6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

ремиссия была достигнута у 81%, частичная - у 11%; 5-летняя БСВ и ОВ были 73 и 81%.

В недавнем анализе результатов ТГСК (аутологичной или аллогенной) у пациентов с ЛБ, согласно базе данных CIBMTR Center for International

Blood and Marrow Transplant Research (2010), 5-летняя БСВ и ОВ после аутологичной ТГСК в первой ремиссии 78 и 83%. Если трансплантация гемопоэтических стволовых клеток проводилась в первой ремиссии, то прогноз был более неблагоприятным, независимо от вида трансплантации.

Оптимальное ведение пациентов ЛБ с двойной или тройной транслокацией («double-hit», «triplehit») пока не установлено. Основные схемы лечения представлены в приложении.

Оценка ответа проводится на основании критериев ответа на лечение НХЛ (Cheson et al., 1999; 2007), см. табл. 27.7. Рецидивы ЛБ, как правило,

развиваются в первые 6-9 мес после завершения первой линии химиотерапии, поздние рецидивы встречаются крайне редко. При этом возможности лечения остаются неопределенными. Если длительность ремиссии после первичной терапии была умеренной, можно рассматривать режимы DA-EPOCH-R, R-IVAC, R-GDP (гемцитабин, дексаметазон, циспластин в сочетании с ритуксимабом), R-ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид в сочетании с ритуксимабом) и цитарабин в высоких дозах. Эти предположения основаны на очень ограниченных ретроспективных исследованиях небольшого числа пациентов. У первично резистентных больных ЛБ (прогрессирование заболевания, ранний рецидив) эффективность терапии второй и последующих линий минимальна. Лучшим выбором для пациентов, которые нуждаются в химиотерапии второй линии при рецидиве/рефрактерном заболевании, является лечение в рамках клинических исследований, а в случае невозможности участвовать в исследовании - поддерживающая терапия или паллиативная лучевая терапия.

ПРОГНОЗ

ЛБ является потенциально излечимым заболеванием. Для ЛБ, по данным Национального института

рака США, общая 5-летняя выживаемость в зависимости от стадии и возраста распределена следующим образом: I-II стадии - 78%, IV стадия - 25%, больные моложе 40 лет - 60%, старше 40 лет - 37%.

Медицинские книги

@medknigi

Невозможность достичь полной ремиссии является очень неблагоприятным прогностическим признаком.

ЛИТЕРАТУРА

1.Барях Е.А., Кравченко С.К., Обухова Т.Н. и др. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009. - Т. 2. - №2. - С. 137-146.

2.Ferry J.A. Burkitt's lymphoma: clinicopathologic features and differential diagnosis // Oncologist. - 2006. - Vol. 11. - N. 4. - P. 375-383.

3.Gandhi M., Petrich A. Brentuximab Vedotin in Patients With Relapsed HIVRelated Lymphoma // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2014 Jan 1. - Vol. 12. - N.

1.- P. 16-19.

4.Magrath I.T. African Burkitt's lymphoma. History, biology, clinical features, and treatment // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1991. - Vol. 13. - P. 222-246.

5.Reiter A., Schrappe M., Tiemann M. et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-FrankfurtMunster Group Trial NHL-BFM 90 // Blood. - 1999. - Vol.

94.- 3294 p.

6.Sandlund J.T. Burkitt lymphoma: staging and response evaluation // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol. 156. - N. 6. - P. 761-5.

7.Sweetenham J., Pearce R., Taghipour G. et al. Adult Burkitt's and Burkitt-like non-Hodgkin's lymphoma: outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapseResults from the European Group for Blood and Marrow Transplantation // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14. - P. 2465-2472.

8.Van Imhoff G.W., van der Holt B., MacKenzie M.A. et al. Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON). Short intensive sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in adult Burkitt, Burkittlike and lymphoblastic lymphoma // Leukemia. - 2005. - Vol. 19. - N. 6. - P. 945-52.

9.Zelenetz A.D., Gordon L.I., Wierda W.G. et al.; National Comprehensive Cancer Network // Non-Hodgkin's lymphomas, version 1.2014.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 30. Лимфома из клеток зоны мантии. К.Д. Капланов

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Классификация Всемирной организации здравоохранения 2008 г. определяет лимфому из клеток зоны мантии (ЛКЗМ) как В-клеточную опухоль, состоящую из мономорфных мелких или средних лимфоидных клеток, с неровными контурами ядра и транслокацией

гена CCND1.Характерно отсутствие трансформированных центробластов, параиммунобластов и центров пролиферации.

Лимфома из клеток мантийной зоны составляет 6-10% всей структуры неходжкинских лимфом. Заболеваемость в США и странах Европы приблизительно равна 2-3:100 000 в год, с преобладанием среди заболевших людей белой расы (0,61:100 000), нежели афроамериканцев (0,32:100 000). ЛКЗМ чаще возникает в пожилой возрастной группе - медиана возраста 60-65 лет, с преобладанием в структуре мужчин (2:1- 6:1).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Подобно другим лимфатическим новообразованиям, этиологические и эпидемиологические факторы риска неизвестны.

Предполагается, что опухоль развивается из наивных прегерминальных В- лимфоцитов первичных или клеток зоны мантии вторичных лимфоидных фолликулов.

Наиболее важным патогенетическим этапом развития ЛКЗМ является транслокация генов, кодирующих циклин D1 (CCND1) и тяжелые цепи иммуноглобулинов - t(11;14)(q13;q32). Описана также транслокация CCND1 с генами легких цепей иммуноглобулинов. Результатом транслокации является гиперэкспрессия РНК CCND1 и накопление в клетке циклина D1. Гиперэкспрессия циклина D1 приводит к подавлению ингибирующего влияния факторов RB и p27kip1 на процесс перехода клеточного цикла из фазы G1 в S. Потеря контроля над клеточной пролиферацией сопровождается развитием устойчивости к апоптозу, нарушением ответа на повреждающие ДНК агенты и генетической нестабильностью исходного опухолевого клона.

Редкие циклин D1-негативные случаи и случаи без t(11;14) демонстрируют гиперэкспрессию циклинов D2 или D3 в сочетании с

Медицинские книги

@medknigi

другими типичными для ЛКЗМ морфологическими, клиническими и молекулярными особенностями.

В подавляющем большинстве случаев обнаруживается отсутствие мутаций в регионе кодирования тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Сравнительно с другими В-клеточными опухолями для ЛКЗМ характерна высокая частота вторичных генетических нарушений, в частности утрата функций p53 (17p13), p16 (9p21) и ATM (11q).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

В подавляющем большинстве случаев опухоль характеризуется агрессивным течением и на момент установления диагноза определяется диссеминированное поражение лимфатических и экстранодальных органов. Распространенность опухоли, характеризующаяся IV стадией по Ann Arbor, выявляется более чем у 70% пациентов.

Пациенты могут предъявлять жалобы на увеличение различных групп периферических лимфатических узлов, миндалин вальдейерова кольца, дискомфорт или болезненность в области левого подреберья вследствие увеличения селезенки.

Синдром интоксикации проявляется в виде общей слабости, потери массы тела и повышения температуры тела до субфебрильных значений. Абсолютный лимфоцитоз в анализах периферической крови в сочетании с увеличением периферических лимфатических узлов, органомегалией и анемическими явлениями могут вызвать предположение о хроническом лимфолейкозе. Однако явления интоксикационного синдрома, поражение не типичных для хронического лимфолейкоза лимфоидных и экстранодальных зон - миндалины вальдейерова кольца, поднижнечелюстные, медиастинальные и бедренные лимфатические узлы, поражение мягких тканей и слизистых (в частности, множественный лимфоматозный папулез различных отделов желудочно-кишечного тракта) являются серьезными симптомами возможного наличия ЛКЗМ. По данным различных авторов, частота поражения костного мозга и лейкемизации составляет от 20 до 80%. Поражение центральной нервной системы наблюдается примерно в 5% случаев и ассоциировано с бластоидным вариантом заболевания. Несмотря на химиочувствительность ЛКЗМ к терапии первой линии, последующие рецидивы и полирезистентность к цитостатическому воздействию определяют плохой прогноз. Медиана продолжительности жизни

Медицинские книги

@medknigi

составляет 3-5 лет. Исключением является так называемый вялотекущий (индолентный) вариант заболевания, встречающийся в 10-15% случаев, при котором в течение нескольких лет может не требоваться проведение терапии и ожидаемая продолжительность жизни превышает 10 лет. Описанные случаи индолентной ЛКЗМ отличались локальными стадиями, чаще с экстранодальным поражением или изолированным поражением костного мозга с лейкемизацией.

ДИАГНОСТИКА

Для установления диагноза ЛКЗМ необходима биопсия пораженного лимфатического узла или одного из очагов экстранодального роста опухоли. Выполняются морфологическое и иммуногистохимическое исследования.

Морфологический анализ выделяет классический и агрессивный варианты.

Первый представлен нодулярным, диффузным, мантийным и редким фолликулярным типами роста, второй - плеоморфным и бластоидным. Опухолевые лимфоидные клетки при классическом варианте малых и средних размеров, с плотной или несколько разряженной структурой ядерного хроматина и неровными контурами ядер. При бластоидном варианте размеры клеток и разряженная структура ядерного хроматина имеют морфологическую схожесть с незрелыми бластными формами, при плеоморфном - субстрат опухоли представлен крупными анаплазированными клетками с неправильными контурами ядер и иногда определяющимися ядрышками. При агрессивных вариантах часто наблюдаются высокая митотическая активность опухолевых клеток и более короткая общая выживаемость.

Типичная иммуноморфологическая картина, выявляемая посредством иммуногистохимического окра-

шивания, позволяет верифицировать заболевание. В сложных ситуациях выполняется цитогенетическое исследование и/или FISH с целью определения t(11;14).

В классических случаях ЛКЗМ опухолевые клетки экспрессируют CD5, CD43, cyclinD1 и bcl-2 в сочетании с B-клеточными маркерами CD20, CD19

иCD79a и интенсивной поверхностной экспрессией IgG/IgD (см. рис. 30.1

и30.2 на цветной вклейке). Как правило, не экспрессируются CD10, bcl-6 и CD23, хотя слабая экспрессия последнего иногда наблюдается.

Медицинские книги

@medknigi

Определение экспрессии маркера SOX-11 может помочь при диагностике циклин-D1-негативного варианта ЛКЗМ, поскольку SOX-11 высокоэкспрессируется как при циклин-D1-позитивных, так и при циклин-D1-негативных ЛКЗМ. Количество ki-67 позитивных клеток варьирует от 5 до 80% и при значениях более 30% имеет негативное прогностическое значение для общей выживаемости. Распространенность опухоли с частым поражением костного мозга требует тщательного морфологического исследования мазков периферической крови, выполнения трепанобиопсии костного мозга с аспирацией для последующих морфологических и иммуноморфологических исследований. Эндоскопическое исследование желудка и кишечника с биопсией подозрительных участков особенно необходимы, когда предполагаются I и II стадии заболевания по системе Ann Arbor. Компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза показана практически во всех случаях. В отличие от диффузной В- крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина, позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) пока не входит в перечень рекомендуемых исследований при ЛКЗМ при оценке эффекта лечения.

У пациентов с бластоидным вариантом заболевания или при наличии симптомов поражения центральной нервной системы необходима люмбальная пункция для исследования ликвора на наличие опухолевых клеток.

Среди дополнительных исследований, непосредственно не имеющих отношения к верификации диагноза и установлению стадии, крайне важным является исключение наличия вируса гепатита В, поскольку реактивация последнего в результате иммунохимиотерапии может иметь фатальные последствия. Перспектива применения антрациклиновых препаратов является показанием для выполнения эхокардиографии, особенно в старшей возрастной группе и у молодых пациентов с кардиальной патологией.

Типичные фенотипические и цитогенетические признаки позволяют дифференцировать ЛКЗМ от других опухолей лимфатической ткани (табл.

30.1).

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА

Стадия заболевания по Ann Arbor при ЛКЗМ, в отличие от диффузной В- крупноклеточной и фолликулярной лимфомы, не рассматривается как

Медицинские книги

@medknigi

независимый прогностический фактор. Так, при обработке данных 455 пациентов из трех рандомизированных исследований такие факторы, как пол, стадия по Ann Arbor, вовлечение костного мозга, количество пора- Таблица 30.1. Дифференциальные признаки лимфомы из клеток зоны мантии и других лимфатических опухолей

(+) слабо позитивная; (++) умеренно позитивная; (+++) резко позитивная; (-) негативная.

женных лимфоидных и экстранодальных зон, концентрация альбумина сыворотки и количество тромбоцитов, не продемонстрировали значимого влияния на общую выживаемость на этапе однофакторного анализа. Вместе с этим отмечено влияние возраста, статуса пациента по шкале ECOG, наличия интоксикационного синдрома (B-симптомов), вовлечения селезенки, максимального размера лимфатических узлов, количества лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов, концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулина и гемоглобина.

После многофакторного регрессионного анализа по Коксу было выделено четыре независимых прогностических фактора риска, влияющих на общую выживаемость - возраст, статус пациента по шкале ECOG, концентрация ЛДГ в сыворотке крови и количество лейкоцитов. Эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса для ЛКЗМ (MIPI). Расчет MIPI соответственно оригинальному уравнению представляет выражение: MIPI = 0,03535* возраст (лет) + 0,6978 (если

ECOG >1) + 1,367 × log10 (ЛДГ/норма ЛДГ) + 0,9393 × log10 (количество лейкоцитов). Авторами оригинальной работы была предложена более простая для практического применения модель вычисления индекса, где каждый фактор может быть оценен в баллах от 0 до 3, соответственно трем пороговым значениям (табл. 30.2).

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 30.2. Упрощенный вариант расчета Международного прогностического индекса для лимфомы из клеток зоны мантии

Низкому риску соответствует значение индекса, равное 0-3, промежуточному - 4-5 и высокому - 6-11.

Среди других параметров, не зависимых от факторов MIPI и влияющих на показатель общей выживаемости, была отмечена значимость количества Ki-67 позитивных клеток в биоптате лимфатического узла. В результате включения данного параметра в модель с факторами MIPI был предложен так называемый комбинированный биологический индекс - MIPIb. Расчет индекса представляет собой выражение:

MIPIb = 0,03535 × возраст (лет) + 0,6978 (если ECOG >1) + 1,367 × log10(ЛДГ/норма ЛДГ) + + 0,9393×log10 (количество лейкоцитов) + 0,02142 × × Ki-67 (%).

Соответственно значение MIPIb для низкого риска менее 5,7, для промежуточного - в интервале 5,7-6,5 и для высокого - 6,5 и более.

Более агрессивное течение заболевания и значительное ухудшение прогноза связано также с вторичными генетическими нарушениями в клетках опухоли.

ЛЕЧЕНИЕ Индолентная форма лимфомы из клеток зоны мантии

В большинстве случаев ЛКЗМ характеризуются агрессивным течением. Однако в 10-15% случаев, как было отмечено выше, заболевание может протекать в так называемой индолентной, или вялотекущей, форме. При обследовании таких пациентов обнаруживают локальные стадии опухоли, часто поражение нелимфоидных структур или спленомегалию, поражение костного мозга с лейкемизацией и низкую пролиферирующую фракцию опухоли. Клиническая и морфологическая картина может быть очень похожа на хронический лимфолейкоз или лимфому маргинальной зоны с лейкемизацией. Клинические и биологические особенности данной формы очень плохо изучены. Морфологически зрелые лимфоидные клетки, составляющие субстрат опухоли, могут демонстрировать отсутствие экспрессии CD5 и SOX11, а

Медицинские книги

@medknigi

молекулярно-биологический анализ выявляет гипермутированность генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов. Время жизни при индолентной форме без цитостатического лечения может превышать 7-10 лет. Тактика при данной форме сводится к принципу наблюдения и ожидания.

Классические формы лимфомы из клеток зоны мантии РАННИЕ СТАДИИ

Ранние стадии ЛКЗМ на момент установления диагноза встречаются менее чем в 10% случаев. Среди

опубликованных данных представлены результаты небольшого ретроспективного исследования, включившего 26 пациентов со стадиями IA - IIA и очагами опухоли менее 10 см. Группа, получившая лучевую терапию на вовлеченные зоны с или без химиотерапии (n=17), характеризовалась лучшей 5-летней выживаемостью без прогрессии, в сравнении с группой (n=9), где лучевое лечение не применялось (68% против 11%, р=0,002). В первой группе также отмечена тенденция улучшения общей выживаемости. Так, 6-летняя ОВ при применении лучевой терапии составила 71%, в группе без нее - 25% (р=0,13). Однако подавляющее большинство случаев ЛКЗМ все же представлено диссеминированным заболеванием, что определяет неактуальность проблемы лучевой терапии в первой линии.

СТАДИИ II (BULKY), III-IV. ПАЦИЕНТЫ МОЛОЖЕ 65 ЛЕТ

Ограничение индукционной терапии молодых пациентов схемой R-CHOP едва ли может быть адекватным выбором при ЛКЗМ. Так, частота общего ответа на фоне CHOP- и R-CHOP-терапии составляет около 75-96%, с относительно низкой долей полных ремиссий в структуре ответа - 7-48% и короткой длительностью ремиссии - 14-21 мес. Обоснованием применения ритуксимаба в индукционной терапии является метаанализ трех контролируемых рандомизированных исследований, включающий 260 пациентов и продемонстрировавший улучшение общей выживаемости в случае назначения ритуксимаба [I, А].

Результаты исследований эффективности более интенсивной индукционной терапии показывают убедительные данные в пользу программ, включающих, кроме антрациклин- и ритуксимаб-содержащих режимов, высокие дозы цитарабина и предполагающих выполнение

Медицинские книги

@medknigi

высокодозной консолидирующей химиотерапии c аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток.

Задача максимизации циторедуктивного эффекта химиотерапии перед аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток явилась поводом для изучения режима Hyper-CVAD/A-M при ЛКЗМ как варианта индукционной терапии. Данный режим основан на применении гиперфракционированных доз циклофосфамида и включении в терапию первой лини высоких доз цитарабина и метотрексата. В группе из 25 первичных пациентов, получивших терапию Hyper-CVAD/A-M в MD Anderson Cancer Center, до этапа трансплантации частота общего ответа составила 93%, полной ремиссии - 38%. Общая 3-летняя и бессобытийная выживаемость соответственно составляли 92 и 72%. В последующем была реализована идея применения HyperCVAD/A-M в сочетании с ритуксимабом без выполнения высокодозной консолидации и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Частота полных ремиссий составила 87%, общего ответа - 97%. В течение 10летнего периода наблюдения медиана общей выживаемости не достигнута, а медиана времени до рецидива составила 4,6 года (Romaguera J.E. et al., 2010). Однако данные результаты не были воспроизведены исследовательскими группами SWOG (Southwest Oncology Group) и GISL

(Gruppo Italiano Studio Linfomi). Так, по данным SWOG, частота полных ремиссий - 58%, частичных - 30%, и 30% пациентам терапия была прекращена из-за серьезных токсических осложнений (Merli F. et al.,

2012).

Снижение дозы метотрексата может не отразиться на эффективности, но снизить токсичность терапии. Так, начало индукционного этапа исследования GALGB 59909 состояло из циклов R-M-CHOP, где метотрексат использовался в дозе 300 мг/м2, а доза циклофосфамида была увеличена до 2000 мг/м2. Последующий цикл включал высокие дозы цитарабина (2 г/м2 2 раза в день 1-4-й дни) и этопозид. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток выполнялась после высокодозной программы CBV (циклофосфамид, кармустин, этопозид). Терапию по протоколу получили 78 пациентов. Исследование подтвердило значимость высоких доз цитарабина и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток при ЛКЗМ. Общая 5- летняя выживаемость составила 64%, свободная от прогрессии - 56% (Damon L.E. et al., 2009).

Медицинские книги

@medknigi