6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Таким образом, лечение первичных пациентов с ДБККЛ может быть представлено в виде алгоритма на рис. 31.2.

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ

Оценка ответа проводится на основании критериев ответа на лечение НХЛ (Cheson et al., 1999, 2007), см. главу 28 и табл. 28.7. Отрицательный результат ПЭТ является ключевым фактором для документированного подтверждения полной (метаболической) ремиссии. Это особенно важно для пациентов, у которых есть остаточные опухолевые массы по данным КТ. Пограничный положительный результат ПЭТ-сканирования на момент окончания терапии не обязательно указывает на существование активной болезни. В этих случаях пациентам с локализованной остаточной болезнью назначают лучевую терапию. У пациентов с распространенным заболеванием либо проводят биопсию, либо выжидают 2-3 мес и проводят повторное сканирование, чтобы определить, нормализовались ли результаты. L. Sehn и соавт. (2008) сообщили о результатах ПЭТсканирования после 3 циклов химиотерапии R-CHOP у пациентов с локализованной ДБККЛ. ПЭТ-негативные пациенты получали лучевую терапию, для ПЭТ-позитивных больных назначался еще один цикл R- CHOP. При таком подходе 2-летняя выживаемость без прогрессии составила 97% у ПЭТ-негативных и 82% у ПЭТпозитивных пациентов. В то же время другое исследование показало преимущества выполнения ПЭТ для разграничения больных ДБККЛ с худшим про-

Медицинские книги

@medknigi

Рис 31.2. Алгоритм лечения первичных больных

гнозом только после окончания лечения, но не после 2-4 циклов. На данный момент ПЭТ-сканирование после 1 или 3 циклов химиотерапии используется преимущественно в клинических исследованиях.

Отдельным вопросом, который активно изучается и дискутируется, является польза динамического ПЭТ-наблюдения для раннего выявления рецидива у пациентов с ДБККЛ, закончивших лечение. По результатам недавнего исследования C. Thompson и соавт. (2013), из 537 пациентов с ДБККЛ, за которыми проводилось ПЭТ-наблюдение, рецидив развился у 20% (n=109), из них у 62% признаки заболевания появились раньше, чем был запланирован визит на обследование, почти все остальные больные имели клинико-лабораторные признаки рецидива, выявленные при осмотре. Только у 1,5% (n=8) больных рецидив констатирован при ПЭТнаблюдении до клинической манифестации, причем 4 из этих пациентов были ПЭТ-позитивными по окончании лечения. Сходные результаты получены также и при других лимфомах, включая лимфому Ходжкина. Таким образом, ПЭТ-наблюдение для больных ДБККЛ нецелесообразно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вернюк М.А., Тюрина Н.Г., Павлова О.А. и др. Опыт лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточ-

ной лимфомы // Онкогематология. - 2013. - №4. - С. 18-23.

2.Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E., et al. Distinct types of diffuse large B- cell lymphoma identified by gene expression profiling // Nature. - 2000. - Vol.

403.- 503 p.

3.Coiffier B., Haioun C., Ketterer N. et al. Rituximab (antiCD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study // Blood. - 1998. - Vol. 92. - 1927 p.

4.Delarue R., Tilly H., Mounier N. et al. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial // Lancet. Oncol. - 2013. - Vol. 14. - N. 6. - P. 525-33.

5.El Bary N.A., Hashem T., Metwally H. et al. A phase II study of high-dose celecoxib and metronomic 'low-dose' cyclophosphamide and methotrexate in

Медицинские книги

@medknigi

patients with relapsed and refractory lymphoma // Hematol. Oncol. Stem. Cell. Ther. - 2010. - Vol. 3. - N. 1. - P. 13-8.

6.Fisher R.I., Gaynor E.R., Dahlberg S. et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced nonHodgkin's lymphoma // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - 1002 p.

7.Kramer M.H., Hermans J., Wijburg E. et al. Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma // Blood. - 1998. - Vol. 92. - 3152 p.

8.Linch D., Yung L., Smith P. et al. A randomised trial of CHOPx6-8 vs CHOPx3+BEAM+ASCT in 457 patients with poor prognosis histologically aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13. - Suppl

2.- Abstract #085.

9.Pfreundschuh M., Schubert J., Ziepert M. et al. SiX versus eight cycles of biweekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60) // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - N. 2. - P. 105-116.

10.Pfreundschuh M., Trumper L., Kloess M. et al. Twoweekly or 3 - weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with goodprognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 626-633.

11.Pfreundschuh M., Trümper L., Kloess M. et al. Twoweekly or 3 - weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 634-641.

12.Pfreundschuh M. How I treat elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma // Blood. - 2010. - Vol. 116. - N. 24. - P. 5103-5110.

13.Shipp M.A., Abeloff M.D., Antman K.H. et al. International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: report of the jury // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - 423 p.

14.Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. - Lyon: IARC Press. - 2008.

15.Thieblemont C., Briere J., Mounier N., et al. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage

Медицинские книги

@medknigi

therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a bio-CORAL study // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - N. 31. - P. 4079-4087.

16.Tilly H., Coiffer B., Casasnovas O. et al. Survival advantage of ACVBP regimen over standard CHOP in the treatment of advanced aggressive nonHodgkin's lymphoma (NHL). The LNH 93-5 study [abstract] // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13. - Suppl 2. - 082a.

17.Vacirca J.L., Acs P.I., Tabbara I.A. et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma // Ann. Hematol. - 2014. - Vol. 93. - N. 3. - P. 403-409.

18.Vose J.M., Link B.K., Grossbard M.L. et al. Phase II study of Rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated intermediate or highgrade non-Hodgkin's lymphoma (NHL) // Ann. Oncol. - 1999. - Vol. 10. - 195 p.

19.Zhou Z., Sehn L.H., Rademaker A.W. et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era // Blood. - 2014. - Vol. 123. - N. 6. - P. 837-842.

20.Thompson C.A., Maurer M.J., Ghesquieres H. et al. Utility of post-therapy

surveillance scans in DLBCL. J ClinOncol [ASCO abstract 8504] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - Suppl 15.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 32. Фолликулярная лимфома. В.П. Поп

Фолликулярная лимфома (ФЛ) представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому, происходящую из центроцитов и центробластов лимфатического узла, проявляющуюся волнообразным медленным увеличением и уменьшением размеров лимфатических узлов, отсутствием выраженных клинических проявлений, хорошим ответом на лечение, но частыми рецидивами, а также длительной общей выживаемостью.

В ранних классификациях этот вид лимфом обозначался как гистиоцитарная, центробластно-центроцитарная, лимфома из малых или крупных клеток с расщепленными ядрами, диффузная из малых расщепленных клеток, лимфома из клеток фолликулярных центров и несколько других названий, например болезнь БриллаСиммерса.

Код по МКБ-10:

•C82.0 - мелкоклеточная с расщепленными ядрами, фолликулярная;

•C82.1 - смешанная, мелкоклеточная с расщепленными ядрами и крупноклеточная, фолликулярная;

•C82.2 - крупноклеточная, фолликулярная;

•C82.7 - другие типы фолликулярной неходжкинской лимфомы;

•C82.9 - фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Фолликулярная лимфома (ФЛ) - наиболее часто встречающаяся индолентная НХЛ (вторая по частоте НХЛ после диффузной В- крупноклеточной) в Европе и США, составляет от 20 до 35% в группе НХЛ взрослых (в нашей стране - гораздо реже, точных данных нет). Мужчины и женщины болеют примерно одинаково часто, преимущественно в возрасте старше 60 лет. Пациенты белой расы болеют в 2-3 раза чаще остальных.

МОРФОЛОГИЯ И ИММУНОФЕНОТИП

В классификации ВОЗ введено единое понятие - фолликулярная лимфома, однако выделено три типа (или градации), различающихся содержанием в опухолевом субстрате крупных клеток - центробластов. При ФЛ I типа в поле зрения большого увеличения микроскопа (х40) обнаруживается до 5

Медицинские книги

@medknigi

центробластов; при ФЛ II типа - от 6 до 15 центробластов; при ФЛ III типа - более чем 15 центробластов, при этом тип III подразделяется на две категории «а» - среди бластов присутствуют центроциты, и «б» - бласты покрывают все поля зрения. ФЛ I, II и Ша типов по клиническому течению являются классическими индолентными лимфомами, в то время как ФЛ IIIб типа (до 10% всех ФЛ) отличается агрессивным течением и лечится по программам агрессивных лимфом.

Гистологически выявляется практически полное замещение лимфатического узла опухолевой тканью, нередко распространяющейся за пределы капсулы. Опухоль обычно имеет фолликулярное или смешанное фолликулярное и диффузное строение, реже - только диффузное. В пределах одного лимфатического узла фолликулы похожи по форме и размерам, чем отличаются от реактивных фолликулов при доброкачественной гиперплазии лимфатических узлов. Между фолликулами имеется более или менее выраженная Т-зона, которая содержит малые лимфоциты и центроциты - мелкие угловатые клетки, которые в норме не обнаруживаются вне лимфоидных фолликулов. Опухолевые фолликулы не окружены слоем малых лимфоцитов - зоной мантии.

Популяция опухолевых клеток состоит из центробластов и центроцитов. Центроциты - клетки, в 1,5-2 раза превышающие по размерам малый лимфоцит, с угловатым ядром неправильной формы, на котором иногда видна бороздка или черта, из-за которой ядро называют расщепленным. Ядро содержит грубый гетерохроматин и не всегда различимое ядрышко. Ободок цитоплазмы практически не виден. Центробласты крупнее центроцитов, имеют округлую форму и отчетливый ободок базофильной цитоплазмы. Отличительной гистологической особенностью фолликулярной лимфомы являются обширные поля склероза, преимущественно в висцеральных лимфатических узлах.

Для ФЛ характерна экспрессия поверхностных иммуноглобулинов (чаще IgM) и пан-В-клеточных маркеров CD19, CD20, CD22 и CD79a. Опухолевые клетки ФЛ экспрессируют антиген зародышевого центра, включая CD10. Пролиферирующая фракция (Ki-67-позивные клетки) обычно невелика - до 3%. В некоторых случаях ФЛ низкой степени дифференцировки (lowgrade) имеет высокий индекс пролиферации Ki-67 и проявляется агрессивным клиническим течением. Характерным диагностическим признаком ФЛ является экспрессия протеина BCL-2, который позволяет дифференцировать ФЛ и фолликулярные реактивные гиперплазии

Медицинские книги

@medknigi

лимфатических узлов, при которых экспрессия BCL-2 протеина отсутствует. В некоторых случаях наблюдаются сложности в дифференцировании ФЛ от других НХЛ, таких как лимфома из мантийных клеток, лимфома маргинальной зоны и лимфоплазмоцитарная лимфома. При этом опухолевые клетки ФЛ (I и II типа) практически никогда не экспрессируют CD5 и крайне редко CD43. В редких случаях ФЛ может быть CD10- или BCL2-.

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

При диагностике ФЛ могут быть полезны молекулярный генетический анализ для определения реаранжировки BCL2, цитогенетический анализ или методика FISH для определения варианта t(14;18) или t(8;14). Практически во всех случаях ФЛ возможно обнаружить цитогенетические нарушения. Хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21) является ведущей и встречается в 70-95% случаев ФЛ. В результате этой транслокации локус bcl-2 соединяется с вариабельным JH сегментом транскрипционно-активного гена тяжелой μ-цепи иммуноглобулинов (IgH), расположенного на длинном плече хромосомы 14 в полосе q32. В результате такой транслокации эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идет в одном направлении, и bcl-2 транскрибируется с участием активного промотора гена тяжелой цепи, что способствует гиперактивации bcl-2. Такая активация приводит к гиперпродукции белкового продукта генаbcl-2 - онкопротеина BCL-2, мощного ингибитора апоптоза. Однако наличие транслокации t(14;18) не является необходимым условием накопления белка BCL-2, так как в большинстве случаев BCL-2 активно накапливается и при отсутствии данной хромосомной перестройки. Это подтверждает наличие других

путей активации онкогена bcl-2. У молодых пациентов с локализованной BCL2 - негативной ФЛ может рассматриваться диагноз педиатрической ФЛ.

Другие цитогенетические нарушения: трисомия по хромосомам Х, 3, 5, 7, 8, 9, 12, 17, 18, 20, 21,

делеции 6q23 и 6q25-27, аномалии в Xp22, 1p21-22, 1p36, 7q32, 10q23-25.

Транслокация 3q27 встречается примерно в 15% случаев ФЛ. Как и при других транслокациях, затрагивающих полосу q27 хромосомы 3, в которой расположен ген bcl-6, происходит потеря активности этого гена, кодирующего белковый цинксодержащий фактор транскрипции, который

Медицинские книги

@medknigi

играет значительную роль в формировании зародышевых центров лимфатических узлов. Это ведет к выходу пролиферации клеточной линии зародышевого центра из-под супрессорного контроля и развитию клональной экспансии. Аберрации, вовлекающие ген bcl-6 и другой известный онкоген MYC, а также мутации проапоптотического гена

- р53 являются предрасполагающими молекулярно-генетическими событиями к развитию крупноклеточной трансформации ФЛ. ФЛ с трисомией 3 и транслокацией 3q27-29 является заболеванием с высоким риском и относится к подгруппе ФЛ с маргинальной дифференцировкой. К группе высокого риска трансформации также относится ФЛ с плазмоцитарной дифференцировкой («плазмоцитомоподобная лимфома»).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

У большинства пациентов ФЛ диагностируется в распространенной стадии - только одна треть пациентов имеют I или II стадию на момент заболевания. Кроме лимфатических узлов (периферических и висцеральных), обычно поражаются селезенка и костный мозг (до 70% случаев), у 10% пациентов отмечается лимфоцитоз и обнаруживаются опухолевые клетки в периферической крови. Реже поражаются лимфатические структуры кольца Вальдейера и экстранодальные области: желудочно-кишечный тракт, мягкие ткани, кожа, причем ФЛ кожи является одной из самых частых В-клеточных кожных лимфом. Клиническое течение заболевания характеризуется прогрессирующим, нередко в течение нескольких месяцев или лет, бессимптомным увеличением лимфатических узлов, случайно выявляемым врачом или самим пациентом. В-симптомы встречаются не более чем у 10% первичных больных ФЛ и чаще всего выявляются на поздних стадиях заболевания. При этом нередко имеет место прогрессия в ФЛ III типа. «Трансформация» в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому (увеличение пропорции центробластов в опухолевом субстрате более 50%) встречается у 22% пациентов с ФЛ I и II типов в течение первых 5 лет течения болезни. Эти пациенты лечатся по программам агрессивных лимфом, однако обычно развивается химиорезистентность и прогноз значительно ухудшается - медиана выживаемости c момента подтверждения трансформации составляет всего 22 мес.

ОБСЛЕДОВАНИЕ И СТАДИРОВАНИЕ

Медицинские книги

@medknigi

• Первоначальное клиническое обследование при впервые выявленной ФЛ должно включать

тщательное физикальное обследование с особым вниманием на размеры лимфатических узлов, оценку общего состояния и конституциональных симптомов.

•Лабораторные исследования: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, уровни сывороточной ЛДГ и сывороточного β2микроглобулина. Тестирование на вирус гепатита В (из-за повышенного риска вирусной реактивации с началом иммунотерапии). В определенных случаях показано измерение уровня мочевой кислоты, тестирование на вирус гепатита С.

•Для документирования I или II клинической стадии необходимо исключить поражение костного мозга. Для этого показано выполнить адекватную трепанобиопсию (длина образца ≥1,6 см) вместе с аспирацией костного мозга. Если в дальнейшем предполагается радиоиммунотерапия, рекомендуется двусторонняя биопсия; в этом случае патолог должен предоставить процент общих клеточных элементов и процент пораженных клеточных элементов. Биопсию костного мозга можно отложить, если предполагается наблюдение вместо активного лечения.

•В случае предполагаемого использования режимов с антрациклинами или антрацендионами, следует выполнить оценку функции сердечного выброса (эхокардиография).

•Стадирование ФЛ проводится по системе Ann Arbor. Для точности выявления опухолевых поражений показана КТ грудной, брюшной полости и малого таза. КТ-сканирование шеи может помочь в оценке локализованной болезни. ПЭТ-сканирование бывает полезно у первичных пациентов с предположительно локализованной болезнью для выявления скрытых очагов или при подозрении на гистологическую трансформацию. ПЭТ не заменяет гистологического подтверждения диагноза, однако области повышенной активности фтордеоксиглюкозы, свидетельствуют об активности фтордеоксиглюкозы при опухолевом поражении.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Международный прогностический индекс для ФЛ (FLIPI) разработан в 2004 г. и базируется на возрасте,

Медицинские книги

@medknigi

стадии по Ann Arbor, количеству пораженных нодальных областей, уровням гемоглобина и сывороточной ЛДГ. FLIPI был разработан на основании большого числа ретроспективных данных о 4167 пациентах с ФЛ, собранных в период между 1985 и 1992 гг. (P. Solal-Céligny и соавт.). Все исследуемые параметры были доступны у 1795 больных, на основании которых выявлены три отдельные прогностические группы с 5-летней выживаемостью в диапазоне от 52,5 до 90,6% (табл. 32.1). Прогностический индекс FLIPI не учитывал новую информацию, связанную с широким применением ритуксимаба, который в настоящее время стал стандартом эффективного лечения в первой линии терапии, а также применяется при рецидивах и прогрессирующем течении ФЛ. Новое исследование было инициировано Международным проектом по изучению прогностических факторов при ФЛ в 2003 г. (исследование F2). Оно стало результатом оценки лечения 942 пациентов с ФЛ в 69 европейских и американских центрах с 2003 по 2005 г. 826 больных получали системную терапию (559 - с ритуксимабом, 267 - без него). Новый индекс FLIPI-2 основан на изучении выживаемости без прогрессирования (ВБП), хотя также является мощным инструментом для определения общей выживаемости (ОВ) в группе больных, получавших ритуксимаб. После анализа 832 пациентов с полными данными были выделены 5 факторов риска, которые вошли в модель FLIPI-2: повышенный уровень β2-микроглобулина, самый длинный (максимальный) диаметр наибольшего пораженного лимфатического узла более 6 см, поражение костного мозга, уровень гемоглобина менее

120 г/л и возраст более 60 лет. (Federico M. et al., 2009). Результаты представлены в табл. 32.2. Исследование F2 имеет несколько важных следствий. Во-первых, FLIPI-2 рассчитывается на основе доступной клинической информации. Далее, поскольку данные доступны в период прогрессии, то ВБП может быть использована вместо ОВ как конечная точка для исследования, что важно в клинических исследованиях индолентных лимфом. ВБП отражает опухолевый рост, может быть оценена раньше, чем ОВ, и не зависит от последующей терапии. Кроме того, уровень β2-микроглобулина и самый длинный диаметр наибольшего пораженного лимфатического узла, используемые в модели FLIPI2, отражающие биологическую активность опухоли

Таблица 32.1. Прогностический индекс FLIPI (2004 г.)

Медицинские книги

@medknigi