6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Дополнительно при исследовании крови можно выявить анемию, тромбоцитопению и/или лейкопению. В некоторых случаях проточная цитометрия помогает выявить опухолевые клетки в крови. Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и мочевой кислоты крови может коррелировать с опухолевой массой. Уровень ЛДГ входит в международный прогностический индекс IPI и является полезным индикатором выраженности болезни и ответа на лечение.

Всем пациентам с ДБККЛ выполняются биопсия и аспирация костного мозга. Рекомендуется цитогенетическое исследование (или FISH), при котором могут выявляться хромосомные аномалии.

Для уточнения распространенности заболевания и поражения лимфатических узлов и нелимфатических органов всем больным ДБККЛ показано выполнение КТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и органов малого таза, в некоторых случаях - и шеи. КТ является важной стадирующей процедурой, а также позволяет провести оценку ответа на лечение и помогает в планировании консолидирующей лучевой терапии, если последняя назначается.

В настоящее время возрастающее значение имеет визуализация метаболической активности болезни с помощью ПЭТ. Для увеличения точности исследования необходимо комбинированное сканирование ПЭТ/КТ. ПЭТ-сканирование улучшает точность определения стадии, которая была изменена после проведения ПЭТ у 20-40% больных. В некоторых случаях выявление при ПЭТ поражения костного мозга позволяет не проводить инвазивное исследование - трепанобиопсию. В случае подозрения на рецидив болезни проведение ПЭТ-сканирования очень информативно, так как позволяет выбрать метаболически активный участок опухоли для биопсии. Для оценки активности болезни, а также ответа на лечение или развитие рецидива может использоваться сканирование с радиоактивным галлием-67 (67Ga).

При наличии симптомов поражения ЦНС показано исследование цереброспинальной жидкости и КТ (МРТ) головного мозга. Диагностическая люмбальная пункция рекомендована также и при поражении пазух носа, лимфатической ткани кольца ПироговаВальдейера, яичек, эпидурального пространства, молочной железы, костного мозга, большой опухолевой массе с поражением лимфатических узлов шеи, а также при высоком индексе IPI (>3).

Медицинские книги

@medknigi

Среди дополнительных исследований выполняется гастроскопия (при наличии симптомов вовлечения ЖКТ), оценка фракции выброса левого желудочка у пациентов, которым планируется назначение химиотерапии с антрациклинами, исследование на вирусы гепатитов В и С, ВИЧ, в некоторых случаях - ВЭБ.

Стадирование пациентов с ДБККЛ преследует цель риск-стратификации в соответствии с международным прогностическим индексом, а также уточнение плана лечения и выбора терапии. В настоящее время принято стадировать больных по системе Ann Arbor (1971), с модификацией в

Cotswold (1988) (см. табл. 28.5).

ПРОГНОЗ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

При ДБККЛ определение прогноза остается сложной задачей в силу как неоднородности биологических особенностей различных вариантов ДБККЛ, так

и выбора варианта лечения и ответа на него (включая смертность, связанную с токсичностью), а также общего соматического статуса, возраста и наличия сопутствующих заболеваний у пациента.

Для практической деятельности все еще актуальным остается международный прогностический индекс IPI (для всей популяции больных) и скорректированный по возрасту международный прогностический индекс (aaIPI) (см. табл. 28.6). Предпринимались неоднократные попытки видоизменить IPI с перегруппировкой (ревизией) факторов риска IPI в три группы - R-IPI (2007), фокусировкой на пожилых пациентах - Е-IPI (2010), однако значительных улучшений стратификации риска добиться не удалось.

В 2014 г. на основе изучения результатов лечения 1650 первичных пациентов по программе R-СНОР был предложен новый прогностический индекс - NCCN-IPI. Была расширена стратификация по возрасту, введено понятие нормализованного уровня ЛДГ, который лучше, чем просто повышение ЛДГ, разграничивает больных по группам риска. Также отмечено, что экстранодальное поражение таких органов, как костный мозг, ЦНС, печень, ЖКТ или легкие, отражает значительно более агрессивное течение заболевания, чем просто число экстранодальных поражений (как в IPI). В этом исследовании показано, что индекс NCCN-IPI лучше, чем IPI, стратифицирует больных по группам

Медицинские книги

@medknigi

риска и лучше предсказывает выживаемость пациентов в эру лечения ритуксимабом (табл. 31.1).

Таблица 31.1. Прогностический индекс NCCN-IPI и его сравнение с IPI

(2014)

*Включает костный мозг, ЦНС, печень, ЖКТ или легкие. **Процент когорты (n=1650).

Несмотря на простоту и воспроизводимость клинической прогностической системы, основанной на международном прогностическом индексе (МПИ) IPI, на основе быстро эволюционирующих техник, таких как ДНК-чипы, анализ протеома (с помощью протеиновых микрочипов), изучаются более точные прогностические системы. При ДБККЛ выявлены два значительно различающихся по 5-летней выживаемости подтипа пациентов - 75% больных с GCB-типом и менее 30% пациентов с ABC-типом. Важно, что выделение двух групп больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой в соответствии с генотипом GCB-типа или ABC-типа коррелировало с прогнозом по выживаемости независимо от индекса IPI. В настоящее время также проводится активное изучение возможностей практического применения данных о геноме и протеоме лимфомной клетки. Но

Медицинские книги

@medknigi

применение этих техник остается ограниченным клиническими исследованиями в силу их дороговизны и недостаточной стандартизации для клинического использования. Оказалось также, что возраст на момент диагностики сильно коррелирует с молекулярным профилем генетических изменений, связанных с плохим прогнозом, включающим, например АВС-тип ДБККЛ,

экспрессию MYC или BCL2,транслокацию BCL6 и другие сложные цитогенетические повреждения. В то же время включение возраста в мультифакторный анализ приводило к потере прогностической силы большинства генетических изменений.

Тем не менее сочетание возможностей иммуногистохимического исследования и методики FISH привело к созданию для пожилых пациентов с CD20+ ДБККЛ, которые получали лечение по программе R-СНОР, прогностического индекса immuno FISH (Copie-Bergman С. et al., 2009). Больные с положительным индексом immuno FISH (n=43), который определяется наличием как минимум двух из трех маркеров не-GCB-типа (MUM1/IRF4, FOXP1,

реаранжировка BCL6), имели значительно более плохую общую 5- летнюю выживаемость (44%) по сравнению с пациентами с отрицательным immuno FISHиндексом (n=33) - 78% (р=0,01).

В последнее время в противоопухолевом ответе активно изучается роль иммуносупрессивного белка PD-1 (programmed death-1), коингибиторной молекулы в антиген-специфическом Т-клеточном ответе. Недавно показано (Thierry F. et al., 2013), что повышенная экспрессия в периферической крови растворимого лиганда этого белка (sPD-L1) в момент диагностики ДБККЛ является мощным фактором негативного прогноза после терапии R-СНОР: 3-летняя общая выживаемость в группе больных с повышенным уровнем sPD-L1 (n=199) составила 75,6%, а с низким уровнем (n=89) - 88,9% (р <0,001).

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ СНОР как основа терапии

До начала 80-х годов ХХ века лучевая терапия была единственным методом лечения локализованных форм ДБККЛ, как нодальных, так и экстранодаль-

Медицинские книги

@medknigi

ных. Примерно 50% пациентов с I стадией и 20% с II стадией имели 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Рецидивы в 15-20% случались в пределах зоны облучения, остальные в отдаленных участках. В начале 80-х годов появились первые рандомизированные исследования, сравнивающие лучевую терапию и ее комбинацию с химиотерапией. До появления комбинированной химиотерапии средняя продолжительность жизни больных с распространенными стадиями ДБККЛ составляла около 1 года. Первые сообщения об излечении таких пациентов появились в начале 1970-х годов, после внедрения режимов полихимиотерапии I поколения, что положило начало множеству клинических исследований, подтвердивших реальную возможность излечения больных ДБККЛ и направленных на поиск оптимальной комбинации химиопрепаратов. Наиболее эффективными оказались комбинации, содержащие антрациклиновые цитостатики; первые схемы на основе антрациклинов применили еще в 1975 г. V. DeVita и соавт. Одной из таких комбинаций была предложенная в 1978 г. L. Elias и соавт. программа СНОР (доксорубицин, винкристин, циклофосфамид и преднизолон), которая с тех пор активно изучалась в большом количестве рандомизированных исследований и до сегодняшнего дня является «золотым стандартом» лечения распространенных ДБККЛ. Эти исследования продемонстрировали преимущество комбинированного лечения как по безрецидивной, так и по общей выживаемости, что принципиально изменило представления о лечении локализованных форм ДБККЛ. Из наиболее известных исследований обращают на себя внимания два, в которых Восточная и Юго-западная кооперативные онкологические группы (ECOG и SWOG, 1993), включив 899 больных с большими локализованными опухолевыми массами (bulky disease), сравнивали эффективность комбинации химиотерапии СНОР (8 циклов в группе ECOG и 3 цикла в SWOG) и последующего облучения зон исходного поражения с 8 циклами СНОР без лучевой терапии. В обоих случаях отмечено достоверное преимущество комбинированного лечения над изолированной химиотерапией как по безрецидивной, так и по общей 5-летней выживаемости. Как результат этих исследований, комбинация химиотерапии и адъювантной лучевой терапии стала первым стандартом лечения

Медицинские книги

@medknigi

агрессивных лимфом I-II стадий. В клинических исследованиях СНОР продемонстрировал в среднем от 45 до 53% полных ремиссий и 3037% 5-летней безрецидивной выживаемости. К середине 90-х годов были опубликованы результаты более 40 рандомизированных исследований, в которых изучались различные режимы химиотерапии и сравнивались с СНОР. Наиболее эффективные режимы, такие как m-BACOD, MACOP-B, ProMACE/CytaBOM,

отличаются от СНОР большим количеством компонентов и большими дозами, что позволило несколько увеличить частоту полных ремиссий, но повысило общую токсичность, частоту вторичных гемобластозов, смертность, ассоциированную с лечением, и не привело, однако, к увеличению безрецидивной и общей выживаемости.

Сочетание СНОР с другими видами терапии может приводить к улучшению результатов лечения. Лучевая терапия даже после трех циклов химио-

терапии СНОР в одном из исследований больных с стадиями заболевания (1998) способствовала улучшению общей выживаемости по сравнению с пациентами, которым было проведено 8 циклов химиотерапии СНОР, но без лучевой терапии. 5-летняя выживаемость составила 82% в группе (n=200), получивших 3 цикла СНОР и лучевую терапию и 72% у 201 пациентов, которым провели 8 циклов СНОР без лучевой терапии (р=0,02), однако в процессе наблюдения эта разница исчезла. В

дальнейшем польза от добавления к химиотерапии лучевой терапии при ограниченных стадиях ДБККЛ не была доказана. В рандомизированном исследовании 589 больных ДБККЛ на ранних стадиях с первичной локализацией в желудке A. Aviles и соавт. (2004) показали, что роль хирургического лечения как в качестве монотерапии, так и в сочетании с лучевой и химиотерапией достоверно меньше стандартной химиотерапии по программе СНОР. В то же время из ретроспективного исследования S. Kim и соавт. (2011) видно, что при локальном поражении ДБККЛ тонкой кишки (n=345) хирургическая резекция с последующей химиотерапией является более эффективной стратегией, чем только химиотерапия.

Активно изучаются различные модификации СНОР. В 2003 г. Исследовательская группа SWOG опубликовала данные исследования

«усиленного» - CHOP-DI (Dose Intensified), в котором доза

Медицинские книги

@medknigi

циклофосфамида увеличена чуть более чем в 2 раза, а доза доксорубицина - на 30%. В результате общая выживаемость увеличилась на 14% по сравнению с историческим контролем. В 2004 г. M. Pfreundschuh и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования NHL-B2 (n=689) по интенсификации терапии ДБККЛ (так называемая dose-dense терапия). Больные получали по 6 циклов 3- недельных CHOP-21 или CHOEP-21 (CHOP с этопозидом), или по 6 циклов ускоренных 2-недельных CHOP-14, или CHOEP-14. Пациенты в группе 2- недельных циклов химиотерапии получали поддержку G-CSF. Всем больным проводилась лучевая терапия на экстранодальные поражения и исходно большие очаги. Наиболее значимое преимущество 2-недельных циклов достоверно отмечено только в группе пациентов старше 60 лет: 5- летняя общая выживаемость составила 40,6% на CHOP-21 и 53,3% на CHOP-14. Одним из немногих прямых рандомизированных исследований, в котором впервые доказано преимущество нового режима ПХТ над СНОР по всем показателям, является исследование LNH93 Французской группы изучения лимфом взрослых (GELA) - 1399 рандомизированных пациентов в трех группах. Новый интенсивный режим ACVBP (доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, блеомицин и преднизолон) показал свое превосходство как по безрецидивной, так и по общей выживаемости, вне зависимости от факторов прогноза МПИ, над СНОР×3 + лучевая терапия при локализованных формах (5-летняя общая выживаемость: 89% против 80%, р=0,02) и СНОРх8 при распространенных формах ДБККЛ (3-летняя общая выживаемость: 53% против 45%, р=0,03). Однако программа ACVBP, в том числе и с добавлением ритуксимаба, пока не получила широкого распространения в мире, оказавшись более сложной и дорогой, чем СНОР, к тому же она приводила к достоверному увеличению токсичности и смерти во время химиотерапии.

Роль ритуксимаба

В настоящее время в основе терапии ДБККЛ лежит комбинация химиотерапии по программе СНОР с моноклональным анти-СD20- антителом ритуксимабом - программа иммунохимиотерапии R-СНОР. Наиболее яркое и основополагающее исследование проведено Французской группой GELA в 2002 г. (B. Coiffier и соавт.). В нем сравнивалась эффективность режима СНОР и его комбинации с ритуксимабом (анти-СD20-антитела) у пожилых первичных пациентов с ДБККЛ высокого и средневысокого риска в возрасте от 60 до 80 лет(n=399). Было показано превосходство комбинации R-СНОР в

Медицинские книги

@medknigi

достижении частоты полных ремиссий (76 против 63%), безрецидивной и общей выживаемости: 2-летняя общая выживаемость в группах составила соответственно 70 и 57% при применении схемы R-CHOP и СНОР соответственно (р=0,007), без существенного увеличения токсичности. Данные наблюдения этой группы больных в 2010 г. показали преимущество R-CHOP с течением времени и для всех подгрупп пациентов, независимо от категории риска [I, A]. В немецком исследовании RICOVER-60, опубликованном в 2008 г., проводилось интенсивное лечение (dose-dense-терапия): 1222 пожилых больных (61-80 лет) с распространенными стадиями заболевания получали 6 или 8 циклов CHOP-14 с или без ритуксимаба с последующей лучевой терапией на область с большой опухолевой массой в дебюте. Показано, что 6 циклов R-CHOP-14 с 8 дозами ритуксимаба значительно улучшали показатели выживаемости по сравнению с 6 циклами СНОР14: 3-летняя общая выживаемость составила 78,1% против 67,7%. Более того, не выявлено преимущества при добавлении к лечению еще двух циклов химиотерапии, устанавливая, таким образом, новый стандарт в продолжительности циклов химиотерапии. В исследовании RICOVER-60 выявлено также, что химиотерапия R-CHOP уменьшает частоту поражения ЦНС по сравнению с программой CHOP (2-летняя частота составила 4,1% против 6,9%). При этом профилактика поражения ЦНС (метотрексат интратекально в день 1 и 5-й первых 2 циклов) назначалась пациентам с поражением костного мозга, яичек, лимфатических узлов верхней части шеи или головы.

Ритуксимаб обладает эффективностью также и у молодых пациентов с ДБККЛ. В крупном исследовании MinT (MabThera International Trial), опубликованном M. Pfreundschuh и соавт. в 2006 г., приняли участие больные моложе 60 лет с CD20позитивными ДБККЛ (n=824), с МПИ 0-1 и преимущественно с нераспространенными стадиями заболевания (у 75%). Они получали 6 циклов либо одного из CHOP-подобных режимов, либо R-СНОР-21. Далее проводилась лучевая терапия в дозе 30-40 Гр на экстранодальные и крупные (более 7,5 см) очаги поражения. Пациенты, получавшие ритуксимаб, имели достоверно лучшую 3-летнюю общую выживаемость (93% против 84%). Для молодых пациентов с aaIPI 2-3

окончательных выводов еще нет, так как у примерно 30% больных развивается прогрессирование после первой линии терапии или ранний рецидив. Немецкая группа по изучению агрессивных НХЛ проводит клиническое исследование UNFOLDER, где продолжается сравнение

Медицинские книги

@medknigi

режимов химиотерапии R-CHOP-14 против R-CHOP-21 (с или без лучевой терапии) для всех возрастных групп пациентов, но как минимум до апреля 2015 г. результаты еще недоступны. Наиболее адекватным подходом пока является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, но этот вид лечения остается исследовательским. В отсутствие возможности участвовать таким пациентам в клиническом исследовании режимы R-CHOP-21 или R- CHOP-14 остаются лучшим выбором (6-8 циклов). В ГНЦ МЗ РФ продолжает изучаться эффективность высокоинтенсивных «блоковых» протоколов R-BFM-NHL-90 и их модификаций, которые показывают определенное преимущество у молодых пациентов высокого риска перед терапией R-CHOP [III, C].

В 2011 г. в рандомизированных исследованиях было показано отсутствие преимущества в общей выживаемости при лечении R-CHOP-14 по сравнению с R-CHOP-21 для пожилых больных ДБККЛ (эффективность составила 70 против 72%, общая 3-летняя выживаемость - 56 против 60%, n=600 в LNH03-6B GELA study). При этом в группе лечения по программе R-CHOP-14 токсичность 3-4-й степени значительно увеличивалась за счет нейтропении и анемии. При сравнении режима R- CHOP-21 с более интенсивными программами (R-CHOEP-21, R-MACOP-B) не отмечено разницы в эффективности, но токсичность возрастала. Таким образом, в настоящее время «золотым стандартом» лечения у первичных пациентов с ДБККЛ остается терапия R-CHOP-21. При снижении фракции сердечного выброса или у ослабленных пациентов вместо доксорубицина может применяться липосомальный доксорубицин (R- CDOP), этопозид (R-CEOP), этопозид с прокарбазином (R-CЕРP), митоксантрон (R-CNOP). При выраженных сопутствующих заболеваниях и пожилом возрасте (>80 лет) может применяться программа с редукцией доз цитостатиков (например, R-mini-CHOP).

Для первичных пациентов ДБККЛ продолжает изучаться возможность комбинации ритуксимаба с более интенсивными режимами химиотерапии, например дозорегулированного режима DA-EPOCH (DA- EPOCH-R): ритуксимаб, этопозид, винкристин и доксорубицин круглосуточно 1-4-й дни, болюсное введение циклофосфамида и пероральное применение преднизолона. W. Wilson и соавт. (2008) провели по 6-8 циклов лечения DA-EPOCH-R (без лучевой терапии) у 72 больных в возрасте старше 18 лет с II и выше стадиями заболевания. 5- летняя безрецидивная и общая выживаемость составили 79 и 80%

Медицинские книги

@medknigi

соответственно. Проводится также рандомизированное исследование по сравнению эффективности лечения по программе R-CHOP-21 и DA- EPOCH-R у первичных больных ДБККЛ (исследование CALGB).

Возможности применения ритуксимаба у пациентов с ДБККЛ обсуждаются также в рамках концепции dose-dense терапии (12 доз ритуксимаба в течение 6 циклов CHOP-14) и поддерживающей терапии (иссле-

дование CORAL), в том числе и после высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с ауто-ТГСК).

Высокодозная химиотерапия и трансплантация стволовых клеток в первой линии терапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Продолжаются дискуссии, что для пациентов НХЛ из группы высокого риска наиболее подходит раннее применение ВДХТ с ауто-ТГСК. Однако преимущество этого подхода выявлено только в некоторых исследованиях. Французская группа изучения лимфом взрослых (GELA) получила следующие результаты для больных высокого риска (n=236): 8- летняя общая выживаемость в группе ВДХТ с ауто-ТГСК (n=125) была значительно выше (64%), чем в группе стандартной терапии (n=111) - 49% (LNH87-2, Haioun С. et al., 2000). В 2004 г. опубликована работа H. Bertz и

соавт., согласно которой больные НХЛ из группы высокого риска после ВДХТ с ауто-ТГСК также имеют лучшую выживаемость по сравнению с группой исторического контроля на стандартной терапии: общая выживаемость составила 79% (при медиане наблюдения 122 мес). Одновременно отмечалась низкая частота рецидивов. Другие исследовательские группы не обнаружили увеличения общей выживаемости при применении ВДХТ с аутоТГСК в первой линии терапии, особенно при использовании ритуксимаб-содержащих режимов индукционной терапии: французское исследование GOELAMS (n=286) с рандомизацией на 8 циклов R-CHOP-14 или ВДХТ с ритуксимабом и аутоТГСК (2011), германское исследование (n=262) с рандомизацией на 8 циклов R-CHOEP-14 или 4 цикла R-Mega CHOEP и ВДХТ с ауто-ТГСК (2011). Еще в одном немецком исследовании (Glass В. et al., 2006) у молодых пациентов с высоким риском проводилась терапия 4 циклами Mega CHOEP (без ритуксимаба) с тремя ауто-ТГСК, после которой 5-летняя общая выживаемость составила 67,2%. Однако сейчас проводится

Медицинские книги

@medknigi