6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfсравнение этой интенсивной терапии с менее интенсивной ритуксимабсодержащей терапией, поэтому окончательных выводов нет.
Таким образом, гипотеза, что предельная интенсификация химиотерапии сможет решить проблему первичной химиорезистентности, пока не получила своего полного подтверждения, что не позволяет рекомендовать такой вид лечения в качестве стандартной терапии первой линии больным группы высокого риска.
Лечение рецидивов и рефрактерных диффузных В- крупноклеточных лимфом
Исторически режимы химиотерапии второй линии разработаны под влиянием гипотезы Goldie-Coldman, согласно которой лекарственная чувствительность опухолей уменьшается при увеличении спонтанной частоты мутаций в клетках опухоли, способствуя раз-
витию резистентного фенотипа, т.е. различная чувствительность опухолей к химиотерапии объясняется приобретением препарат-специфических механизмов устойчивости, таких как усиление работы мембранных каналов, связывание свободных радикалов, мутации в системах внутриклеточных мишеней и ферментов, репарирующих ДНК.
В то же время давно подтверждена эффективность дозорегулируемой химиотерапии EPOCH, которая раньше применялась в качестве salvageтерапии, включающей почти все компоненты химиотерапии, применяющиеся при первичном лечении. Показано, что у онкологических больных продолжительное воздействие на опухолевые клетки низких концентраций химиопрепаратов (винкристин, этопозид и доксорубицин) сопоставимо по эффекту с кратковременным воздействием высоких доз. Апоптотический ответ на противоопухолевый агент может быть очень важной детерминантой чувствительности опухоли к химиотерапии, таким образом, поднимая вопрос об относительной важности классического препаратспецифического механизма резистентности и существовании препаратов с истинной неперекрестной резистентностью. Профиль эффективности и токсичности у EPOCH был сравнительно более благоприятный по сравнению с такими режимами, как MINE, CEPP-B и DHAP. При сравнении результатов лечения по программе ESHAP и EPOCH у больных с агрессивными НХЛ выявлено, что общий ответ для программы ESHAP составлял 48%, в то время как для программы EPOCH - 70%.
Медицинские книги
@medknigi
Отсутствие полной ремиссии после первой линии терапии считается неудачей в лечении ДБККЛ. В целом эффективность лечения больных, рецидивирующих после первой ремиссии, выше, чем пациентов, не ответивших на стандартную терапию первой линии. Вариантами схем химиотерапии в таких случаях (вторая, третья линии или salvage-терапия), без особых преимуществ друг перед другом, являются режимы химиотерапии (с или без ритуксимаба) DHAP, ESHAP, ASHAP, DHAОХ, ICE/R-DHAP, MINE, GDP, IGEV, GemOх и некоторые другие (схемы химиотерапии - см. Приложение). Химиочувствительность пациентов на эти режимы является прогностически важной для кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК. Более высокий ответ обеспечивают платиносодержащие режимы, однако для них свойственна и более высокая токсичность. Общий ответ на платиносодержащие режимы составляет 43-82%, а полный ответ - 16-61%. Комбинация ритуксимаба с этими режимами достоверно увеличивала результаты только в случаях, когда ритуксимаб не использовался в индукционной терапии. Для больных, не являющихся кандидатами на ВДХТ с ауто-ТГСК, наиболее часто могут подходить (с или без ритуксимаба) DA-EPOCH, СЕРР, GDP, GemOx, MIFAP, CIBO-P (схемы химиотерапии - см. приложение). Программы химиотерапии, не содержащие платину, могут быть терапией выбора для пациентов с пониженными резервами костного мозга (например, рецидив после ранее перенесенной ВДХТ с ауто-ТГСК) или для пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями. В исследовании bio-CORAL показано, что у пациентов с GCB-типом
ДБККЛ химиотерапия по программе R-DHAP имела преимущества в 3- летней безрецидивной выживаемости перед химиотерапией R-ICE - 52 против 31% соответственно, а также тенденцию к повышению общей выживаемости (Thieblemont C. et al., 2010). Для больных с non-GCB-типом ДБККЛ эта разница не выявлена. В то же время, по данным bio-CORAL, наличие реаранжировки MYC (с или без сопутствующих
реаранжировок BCL-2 и/или BCL6) способствует плохому прогнозу вне зависимости от применявшихся видов химиотерапии второй линии. Роль ВДХТ с ауто-ТГСК была показана в крупном международном рандомизированном исследовании III фазы (PARMA, 1995). 109 пациентов с рецидивами после полных ремиссий, ответивших на 2 цикла DHAP, были рандомизированы на две ветви, одной из которых проводилась ВДХТ с ауто-ТГСК, а в другой продолжался режим DHAP. Обеим группам проводилась также лучевая терапия на исходно пораженные области.
Медицинские книги
@medknigi
ВДХТ с ауто-ТГСК продемонстрировала яркое преимущество над режимом DHAP как по 5-летней безрецидивной выживаемости (51 против 12%), так и по общей 5-летней выживаемости (53 против 32%).
Дополнительную пользу в противоопухолевом лечении ДБККЛ, как выяснилось, оказывает иммунотерапия с использованием моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами, что потенцирует цитолитическое действие радиоактивного изотопа после присоединения антитела к опухолевой клетке. В 2012 г. A. Shimoni и соавт. в рандомизированном исследовании показали, что добавление изотопа итрий-90 (90Y) ибритумомаба тиуксетана (зевалина*) к схеме кондиционирования ВЕАМ (Z-ВЕАМ) ассоциировано со значительно лучшей 2-летней общей выживаемостью в сравнении с режимом ВЕАМ
(91 против 62%; р=0,05).
Аллогенная трансплантация костного мозга редко применяется у больных ДБККЛ. Она может быть полезна при рецидивах после аутологичной трансплантации, а также у больных с ранними рецидивами (длительность ремиссии менее 12 мес), которые значительно хуже отвечают на любую химиотерапию второй линии. Кроме того, возможность применения аллогенной трансплантации у пожилых пациентов в некоторых случаях оказалась даже несколько шире, чем аутологичной, благодаря использованию мягких немиелоаблятивных режимов кондиционирования, при которых терапевтический эффект обусловлен индукцией реакции «трансплантат против опухоли». Однако при таком подходе имеют место частые рецидивы, а возможности контролировать болезнь остаются ограниченными, что требует дальнейшего изучения этого вопроса в клинических исследованиях.
При отсутствии эффекта от проведения химиотерапии II-III линии пациентов целесообразно включать в клиническое исследование по лечению НХЛ.
У больных с плохим общим соматическим статусом при неудаче в лечении НХЛ с помощью схем химиотерапии I линии рекомендуется монотерапия ритуксимабом или проведение паллиативной химиотерапии с включением хлорамбуцила (лейкерана*), винкристина, преднизолона, малых доз циклофосфамида
и других препаратов. Хорошую эффективность у прогрессирующих пациентов, не являющихся кандидатами на интенсивную химиотерапию, показало лечение по метрономной программе РЕРС (с или без
Медицинские книги
@medknigi
ритуксимаба), в которой подразумевается практически постоянный длительный пероральный прием химиотерапевтических агентов в небольших дозах, разделенных в течение суток: преднизолон 20 мг после завтрака, циклофосфамид 50 мг после второго завтрака (в обед), этопозид 50 мг после обеда (ужина) и прокарбазин 50 мг на ночь. По данным М. Coleman и соавт. (2008), при медиане продолжительности лечения 10 мес общий ответ составил 69% (36% - полный ответ, 33% - частичный ответ). Однако большинство пациентов было с индолентными
лимфомами (n=66), а количество больных ДБККЛ в этом исследовании было ограниченным (n=9). В другом исследовании (El Bary N. et al., 2010) метрономная терапия изучалась только на пациентах с рецидивирующими/рефрактерными больными ДБККЛ, не являвшимися кандидатами на трансплантацию (n=41). Перорально назначались низкие дозы циклофосфамида (50 мг/сут), метотрексата (2,5 мг 4 раза в неделю) и высокие дозы нестероидного противовоспалительного селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба (по 400 мг дважды в день) - для ингибирования антиангиогеза. Лечение проводилось до прогрессирования или токсичности. У 31,7% отмечен частичный ответ, а почти у половины больных (48,8%) - стабилизация, безрецидивная выживаемость составила 12 мес с длительностью ответа 10 мес.
Роль метрономной и паллиативной химиотерапии в лечении ДБККЛ, а также интенсифицированых режимов с высокой токсичностью остается неоднозначной в связи с появлением эффективных препаратов с новыми механизмами действия на опухоль.
ОСОБЕННОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ
Профилактика нейролейкемии остается актуальным вопросом в лечении ДБККЛ, несмотря на относительную редкость поражения ЦНС - 3-6% и сложность в прогнозировании такого осложнения. Повышенный риск остается у больных с ДБККЛ с поражением яичек, которое часто встречается у мужчин старше 60 лет. Характерны атипичное клиническое течение и поздние рецидивы заболевания (после 5 и более лет ремиссии). Результаты лечения улучшаются с дополнительным назначением метотрексата и лучевой терапии на область мошонки. Если пациенты не получают лучевую терапию на область мошонки, очень часто наблюдаются рецидивы в противоположном яичке и в ЦНС, что
Медицинские книги
@medknigi
продемонстрировало исследование International Extranodal Lymphoma
Study Group (2011). 53 пациента получали лечение R-CHOP с
интратекальным введением метотрексата и лучевой терапией на область мошонки. Общий ответ составил 98%, 5-летняя выживаемость без прогрессии - 74%, 5-летняя общая выживаемость - 85%. 5-летний риск рецидивов в противоположное яичко - 0%, 5-летний риск рецидива в ЦНС - 6%.
В целом показаниями для интратекальной терапии метотрексатом при ДБККЛ, помимо поражения яичек, являются два и более экстранодальных поражений, вовлечение молочной железы, лимфобластный вариант, поражение лимфатической ткани кольца Пирогова-Вальдейера, поражение верхнечелюстных пазух и орбит, вовлечение костного мозга, ВИЧ-инфицирование. В то же время в некоторых исследованиях показано, что системная инфузия метотрексата может превосходить по эффективности интратекальную терапию.
Для отдельной категории больных (плохой соматический статус, высокий риск ятрогенных осложнений, большая опухолевая масса) показано проводить (разработанное в исследовании NHL-B2) так называемое предшествующее лечение, или предфаза (prephase treatment), когда пациентам назначается одна инъекция винкристина по 1 мг (в 1-й день) и преднизолон внутрь по 100 мг/сут в течение 7 дней до начала химиотерапии. Это позволяет избежать отрицательных последствий эффекта первого цикла терапии (самое выраженное снижение нейтрофилов и длительная нейтропения, а также высокая частота смертей, связанных с лечением). После отмены преднизолона при тенденции к гипотензии возможно назначение перорального минералокортикоида гидрокортизона в небольшой дозе (утром и днем) до следующего цикла R-CHOP.
У подавляющего большинства пациентов с плазмобластной лимфомой экспрессия CD20 негативная, поэтому терапия ритуксимабом бесполезна и может использоваться только в очень редких CD20-положительных случаях. Применение CHOPподобных режимов дает общий ответ менее 50% и среднюю выживаемость 1 год или меньше. Предполагается, что комбинирование бортезомиба с CHOP-режимом или же проведение аутотрансплантации у пациентов, достигших первой полной ремиссии, может улучшить исход лечения.
Медицинские книги
@medknigi
Пациентам с лимфоматоидным гранулематозом в начальной стадии показано назначение интерферона альфа или ритуксимаба, после чего у некоторых наблюдаются длительные ремиссии. Больные с распространенными поражениями или с трансформацией в ДБККЛ должны получать лечение, как и при ДБККЛ, - по программе R-CHOP или же R-EPOCH, в том числе и те пациенты в начальных стадиях, у которых интерферонотерапия оказалась неудачной. Такой подход ассоциируется с большим уровнем общей выживаемости.
Поражение кожи при ДБККЛ (описано в главе 36).
Внутрисосудистая ДБККЛ - растет в ассоциации с эндотелиальными клетками и может нарушать функцию любого органа. Часто проявляется поражением ЦНС или кожи, нередко - печеночной недостаточностью. Часто она диагностируется только на аутопсии. Выделяют также азиатский вариант заболевания с гепатоспленомегалией, панцитопенией и гемофагоцитарным синдромом. Эффективным подходом является стандартное лечение по программе R-CHOP. При достижении полной ремиссии может наблюдаться длительная выживаемость без болезни. Для этих пациентов следует также предусмотреть про-
филактику нейролейкоза. В связи с большей потенциальной злокачественностью некоторым пациентам, достигшим полной ремиссии, возможно проведение аутотрансплантации.
Пациенты с ДБККЛ с двойной транслокацией имеют очень плохой прогноз при лечении R-CHOPподобными режимами, медиана общей выживаемости составляет 4-25 мес. Обычно у них наблюдаются неблагоприятные прогностические характеристики, включая прогрессирующие стадии, повышенный уровень ЛДГ, поражение костного мозга, множественные экстранодальные локализации, поражение ЦНС.
Больные с лимфомой с признаками, промежуточными между ДБККЛ и лимфомой Беркитта, лучше переносят интенсивные режимы лечения, которые обычно используются при лимфоме Беркитта.
Для пациентов с ДБККЛ с двойной транслокацией, а также с пограничными признаками между ДБККЛ и лимфомой Беркитта целесообразно применять R-EPOCH, а также аутотрансплантацию при первой ремиссии.
Медицинские книги
@medknigi
При лимфомах с признаками, промежуточными между ПМВКЛ и классической лимфомой Ходжкина, наиболее часто применяют режимы, как и при ДБККЛ, - R-CHOP, после чего проводится лучевая терапия на область средостения. В настоящее время остается неясным, назначать для лечения этих пациентов режимы, используемые при лимфоме Ходжкина, надо включать аутотрансплантацию в первую линию терапии или применять какой-то другой подход к лечению.
Лечение больных ПМВКЛ не разработано. Комбинация ритуксимаба и химиотерапии CHOP эффективна в лечении молодых пациентов с хорошим прогнозом. В других ситуациях могут также применяться более интенсивные режимы: R-MACOP-B, DA-EPOCH-R. По данным М. Вернюк и соавт. (ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена, 2013 г.), у 34 пациентов с ПМВКЛ, получавших лечение по программе MACOP-B (n=10) или R-MACOP-B (n=24) с или без последующей аутотрансплантации ПСКК, программа R- MACOP-B обладает высокой эффективностью и удовлетворительной переносимостью, а вопрос о необходимости консолидации первой ремиссии с помощью аутотрансплантации ПСКК и лучевой терапии остается открытым. Для этого, по данным других авторов, целесообразно выполнять ПЭТ-сканирование. В случае резидуальной метаболической активности в опухоли показана лучевая терапия. 5-летняя выживаемость несколько лучше, чем при неспецифицированной ДБККЛ, и составляет
70-75%.
НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ ДИФФУЗНОЙ В- КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ
Продолжается изучение новых препаратов - как в монотерапии для лечения рецидивов, так и в комбинации со стандартной схемой химиотерапии R-CHOP. Новые подходы включают применение иммуномодулирующих агентов (IMiDs), такие как леналидомид, ингибиторы m-TOR - темсиро-
лимус и эверолимус, а также протеасомных ингибиторов (бортезомиб), ингибиторов гистоновой деацетилазы (вориностат), ингибиторов ангиогенеза (анти-ангиогенные, anti-VEGF), таких как бевацизумаб, новых алкилирующих препаратов (бендамустин).
IMiDs тормозят ангиогенез и секрецию фактора некроза опухолей альфа (TNFα), стимулируют иммунный ответ, разрушают цитокины и ингибируют ИЛ-12, поражают стромальные клетки, запускают апоптоз и угнетают факторы выживания клеток. При оценке леналидомида в качестве
Медицинские книги
@medknigi
монотерапии с рецидивом/ рефрактерной ДБККЛ (n=73) общий ответ составил 29% (Czuczman M. et al., 2008) с умеренной и в большинстве случаев гематологической токсичностью. В исследовании P. Wiernik и соавт. (2008 г.) 49 ранее предлеченных пациентов с рецидивом/рефрактерной ДБККЛ получали 25 мг леналидомида ежедневно. Объективный ответ наблюдался в 35%, полный ответ - 12%. На этом основании Fondazione Italiana Linfomi проводит II фазу проспективного пилотного исследования у первичных пациентов пожилого возраста с промежуточно-высоким и высоким МПИ для определения эффективности и безопасности лечения леналидомидом (15 мг в течение 14 дней) в комбинации с R-CHOP-21 (LR-CHOP-21). Для больных, не являющихся кандидатами на ВДХТ и аутоТГСК с рецидивирующим/рефрактерным течением ДБККЛ, предлагается леналидомид в монотерапии или с ритуксимабом.
Потенциальными целями в лечении ДБККЛ могут быть множество внутриклеточных онкогенных путей. Малые молекулы могут избирательно угнетать специфические сигнальные пути, критически важные для выживания опухолевых клеток. Уместной таргетной стратегией является ингибирование пути PI3K/ Akt/mTOR. Точный механизм действия ингибиторов mTOR остается неясным, но, вероятно, он заключается в активации аутофагии, угнетении ангиогенеза, иммунорегуляции и угнетении трансляции факторов выживания клетки. Эверолимус имеет перспективную активность в качестве монотерапии при различных лимфомах, а также с общим ответом 30% при ДБККЛ (Witzig T. et al., 2011). Этот препарат изучается в качестве поддерживающей терапии после R- CHOP при полной ремиссии ДБККЛ.
Стратегия, направленная на предыдущие звенья сигнального пути, такие как протеинкиназа 3 (AKT) и PI3K, является более мощной, чем использование mTOR ингибиторов в исследованиях
in vitro.Энзастаурин*9 является селективным ингибитором протеинкиназы С и АКТ-пути, которые запускают опухолевый ангиогенез, а также способствуют выживанию и пролиферации опухолевых клеток. В настоящее время проходит II фаза исследования с пероральным применением энзастаурина*9 в комбинации с режимом GemOx, тогда как предварительные результаты другого исследования (II фаза) демонстрируют лучший результат комбинации R-CHOP-энзастаурин*9по сравнению с R-CHOP (Hainsworth J. et al., 2011). Энзастаурин*9 для перорального применения также проходит тестирование в качестве
Медицинские книги
@medknigi
поддерживающей терапии после окончания химиотерапии первой линии у пациентов с ДБККЛ.
Протеасомный ингибитор бортезомиб показал умеренный ответ при лимфоме мантийных клеток. Обоснованным механизмом действия при лимфомах является способность бортезомиба исправлять молекулярное нарушение активации NF-κΒ и восстанавливать контроль клеточного цикла, что особенно актуально для пациентов с подтипами ДБККЛ, происходящих не из зародышевого центра. Терапия с бортезомибом в комбинации с R-CHOP-21 у всех первичных пациентов с ДБККЛ (независимо от подтипа, в отличие от группы лечения по схеме R-CHOP) ассоциировалась с общим ответом 100%, полный ответ составлял 86%, 2- летняя выживаемость без прогрессирования составила 64%, 2-летняя общая выживаемость - 70%. Кроме этого, выявлено улучшение результатов лечения комбинации бортезомиба с режимами salvageтерапии; в частности, K. Dunleavy и соавт. (2009 г.) показано, что бортезомиб в комбинации с R-EPOCH у пациентов с рецидивом или рефрактерной ДБККЛ способствует улучшению ответа и общей выживаемости у пациентов с ABC-подтипом.
В настоящее время исследуется новое поколение моноклональных антител для оценки их активности при ДБККЛ. Инотузумаба озогамицин*9 (CMC-544), гуманизированное анти-CD22 антитело, конъюгированное с калихеамицином*9, мощным противоопухолевым антибиотиком, продемонстрировал улучшенную активность в качестве моноагента с общим ответом в 15% при ДБККЛ (Wong В., Dang N., 2010). Недавно был разработан препарат GA101 - новое гуманизированное анти-CD20 моноклональное антитело с антитело-зависимой комплементопосредованной цитотоксичностью и сильной независимой от каспаз апоптотической активностью благодаря связыванию с CD20 (Alduaij W. et al., 2011). Продолжается III фаза Европейского рандомизированного исследования с целью сравнения стандартной химиотерапии CHOP с ритуксимабом или GA101 при ДБККЛ. С учетом предварительных результатов продолжающихся I и II фазы клинического исследования, показавших хорошую активность блинатумомаба*9 - биспецифического Т-клеточного активатора, направленного на CD19 антигены В-клеток и CD3 антигены Т-клеток, при рецидиве/рефрактерной фолликулярной и лимфоме мантийных клеток, предлагается оценить этот препарат и для лечения больных ДБККЛ. Преимущество блинатумомаба*9 заключается в использовании активированных CD3+ Т-
Медицинские книги
@medknigi
клеток для уничтожения злокачественных CD19+ В-клеток без участия специализированных эффекторов.
Ингибиторы гистоновой деацетилазы играют роль в регуляции последовательности клеточного цикла, выживании, ангиогенезе, иммунитете и составляют новую группу лекарств с доказанной активностью при некоторых видах НХЛ, в основном при Т-клеточных лимфомах кожи, а также при лимфоме Ходжкина. Опухолевая ткань при ДБККЛ характеризуется высокой экспрессией молекул HAT1 и HDAC1, которые играют критическую роль в лимфомогенезе и, предположительно, коррелируют с неблагоприятным прогнозом (Min S. et al., 2012). Это свидетельствует, что ингибиторы гистоновой деацетилазы могут играть терапевтическую роль и при ДБККЛ, и стало основанием для проводящихся проспективных исследований. Так
как эти препараты модулируют множество факторов выживания опухолевой клетки, наиболее вероятно использование их в комбинации с другими биологическими агентами, в том числе и в терапии первой линии.
В клинических исследованиях при лечении CD30позитивных и ALKпозитивных ДБККЛ изучаются комбинации брентуксимаба ведотина*9 и кризотиниба, так как, по данным недавних исследований (2011), брентуксимаб ведотин*9 продемонстрировал высокую активность в случаях экспрессии CD30, так же как и ALK-ингибитор кризотиниб, применяющийся при Т-клеточных лимфомах с экспрессией ALK.
Для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением ДБККЛ, не являющихся кандидатами на ВДХТ и ауто-ТГСК, активно применяется новый алкилирующий агент - бендамустин, в том числе и в сочетании с ритуксимабом. J. Vacirca и соавт. (2014) показали умеренную эффективность такой комбинации - общий ответ 45,8%, полный ответ 15,3%, частичный - 30,5% (n=59). В то же время режим «бендамустин с ритуксимабом» отличался приемлемой токсичностью.
Так как для ДБККЛ недавно выявлена негативная прогностическая роль иммуносупрессивного белка PD-1, то перспективным является назначение антител-ингибиторов PD-1. Доклинические исследования антитела IgG1 CT-011 показали предварительную эффективность в потенцировании противоопухолевого ответа у онкогематологических больных (Berger R. et al., 2008).
Медицинские книги
@medknigi