у кандидатов на аутологичную трансплантацию. Циклофосфамид в качестве монотерапии в исследовании CALGB (2003 г.)

Медицинские книги

@medknigi

продемонстрировал такую же ОВ и полный ответ, как и циклофосфамидсодержащая комбинированная химиотерапия СНОР с

блеомицином (n=228; ФЛ из мелких расщепленных клеток и смешанный фенотип), однако в подгруппе этих больных, имевших только смешанный фенотип (n=46), отмечена тенденция к улучшению результатов комбинированной терапии. Интерферон альфа активно использовался для лечения индолентных лимфом, в том числе ФЛ, с начала 1980-х годов. Отдаленные результаты показали, что наличие интерферона в составе индукционной терапии не влияет на частоту ответа и на ОВ. Учитывая достаточно высокую токсичность интерферона при длительном применении и значительное ухудшение качества жизни пациентов, этот препарат не используется при лечении ФЛ и других лимфопролиферативных заболеваний. Ритуксимаб в монотерапии может быть применим у пожилых либо ослабленных пациентов, однако данные о его влиянии на общую выживаемость в таком режиме отсутствуют. Польза от добавления ритуксимаба в комбинации с CHOP или в увеличении частоты ответа, времени до прогрессирования или ОВ всех пациентов с продвинутыми стадиями ФЛ доказана в нескольких рандомизированных исследованиях. W. Hiddemann и соавт. (2005) показали статистически значимое преимущество R-CHOP (n=223) против CHOP (n=205) при изучении 2-летней ОВ (95% против 90%). M. Herold и соавт. (2007) при изучении эффективности комбинации МСР (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон) с ритуксимабом (R- MCP;n=181) против МСР (n=177) продемонстрировали увеличение 4- летней ОВ: 87 против 74%. Почти одновременно R. Marcus и соавт. (2008) выявили преимущество R-CVP (n=159) над (n=162) в увеличении 4-летней ОВ практически с идентичными результатами: 83 против 77%. При изучении комбинации флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) в первой линии терапии у первичных пациентов с ФЛ (n=75) испанские исследователи J. Tomás и соавт. (2011), несмотря на высокую эффективность этой схемы (89% полных ответов), выявили высокую смертность, связанную с лечением (n=10), в связи с чем режим FCR не рекомендуется в первой линии терапии ФЛ. В итальянском исследовании FOLL05 (n=534) сравнивались программы R-CVP, R-CHOP и R-FM при лечении первичных больных с II-IV

стадиями ФЛ (Federico M., 2011). Установлено, что R-CVP был связан с пониженной 3-летней выживаемостью до прогрессирования (47%) по сравнению с R-FM (60%) и R-CHOP (57%). В то же время R-CHOP показал

Медицинские книги

@medknigi

противолимфомную активность, сходную с R-FM, но значительно лучший профиль токсичности, поэтому он может рассматриваться в настоящее время как стандартный режим в лечении пациентов с продвинутыми стадиями ФЛ.

Недавно M. Rummel и соавт. (исследование StiL NHL1, III фаза, 2013 г.) продемонстрировали, что режим BR (бендамустин и ритуксимаб) способствует лучшей выживаемости без прогрессии и меньшей токсичности по сравнению с R-CHOP. В исследовании, помимо пациентов с ФЛ, участвовали больные с другими индолентными лимфомами и лимфомой из мантийных клеток, всего рандомизированы 514 пациентов: 274 (оценено 261) на лечение по программе BR и 275 (оценено 253) - на R-CHOP. Медиана ВБП оказалась достоверно выше на программе BR (69,5 мес), чем на R-CHOP (31,2 мес). При этом для пациентов с ФЛ (n=279) медиана ВБП не достигнута при лечении по программе BR (против 41 мес при терапии R-CHOP,p=0,0072). В исследовании BRIGHT (III фаза, I. Flinn и соавт., 2014 г.), где сравнивали режим BR (n=224) с R-CHOP/R-CVP (n=223), выявлена статистически, но не клинически значимая разница в ответе: ОО составлял 97% (в том числе ПО - 31%) и 91% (в том числе ПО - 25%) соответственно. При этом отмечено снижение частоты периферической нейропатии и алопеции у пациентов на программе с бендамустином.

Тем не менее пока отсутствуют результаты об увеличении ОВ при терапии ФЛ по программе BR сравнительно с R-CHOP/R-CVP. Более того, существуют некоторые данные о повышенном риске вторичного миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза после терапии бендамустином, а также о возможном негативном влиянии терапии бендамустином на сбор периферических стволовых гемопоэтических клеток, что может ограничивать применение этого препарата в терапии первой линии пациентов, являющихся кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК. В то же время программа BR может стать новым стандартом эффективного и безопасного лечения пожилых пациентов с ФЛ.

Возможно применение локальной ЛТ (4-30 Гр) с или без системной терапии с паллиативной целью у больных с локальной большой опухолевой массой или если они не способны перенести системную терапию.

Медицинские книги

@medknigi

Для пожилых и ослабленных пациентов с ФЛ альтернативным выбором может стать химиотерапия с алкилирующими агентами (циклофосфамид или хлорамбуцил) с или без ритуксимаба.

В лечении пациентов с ФЛ применение моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами, является одним из наиболее новых

иперспективных методов лечения ФЛ. В настоящее время доступны для клинического применения два препарата, основанных на моноклональных анти-CD20 антителах: конъюгат с изотопом иттрий-90 (90Y) ибритумомаб тиуксетан (зевалин*), который зарегистрирован в РФ,

ине зарегистрированный пока в России конъюгат с изотопом йод-131

(131I) - тозитумомаб*9 (Bexxar). Первичные больные ФЛ (II-IV стадии) хорошо отвечали на терапию ибритумомаб тиуксетаном (n=59): через 6 мес после лечения полный ответ достигнут у 56%, частичный - у 31%, а ВБП составила 26 мес при медиане наблюдения 30,6 мес (Scholz C. et al., 2013). Препарат был эффективен и у ритуксимабрефрактерных больных. Побочные эффекты выражены незначительно. Сравнимые эффективность и безопасность продемонстрировали и исследования с тозитумомабом*9

Терапия в ремиссии - поддерживающая терапия

Пациенты с ФЛ, достигшие частичного или полного ответа на первую линию терапии, в дальнейшем могут или наблюдаться, или получать поддерживающую терапию. Ранее предпринимались попытки применять интерферон альфа для поддерживающего лечения, однако профиль безопасности и переносимость этого препарата не предполагали его длительного использования у этой категории больных.

В 2013 г. опубликованы обновленные после 6-летнего наблюдения результаты исследования PRIMA (G. Salles и соавт.), в котором участвовали 1217 пациентов. После первой линии терапии 1019 больных достигли полной или частичной ремиссии. Из них у 505 пациентов проводилась поддержка ритуксимабом (375 мг/м2 каждые 8 нед) до 2 лет, а у второй группы (n=513) - наблюдение. При медиане наблюдения 73 мес в группе поддерживающей терапии ритуксимабом 6-летняя безрецидивная выживаемость составила 59,2%, а в группе наблюдения - 42,7% (p=0,0001). При этом общая выживаемость значительно не отличалась, в том числе и по данным метаанализа 9 исследований (n=2586), опубликованного в 2011 г. (Vidal L. и соавт.), что, возможно, связано с необходимостью более длительного наблюдения, чтобы продемонстрировать статистическое различие в выживаемости. Тем не менее 2-летняя поддерживающая

Медицинские книги

@medknigi

терапия ритуксимабом после успешной химиотерапии с ритуксимабом стала новым стандартом лечения первой линии для пациентов с распространенными стадиями ФЛ.

Кроме того, в связи с тем что ритуксимаб не повреждает стволовые гемопоэтические клетки, препарат может быть использован перед их сбором. Как показывают исследования, ритуксимаб действительно позволяет снизить контаминацию аутотрансплантата опухолевыми клетками и увеличивает частоту молекулярных ремиссий после проведения высокодозной химиотерапии, не удлиняя при этом период восстановления гемопоэза после трансплантации.

В связи с появлением подкожной формы ритуксимаба возможности для проведения поддерживающей терапии при ФЛ расширяются.

Новым вариантом альтернативной поддерживающей терапии в первой ремиссии ФЛ может стать радиоиммунотерапия (для пациентов без существенного вовлечения костного мозга). Согласно обновленным данным исследования F. Morschhauser и соавт.

(III фаза клинического исследования FIT, 2013 г.), у пациентов с продвинутыми стадиями ФЛ консолидация 90Y-ибритумомабом*9(n=207) после достижения частичной или полной ремиссии предоставляет достоверное преимущество в 8-летней безрецидивной выживаемости - 41 против 22% в контрольной группе (n=202), а также в удлинении времени до начала следующей терапии (8,1 года против 3,0 лет в контрольной группе). В качестве индукционной терапии больные контрольной и исследовательской групп получали монотерапию хлорамбуцилом (9,3 и 9,8%), CVP/СОР (26,3 и 25,5%), СНОР (28,3 и 31,4%),

CHOP-like (15,1 и 14,7%), комбинации с флударабином (по 5,4%) и комбинации с ритуксимабом (15,6 и 13,2%). В III фазе исследования О. Press и соавт. (2013) у первичных больных с ФЛ сравнивали эффективность R-CHOP с RIT-CHOP (CHOP с радиоиммунотерапией 131I- тозитумомабом*9). После медианы наблюдения 4,9 года не выявлено существенной разницы в 2-летней ВБП (76 и 80%) или ОВ (97 и 93%).

Пациенты, получающие поддерживающую терапию ритуксимабом, наблюдаются каждые 3-6 мес в течение первых 5 лет, а затем каждый год (или по клиническим показаниям). КТ-сканирование выполняется не чаще чем каждые 6 мес в течение первых 2 лет после полного завершения терапии, а затем не более одного раза в год (или по клиническим

Медицинские книги

@medknigi