6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Другие исследовательские группы применяют высокие дозы цитарабина в комбинации, включающей дексаметазон и цисплатин, - схема DHAP.

Так, в исследовании III фазы European MCL Network сравнила два варианта индукционной и консолидирующей терапии. В экспериментальной ветке индукция состояла из 3 циклов R-CHOP и 3 циклов R-DHAP, в контрольной ветке - 6 циклов R-CHOP. Консолидация в обеих ветках представляла собой ВДХТ (высокодозная химиотерапия) и АТГСК (аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток):

вэкспериментальной ветке программа консолидации состояла из цитарабина 4x1,5 г/м2, мелфалана 140 мг/м2 и тотального облучения тела

вдозе 10 Гр, в контрольной - цикл dexa-BEAM, циклофосфамид 2x60 мг/кг массы тела и тотального облучения тела в дозе 12 Гр. В исследование включались пациенты ≤65 лет. Всего в исследование включено 497 человек. При медиане наблюдения 27 мес в экспериментальной ветке (R- CHOP/R-DHAP) медиана времени без неудач терапии не достигнута, в контрольной - равна 49 мес (р=0,0384). Это различие возникало из-за низкой частоты рецидивов после достижения ПР и ЧР. Частота же смертей, связанных с трансплантацией, была одинаковой. Молекулярная ремиссия определялась посредством ПЦР-исследования минимальной остаточной болезни в крови или костном мозге, и ее частота также была выше в экспериментальной ветке - 73 против 32%. Индукция R-CHOP/R- DHAP сопровождалась большей частотой ПР - 36 против 25%. Несмотря на практически одинаковую частоту ПР после ВДХТ и ауто-ТГСК, длительность ее в экспериментальной ветке была дольше (84 мес против 49 мес,р=0,0001). Медиана ОВ в ветке R-CHOP/R-DHAP не достигнута, в

ветке R-CHOP - 82 мес (р=0,045) (Hermine O. et al., 2010).

Определение минимальной остаточной болезни (МОБ) при ЛКЗМ, по данным нескольких исследований, является мощным независимым прогностическим фактором. Однако до решения проблем,

связанных со стандартизацией и применимостью данной методики, определение МОБ не рекомендуется в повседневной клинической практике вне клинических исследований [IV, C].

СТАДИИ II (BULKY), III-IV. ПАЦИЕНТЫ СТАРШЕ 65 ЛЕТ

Выбор индукционной и консолидирующей терапии может зависеть от возрастных и соматических факторов. Высокие дозы цитарабина и токсичные режимы кондиционирования, предшествующие ауто-ТГСК, как правило, противопоказаны пациентам пожилого возраста и при

Медицинские книги

@medknigi

серьезных коморбидных явлениях. Перечень и описание основных программ, предлагаемых в качестве опций неагрессивной терапии, представлены в табл. 29.4.

Прогнозируемая и умеренная токсичность R-CHOP оправдывает ее выбор для пациентов, которым проведение высокодозной терапии противопоказано (см. рис. 30.3 и 30.4 на цветной вклейке).

Частота полных ремиссий при лечении пациентов с ЛКЗМ программой R- CHOP находится в пределах 30-40%, медиана длительности выживаемости без прогрессирования - 16-29 мес. Сравнительно недавно были опубликованы результаты проспективного рандомизированного исследования III фазы European MCL Network, в экспериментальной и контрольной группах которого соответственно назначались программы R-CHOP (n=239) и R-FC (n=246). Вторая рандомизация ставила своей целью сравнение двух вариантов поддерживающей терапии - интерфероном альфа или введением ритуксимаба каждые 2 мес до констатации рецидива. Включались пациенты старше 60 лет, не подлежащие высокодозной терапии и ауто-ТГСК.

Несмотря на отсутствие разницы в частоте полных ремиссий (34% на фоне R-CHOP и 40% на фоне R-FC), общая выживаемость в группе R- CHOP была значительно выше - медиана 67 против 40 мес и 4-летняя ОВ - 62 против 47% в группе R-FC (р=0,005). Польза от поддерживающей терапии ритуксимабом в удлинении ОВ отмечена в подгруппе пациентов, получивших индукционную терапию R-CHOP. Так, из 184 человек, получивших R-CHOP, поддерживающую терапию ритуксимабом получили 87, а интерфероном альфа - 97 больных. При медиане наблюдения 42 мес медиана ОВ в ветке поддерживающей терапии ритуксимабом не достигнута. Медиана ОВ при поддерживающей терапии интерфероном альфа - 64 мес. Общая 4-летняя выживаемость соответственно 87 и 63% (р=0,005).

Таким образом, имеются убедительные доказательства преимущества проведения поддерживающей терапии ритуксимабом в группе пациентов, получавших R-CHOP, которым не планируется высокодозная консолидация [I, А] (Kluin-Nelemans H.C. et al., 2012).

Программа BR (бендамустин и ритуксимаб) может быть альтернативой R- CHOP в группе пожилых пациентов, определяя более высокую частоту полных ремиссий, увеличивая выживаемость без прогрессирования и значимо отличаясь от R-CHOP в профиле токсичности. Так, в клиническое

Медицинские книги

@medknigi

исследование III фазы Немецкой группы по изучению индолентных лимфом (StiL) были включены и рандомизированы 513 пациентов с фолликулярной и другими вариантами индолентных лимфом и лимфомой из клеток мантийной зоны. Количество случаев ЛКЗМ в двух

ветках протокола BR и R-CHOP соответственно - 18 и 19%. Частота полных ремиссий была значимо больше в группе BR - 40 против 31% (р=0,032). Показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП), а также времени до следующей линии терапии были также значительно лучше в группе BR: медиана ВБП 54,8 мес для BR и 34,8 мес для R-CHOP (р=0,0002), медиана БСВ 54 мес для BR и 31 мес для R-CHOP (р=0,0002), медиана времени до следующей линии терапии не достигнута для BR и 40,7 мес для R-CHOP (р=0,0002). Различий в общей выживаемости не отмечено.

Кроме того, режим BR характеризовался более низкой частотой тяжелых токсических осложнений, включая III-IV степень гематологической токсичности. Так, нейтропения III и IV степени в группе BR встречалась в 10,7%, в группе R-CHOP - в 46,5% случаев (p<0,0001).

Более поздний анализ, при медиане наблюдения 45 мес, показал углубление различия в ВБП с преимуществом BR над R-CHOP: 69,5 и 31 мес соответственно. Интересно, что превосходство BR в показателе ВБП было безотносительно качества ремиссии как среди пациентов, достигших полной ремиссии (медиана не достигнута против 54 мес в группе R-CHOP, р=0,02), так и среди достигших частичной ремиссии (57 против 31 мес, р=0,0002). Тем не менее достижение полной ремиссии ассоциировалось с более длительной медианой ВБП (57,5 против 43,5 мес) и 5-летней общей выживаемостью (90 против 77,5%) (Rummel M.J. et al., 2012).

Исследования эффективности программ R-CHOP, FC-R и BR характеризуются относительно большими выборками пациентов. Однако некоторые рекомендации основаны на небольших и нерандомизированных исследованиях. Таким образом, в качестве вариантов выбора неагрессивной терапии первой линии ЛКЗМ предлагаются режимы R-CVP, R-кладрибин, R-EPOCH и модифицированный R-Hyper-CVAD. Например, в пилотное исследование II фазы по оценке эффективности модифицированного R-Hyper-CVAD было включено всего 22 пациента с ЛКЗМ. Модификация предполагала исключение высоких доз метотрексата и цитарабина, а также отмену второго дексаметазонового блока и второго введения винкристина в 11-

Медицинские книги

@medknigi

14-й дни цикла. Медиана возраста - 63 года, 19 (86%) пациентов с IV стадией заболевания, статус по шкале ECOG 0-1 - 20 (90%), промежуточный/высокий и высокий риск соответственно Международному прогностическому индексу - 13 (59%) человек. Все пациенты получали G-CSF 5 мг/кг в день, начиная с 5-го дня цикла и до целевого количества нейтрофилов более 4000/мм3. Курс повторялся каждые 28 дней, и после достижения полной ремиссии проводились еще два консолидирующих курса. Поддерживающая терапия ритуксимабом назначалась в случае достижения полной или частичной ремиссии через 6 мес после завершения химиотерапии.

Полная и частичная ремиссия по окончании химиотерапии определялась у 14 (64%) и у 3 (14%) пациентов. При медиане наблюдения 37 мес медиана выживаемости без прогрессирования составила 37 мес, медиана общей выживаемости не достигнута. Миелосупрессия была основным токсическим ослож-

нением терапии - в общей сложности из 104 проведенных в группе курсов химиотерапии 18 осложнились III, 41 - IV степенью нейтропении, 22 курса - тромбоцитопенией III степени (Kahl B.S. et al., 2006).

Профилактика поражения центральной нервной системы

На момент установления диагноза поражение ЦНС при ЛКЗМ встречается редко, в случае же рецидива частота данного синдрома колеблется в пределах 4-22%. Факторами риска вовлечения ЦНС являются бластоидный вариант заболевания, высокое значение индекса MIPI, концентрации ЛДГ сыворотки и большая пролиферативная активность опухоли по Ki-67. Как правило, инфильтрация опухолевыми клетками оболочек ЦНС или внутриопухолевого вещества головного/спинного мозга не бывает изолированным явлением, а происходит на фоне распространенного прогрессирования ЛКЗМ. Принимая во внимание ограниченные данные о возможностях предотвращения данного явления, большинство специалистов предпочитают профилактические мероприятия, включающие системную химиотерапию или интратекальное введение цитостатиков. Говоря о системной химиотерапии, прежде всего имеют в виду инфузии метотрексата или цитарабина в высоких дозах, которые позволяют преодолеть гематоэнцефалический барьер. Но профилактическое значение высоких доз метотрексата, а также сравнительные различия этого метода от назначения высоких доз цитарабина пока не изучены.

Медицинские книги

@medknigi

Терапия второй линии

Оптимальная терапия рецидивов и резистентности ЛКЗМ пока не определена. Режимы второй линии, в частности включающие гемцитабин или высокие дозы цитарабина и платиносодержащие агенты (DHAP, ICE, IGEV, GemOх и др.), назначаемые при диффузной В-крупноклеточной лимфоме, могут назначаться и пациентам с ЛКЗМ. Эффективны могут быть и комбинации, включающие флударабин, кладрибин, бендамустин, бортезомиб и леналидомид, такие как FMCR (флударабин, митоксантрон, циклофосфамид, ритуксимаб), FC-R (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), R-BAC (ритуксимаб, бендамустин, цитарабин), бортезомиб + ритуксимаб и леналидомид + ритуксимаб.

Пациенты со второй полной или частичной ремиссией могут быть рассмотрены как кандидаты на включение в клинические исследования, включающие высокодозную терапию с аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовой кроветворной клетки, с различной интенсивностью кондиционирования и назначением новых классов препаратов.

Аллогенная трансплантация костного мозга

Консолидация первой ремиссии аллогенной трансплантацией костного мозга или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) может быть единственным потенциальным методом

излечения при ЛКЗМ, однако токсичность процедуры и возраст заболевших ограничивают ее применение. Молодые больные с рецидивом или рефрактерной ЛКЗМ могут быть рассмотрены как кандидаты для алло-ТГСК.

Учитывая, что средний возраст больных ЛКЗМ составляет около 65 лет, алло-ТГСК с кондиционированием пониженной интенсивности (немиелоаблятивные режимы кондиционирования или миниалло-ТГСК) в случае рецидива или рефрактерности представляется перспективной опцией.

Проспективные исследования или исследования III фазы, изучавшие роль аллогенной трансплантации костного мозга при ЛКЗМ, пока не проводились.

Представленные ретроспективные исследования включали хорошо отобранную небольшую группу больных с медианой возраста менее 50 лет.

Медицинские книги

@medknigi

Недавно вошедшие в практику режимы кондиционирования пониженной интенсивности (немиелоаблятивные) позволили выполнять алло-ТГСК (мини-алло-ТГСК) в группе больных старше 50 лет. Ретроспективный анализ 70 случаев с рецидивирующей или рефрактерной ЛКЗМ из 12 центров позволил предположить, что мини-алло-ТГСК может быть эффективным методом терапии при химиочувствительности опухоли. Двухлетняя БСВ и ОВ составили соответственно 50 и 53%, однако показатель смертности, связанной с ТКМ, довольно высок - 32%. Кроме того, результаты мини-алло-ТГСК существенно отличаются между исследованиями. Так, 2-летняя ОВ, по данным разных авторов, колеблется от 13 до 60%, а ВБП - от 0 до 60%. Частично различия объясняются разными режимами кондиционирования и фазами заболевания на момент трансплантации. Тем не менее все авторы подчеркивают, что мини-алло-ТГСК может быть эффективной при рецидивах и рефрактерности ЛКЗМ, хотя риск рецидива при ЛКЗМ после ТКМ значительно выше, чем при других НХЛ.

Анализ 17-летнего опыта трансплантации костного мозга при ЛКЗМ в MD Anderson Cancer Center представил результаты сравнения ауто-ТГСК в первой ремиссии (n=50), ауто-ТГСК при рецидиве и рефрактерности (n=36) и мини-алло-ТГСК при рецидиве и рефрактерности (n=35). Показатели 6-летней ВБП составили соответственно 39; 10 и 46%, 6- летней ОВ - 61, 35 и 53%. Результаты показали, что аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток более эффективна в первой ремиссии, а мини-алло-ТГСК может быть эффективной при неудачах терапии первой линии.

Таким образом, ограниченность литературных данных и небольшое количество больных в исследованиях не дают возможности сделать какие-либо доказательные заключения для алло-ТГСК при ЛКЗМ.

Возможно, некоторые пациенты могут быть излечены посредством аллоТГСК. При рецидивах заболевания алло-ТГСК может обеспечить длительную полную, в том числе молекулярную, ремиссию заболевания. Отмечено, что риск рецидива выше у пациентов, которым проводились режимы кондиционирования, включающие Т-деплецию, приводящие к снижению эффекта «трансплантат против болезни».

Аллогенная трансплантация костного мозга не рекомендована в первой линии терапии, но может быть использована при рецидиве или резистентности

Медицинские книги

@medknigi

к индукционной терапии в случае возможности ее выполнения, с учетом коморбидных и возрастных характеристик пациента [III, C].

Новые классы препаратов ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАСОМ.БОРТЕЗОМИБ

В исследовании II фазы PINNACLE бортезомиб рассматривался как препарат для лечения пациентов с рецидивами или рефрактерной ЛКЗМ. Всего было включено 155 пациентов, в окончательный анализ - 141. Общий ответ отмечен в 33%, из них 8% ПР. Средняя продолжительность ответа - 9 мес, медиана времени до прогрессии для всех случаев - 6 мес. При более длительном сроке наблюдения - медиана 26 мес - медиана общей выживаемости для всех пациентов составила 23,5 и 35 мес для ответивших на терапию бортезомибом пациентов.

На основании данных результатов бортезомиб как препарат монотерапии зарегистрирован в США при рецидивах ЛКЗМ. Однако, учитывая непродолжительность эффекта монотерапии, продолжаются исследования эффективности комбинированных схем, включающих бортезомиб и другие цитостатические агенты. Предложены программы VcR-CVAD (бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и дексаметазон), RiPAD-C (бортезомиб, ритуксимаб, пролонгированная инфузия доксорубицина, дексаметазон и хлорамбуцил) и BVR (бендамустин, бортезомиб и ритуксимаб).

Европейские рекомендации рассматривают бортезомиб как препарат, применяемый более чем во второй линии [III, B].

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ. ЛЕНАЛИДОМИД

Эффективность леналидомида при ЛКЗМ отмечена в нескольких исследованиях II фазы, однако данные рандомизированных исследований пока недоступны. Так, исследования NHL-002 и NHL-003 показали эффективность леналидомида при резистентности и рецидиве агрессивных НХЛ, включая подгруппу ЛКЗМ. В NHL-002 включено 15, в NHL-003 - 57 пациентов с ЛКЗМ. Частота общего ответа составляла соответственно 53% (20% ПР) и 43% (17% ПР), медиана ВБП - 5,6 и 5,7 мес соответственно. В другом исследовании, включившем 26 пациентов с рецидивами/резистентностью ЛКЗМ, кроме непосредственной эффективности леналидомида, изучалась роль поддерживающей терапии. Пациенты, достигшие ответа, получали леналидомид до прогрессии заболевания или серьезных токсических осложнений. Частота общего

Медицинские книги

@medknigi

ответа составила 31%, медиана длительности ответа - 22 мес, медиана ВБП - 3,9 мес. Однако у 11 пациентов, получивших поддерживающую терапию леналидомидом, медиана ВБП составила 14,6 мес. Наконец, наиболее крупное многоцентровое исследование II фазы MCL-001 включало пациентов с рецидивами/резистентностью к бортезомибсодержащей терапии. В группе 134 пациентов частота общего ответа составила 28% (8% ПР). Медиана длительности ответа 16,6 мес, медиана ВБП - 4 мес, общей выживаемости - 20,9 мес. Редуцирование дозы или прекращение терапии по причине токсической миелосупрессии выполнено у 40 и 58% соответствен-

но. Нейтропения и тромбоцитопения III/IV степени наблюдались у 44 и 28% соответственно. На следующем этапе, в исследовании I/II фазы изучалась эффективность комбинированной терапии леналидомидом и ритуксимабом в группе 36 пациентов с резистентностью/рецидивами ЛКЗМ. Частота общего ответа составила 53% (31% ПР), медиана ВБП - 11 мес, ОВ - 24 мес. Нейтропения III/IV степени отмечалась в 66 и 23% случаев.

Европейские рекомендации рассматривают леналидомид, как и бортезомиб, как препарат, применяемый более чем во второй линии [III,

B].

ДРУГИЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И КЛАССЫ МОЛЕКУЛ

В качестве препаратов выбора при рецидивах/ рефрактерности ЛКЗМ рассматриваются и находятся на различных этапах клинических исследований ингибиторы mTOR (темсиролимус), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб*9), новые ингибиторы протеасом (карфилзомиб*9), ингибиторы инозитол-3-фосфокиназы дельта (иделалисиб*9), ингибиторы деацитилазы гистонов (вориностат), ингибиторы циклин-D-зависимых киназ (флавопиридол*9).

Среди перечисленных препаратов пока только темсиролимус включен в Европейские рекомендации как препарат более чем второй линии терапии [II, B]. Темсиролимус продемонстрировал эффективность при ЛКЗМ в двух исследованиях II фазы с частотой общего ответа 38-41% и с достижением общего ответа в 63% случаев в исследовании с комбинацией темсиролимуса и ритуксимаба. Пока закончено только одно рандомизированное исследование, где темсиролимус существенно улучшил показатель ВБП в сравнении с монотерапией гемцитабином в группе пациентов с рецидивами/резистентностью ЛКЗМ.

Медицинские книги

@medknigi

Кроме того, исследуется эффективность 2-й (тозитумомаб*9-подобные) и 3-й генерации антиCD20-антител (обинутузомаб-подобные, GA-101), антител к другим антигенам B-клеточной направленности (например, антитела к CD22, CD40 и CD80), радионуклид - и токсин-конъюгированных антител (131I-тозитумомаб*9, 90Y-ибритумомаб*9, инотузумаб*9) и иммунотоксинов (денилейкин дифтитокс*9).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ниже мы приводим общее описание необходимых диагностических этапов и вариантов принятия решения при выборе тактики терапии.

Диагностика лимфомы из клеток зоны мантии

1.Оценка статуса пациента по шкале ECOG.

2.Наличие B-симптомов.

3.При физикальном обследовании - оценка вовлечения периферических лимфатических узлов, их размеры и консистенция, осмотр вальдейерова кольца, оценка гепато- и спленомегалии.

4.Наличие синдромов сдавления венозных и лимфатических коллекторов, физикальные признаки гидроторакса и асцита.

5.Биопсия пораженного лимфатического узла и/или одного из очагов экстранодального роста опухоли.

6.Гистологическое и иммуногистохимическое исследование.

7.Адекватная иммуногистохимическая панель включает CD20, CD3, CD5,

CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, ki-67, cyclin D1.

8.В сложных случаях - цитогенетическое или FISHисследование на предмет выявления t(11;14).

9.Трепанобиопсия костного мозга с иммунофенотипированием лимфоцитов.

10.Панель для проточной цитофлуорометрии должна включать CD19, CD20, CD5, CD23, CD10, антитела против κ/λ цепей.

11.Биохимические тесты должны включать исследование ЛДГ сыворотки и концентрацию β2-микроглобулина.

12.Тщательное исключение признаков вирусного гепатита В, если предполагается терапия ритуксимабом.

Медицинские книги

@medknigi

13. Компьютерная томография с контрастированием - органы грудной клетки, брюшной полости и таза.

Терапия лимфомы из клеток зоны мантии

КЛАССИЧЕСКИЙ ИЛИ БЛАСТОИДНЫЙ ВАРИАНТ ЛИМФОМЫ ИЗ КЛЕТОК ЗОНЫ МАНТИИ, ЛОКАЛЬНЫЕ СТАДИИ (СТАДИИ I-II)

1.Иммунохимиотерапия (например, R-CHOP или BR) ± лучевая терапия или в очень редких случаях - только лучевая терапия.

2.Оценка ответа на лечение.

3.В случае достижения полной ремиссии после всего запланированного объема терапии - наблюдение каждые 3-6 мес в течение 5 лет.

4.В случае позднего рецидива - проведение иммунохимиотерапии ± лучевая терапия из перечня программ для индукции.

5.В случае раннего рецидива или прогрессирования - режимы второй линии, в том числе применяемые при ДБККЛ. Рассматривается включение в клинические исследования.

КЛАССИЧЕСКИЙ ИЛИ БЛАСТОИДНЫЙ ВАРИАНТ ЛИМФОМЫ ИЗ КЛЕТОК ЗОНЫ МАНТИИ, РАСПРОСТРАНЕННЫЕ СТАДИИ (СТАДИИ II BULKY, III-IV). ПАЦИЕНТЫ МОЛОЖЕ 65 ЛЕТ ИЛИ ПОТЕНЦИАЛЬНО ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

1.Иммунохимиотерапия из перечня программ для индукции, включающая высокие дозы цитарабина (например, R-Hyper-CVAD/A-M

или R-CHOP-RDHAP) [I, B].

2.Оценка ответа на лечение.

3.В случае достижения полной ремиссии - выполнение высокодозной консолидации с ТГСК [I, B].

4.Наблюдение каждые 3-6 мес в течение 5 лет.

5.В случае достижения частичного ответа или констатирования прогрессирования заболевания или рецидива - режимы второй линии, в том числе

применяемые при ДБККЛ. Рассматривается включение в клинические исследования. Проведение терапии из перечня программ первой линии обсуждается при позднем рецидиве.

Медицинские книги

@medknigi