6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

миелолейкозом в хронической фазе // Гематология и трансфузиология. - 2012. - №4. - С. 3-11.

16.Клиническая онкогематология / под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2007. - С. 552-585.

17.Ломаиа Е.Г., Моторин Д.В., Романова Е.Г. и др. Хронический миелолейкоз - до и после применения иматиниба (Часть I) // Онкогематология - №2. - 2009. - С. 4-16.

18.Поспелова Т.И., Лямкина А.С., Нечунаева И.Н. и др. Результаты таргетной терапии хронического миелолейкоза и организация лекарственного обеспечения по программе «7 нозологий» в Городском гематологическом центре г. Новосибирска // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31. - №2. - С. 81-86.

19.Руководство по гематологии /под ред. А.И. Воробьева. - М.: Медицина.

- Т. 1. - 2003. - С. 234-244.

20.Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А. и соавт. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом: пособие для врачей. - М.: Тверь: Издательство триада, 2005. - 80 с.

21.Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Полушкина Е.С., Шмаков Р.Г. Тактика терапии при хроническом миелолейкозе во время беременности. Клинический случай // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - Т. 33. - №1. - С. 61-

Медицинские книги

@medknigi

Раздел V. Лимфопролиферативные заболевания. Глава 28. Современные представления об этиологии, патогенезе, классификации, прогнозе и оценке ответа на лечение неходжкинских лимфом. В.П. Поп

Под неходжкинскими лимфомами (НХЛ) понимают разнородную группу злокачественных опухолей лимфатической ткани с конкретными биологическими, морфологическими и клиническими особенностями, а также различным ответом на терапию, прогнозом и выживаемостью больных. В некоторых общих чертах и при отсутствии гигантских клеток Рид-Штернберга эти опухоли похожи на болезнь (лимфому) Ходжкина. В России для определения НХЛ дополнительно употребляется термин «лимфосаркомы», впервые предложенный Р. Вирховым в середине XIX в.

В целом на сегодняшний день около половины клиникоморфологических типов НХЛ являются потенциально излечимыми заболеваниями. Большинство НХЛ происходят из опухолевых аналогов В- лимфоцитов, оставшаяся часть приходится на Т-клеточные и очень малая часть - на НК-клеточные опухоли. Несмотря на разнообразие клеточной природы этих опухолей, имеется очень много клинических и морфологических признаков, общих для всех лимфом. Прежде всего это характерная локализация - в лимфатических узлах, костном мозге, крови и селезенке. И хотя часто первоисточником опухоли является другой орган, практически всегда поражаются все или что-либо из перечисленного. Отдельные виды лимфом долгое время способны оставаться относительно локализованными, но следует иметь в виду, что НХЛ являются первично системным заболеванием.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

Возраст является наиболее значимым фактором риска развития НХЛ: заболеваемость в возрасте 15-20 лет более чем в 10 раз ниже по сравнению с таковой в возрасте старше 75 лет. 90% детских НХЛ - лимфома Беркитта, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз или анапластическая крупноклеточная лимфома с Ki-1 иммунофенотипом.

Заболеваемость НХЛ составляет в среднем 12-15 новых случаев на 100000 человек в год в США и Европе. НХЛ составляют примерно 5% всех злокачественных новообразований и являются пятым по значимости онкологическим заболеванием в развитых странах. При этом отмечается

Медицинские книги

@medknigi

прогрессивное увеличение заболеваемости НХЛ от 5 до 10% в год во всех странах, где существуют регистры рака. Она выше в развитых странах, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет, и по темпу прироста превышает лимфому Ходжкина (ЛХ). В США эта тенденция опережает все другие злокачественные опухоли. НХЛ редко встречаются в Японии, Индии, Сингапуре, весьма распространены в США, Канаде, Африке. НХЛ несколько чаще встречаются у женщин: среди наиболее частых злокачественных опухолей в США НХЛ составляют пятую и шестую часть у женщин и мужчин соответственно. Данные, собранные Национальным институтом рака США по статистике рака, демонстрируют почти двукратный рост заболеваемости в США между 1975 и 2010 гг. (от 11,07/100000 до 20,98/100000). Несмотря на увеличение заболеваемости, смертность постепенно снижается, увеличивается общая выживаемость. 5-летняя

выживаемость заболевших в 1975-1979 гг., была 46,8%, а заболевших в 2005 г. - 71,1%; 10-ти летняя выживаемость пациентов, заболевших в

19751979 гг., составляла 35%, а заболевших в 2000 г. - 56%. В 2014 г. в

США количество вновь заболевших НХЛ оценивается R. Siegel и соавт. в 70 800 больных (4% всех злокачественных новообразований). В 2013 г. в США всего насчитывалось 509 065 пациентов с НХЛ. Смертность от НХЛ составляет 3% всех злокачественных новообразований.

В России, по данным М.И. Давыдова и Е.М. Аксель, пациентов с лимфо- и ретикулосаркомами в 2005 г. было зарегистрировано 6118, а в 2009 г. - 7390. Распространенность злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной тканей (С81-96, т.е. включая и лимфому Ходжкина, хронический лимфолейкоз, множественную миелому, хронический миелолейкоз и др., кроме острых лейкозов), в 2002 г. составляла 73,7, а в 2012 г. - 117,9 (численность контингента больных на 100000 населения), согласно данным ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

Результаты наблюдений демонстрируют связь между НХЛ и различными средовыми, токсическими воздействиями, иммунными дефектами или инфекционными заболеваниями (табл. 28.1). Можно также отметить расовые преобладания. Отмечаются расовые различия в заболеваемости НХЛ: белые болеют значительно чаще черных, американцы чаще японцев (независимо от места проживания). Так, наиболее распространенные в развитых странах фолликулярные и диффузные В- крупноклеточные лимфомы примерно в два раза чаще наблюдаются у

Медицинские книги

@medknigi

людей белой расы, в то время как лимфомы из периферических Т- лимфоцитов чаще встречаются у негроидов.

Таблица 28.1. Факторы, которые связывают с развитием неходжкинских лимфом

Иммунодефицитные состояния

Врожденные

Тяжелая сочетанная иммунная недостаточность, общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром ВискоттаОлдрича, атаксия-телеангиэктазия

Приобретенные

ВИЧ-инфекция, трансплантация солидных органов, высокодозная химиотерапия / трансплантация стволовых кроветворных клеток

Инфекционные агенты

Вирус-1 человеческого T-клеточного лейкоза (HTLV-1), вирус Эпштейна-Барр, вирус гепатита C, Helicobacter pylori, герпесвирус человека 8-го типа

Физические/химические агенты

Химиотерапия в анамнезе, лучевая терапия в анамнезе, гербициды, пестициды (феноксиацетиловая кислота, хлорофенолы и др.), курение (+/-), повышенное употребление алкоголя (+/-), химическая окраска волос (+/-), регулярный длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов, этанерцепта, адалимумаба и инфликсимаба

В настоящее время определен круг наиболее значимых факторов риска, способствующих развитию НХЛ.

Врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния являются одним из главных факторов.

Выявляется отчетливая взаимосвязь дисфункции иммунной системы с частотой развития лимфом при ряде наследственных синдромов: атаксиятелеангиэктазия, синдромы Вискотта-Олдрича, Шедьяка-Хигаси, Кляйнфелтера. У 25% больных с этой патологией развиваются злокачественные новообразования, 50% из них представлены НХЛ. Мальчики с синдромом Дункана (Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром) не способны установить соответствующий иммунологический ответ на вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Они развивают фатальный лимфопролиферативный синдром, когда впервые инфицируются. Лимфома возникает при наследственной агаммаглобулинемии Брутона, синдроме Шегрена, семейной микроцефалии, а также наблюдается в семьях с системной красной волчанкой.

Известны случаи высокой частоты ЛХ, НХЛ и их комбинаций в отдельных семьях. В одной из таких семей НХЛ была диагностирована у матери, у всех пяти ее дочерей, одна из которых также имела дочь, больную ЛХ. В данной семье это заболевание, вероятно, наследовалось аутосомнодоминантно. Однако следует подчеркнуть, что семейные лимфомы

Медицинские книги

@medknigi

относительно редки, при этом семейная ЛХ встречается чаще в виде семейной НХЛ. Семейные НХЛ возникают чаще у мужчин моложе 40 лет, среди братьев и сестер (80%), без преобладания заболеваний среди близнецов.

У людей, излеченных от ЛХ, риск возникновения НХЛ в 20 раз выше, чем в популяции, и продолжает увеличиваться в течение 20 лет после окончания терапии ЛХ. Это не имеет прямой зависимости от вида лечения, а, скорее всего, обусловлено сохраняющимся дефектом иммунитета.

При длительном использовании иммунодепрессантов риск развития НХЛ увеличивается по сравнению с общей популяцией в 10 раз, а у людей, перенесших пересадку органов, в 46 раз. Предполагается, что причиной развития НХЛ является хроническая антигенная стимуляция, вызываемая трансплантатом в сочетании с лекарственной иммуносупрессией. В то же время при длительном использовании только иммуносупрессантов риск развития НХЛ также существует, но уменьшается более чем в 4 раза. Развивающиеся в условиях иммунодефицита НХЛ - это обычно агрессивные диффузные крупноклеточные опухоли.

Иммуносупрессия после трансплантации органов может быть причиной ВЭБ-зависимой поликлональной лимфопролиферативной болезни, которая развивается в типичную НХЛ, если иммуносупрессия продолжается. Первичная лимфома центральной нервной системы у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) может развиваться подобным способом после ВЭБ-инфекции.

Вторая группа факторов, способствующая возникновению НХЛ, - наличие хронической инфекции, которая не поддается эрадикации.

ВЭБ является причиной развития эндемической лимфомы Беркитта, распространенной в малярийных регионах Африки, и выявляется в 97% случаев

заболевания. Заболеваемость подростков (до 15 лет) равна 4,0 на 100000 населения, в 100% случаев выявляются нарушения 8 хромосомы. Предполагается, что малярия может причинять дефект в иммунной системе детей, который приводит к их неспособности разрешить ВЭБинфекцию. В целом ДНК ВЭБ обнаруживается в 10-30% случаев НХЛ.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) значительно увеличивает риск возникновения НХЛ. Исследования, проведенные Национальным

Медицинские книги

@medknigi

институтом рака США, показали, что степень риска зависит от времени: при ВИЧ-инфекции с клиническими проявлениями он составляет 8% в первые 2 года и 19% спустя 3 года после начала антивирусной терапии. Увеличение числа больных НХЛ составляет 5,6% в год по сравнению с 0,015% в общей популяции. Приводятся сведения о заболеваемости НХЛ среди заключенных в тюрьмах США: 40-кратное увеличение частоты НХЛ у наркоманов и 60-кратное у больных СПИДом.

Важное значение в развитии НХЛ имеют и другие вирусы. Наиболее значимыми из них являются человеческий Т-лимфотропный вирус I типа (HTLV-1), HHV-8, известный так же как герпесвирус саркомы Капоши.

Среди HTLV-1 серопозитивной популяции Т-клеточная лимфома взрослых встречается у 2-5% пациентов, что примерно на два порядка чаще, чем в общей популяции. Вирулентность HTLV-1 низка, он имеет преимущественное распространение в эндемичных областях (Япония, острова Карибского бассейна, Тринидад, юго-восточные регионы США). Передача инфекции происходит вертикально при наличии инфицированных лимфоцитов в материнском молоке, горизонтально - при половых контактах. HHV8, являясь этиологическим агентом во всех случаях саркомы Капоши, также ассоциируется с отдельными видами НХЛ, такими как лимфомы с плевральным выпотом.

В последние годы возрастает количество публикаций о роли вируса гепатита С (HCV) в развитии лимфом, особенно на фоне выявляемой до установления диагноза лимфомы криоглобулинемии II типа. В США E.A. Engels и соавт. было проведено популяционное исследование «случайконтроль», в котором была оценена связь между HCV и НХЛ. Тридцать два из 813 (3,9%) случаев НХЛ и 14 из 684 (2,1%) в контроле были HCVинфицированы. Коррекция данных по употреблению наркотиков, трансфузионному анамнезу, гемодиализу и трансплантации органов не уменьшала HCV-НХЛ ассоциацию. Авторы делают вывод, что HCVинфекция может способствовать развитию НХЛ.

При систематическом анализе 23 исследований по ассоциации HCV с НХЛ «случай-контроль», результаты которых были опубликованы в 19912003 гг., выявлено существенное различие риска НХЛ у инфицированных и неинфицированных вирусом гепатита С. Относительный риск НХЛ для инфицированных людей составил 5,7 по сравнению с неинфицированными. Главным источником противоречий между

Медицинские книги

@medknigi

исследованиями было использование различных популяций в качестве контроля, особенно доно-

ров крови. К. Matsuo и соавт. (2004) был выполнен анализ по фенотипическим подгруппам НХЛ, который показал сходную тенденцию для B-клеточных (5,04) и T-клеточных НХЛ (2,51).

У пациентов с НХЛ значительно чаще, чем в контрольной группе, обнаруживают иммунные комплексы, образованные антигенамиChlamydia pneumoniae и Chlamydia trachomatis. Однако до сих пор неизвестно, могут ли хламидии быть этиологическими агентами НХЛ, или же изменения иммунной системы у больных с лимфомами повышают вероятность развития хронических хламидийных инфекций. Наиболее убедительно показана роль Chlamydia psittaci в развитии MALT-лимфомы орбиты.

Связь с антигенной стимуляцией ярко демонстрируется развитием MALTлимфом желудка на фоне персистирующей инфекции Helicobacter

pylori, тонкой кишки на фоне персистенции Campylobacter jejuni и слюнной железы на фоне синдрома Шегрена. Инфекция, вызваннаяBorrelia burgdorferi, ассоциируется с лимфомами кожи.

В настоящее время продолжаются широкие эпидемиологические исследования в рамках установления связи заболеваемости НХЛ с различными факторами внешней среды, приемом лекарственных препаратов, социально-экономическим уровнем, стилем жизни и др. По мнению шведских исследователей (Hardell L., Eriksson M., 2003), тот факт, что в Швеции и других странах Запада отмечается уменьшение заболеваемости НХЛ, может быть связан с полной отменой или значительным ограничением применения в сельском хозяйстве за предшествующие два десятилетия диоксин-содержащих пестицидов (феноксиацетиловая кислота, хлорофенолы и др.). В китайском исследовании «случай-контроль» C. Xu и соавт. (2003) оценивали отношение шансов при определении относительного риска (150 больных НХЛ и 300 пациентов контрольной группы). Выявлено, что факторы, которые увеличивают риск злокачественных лимфом, могли включать прямой контакт с органическими растворителями и некоторыми пестицидами, прием ацетилсалициловой кислоты и даже наличие домашней собаки, а регулярное воздействие небольших доз рентгеновских лучей и частые простуды уменьшали риск развития НХЛ. При этом другие исследованные факторы, такие как род занятий, курение

Медицинские книги

@medknigi

или отказ от него, употребление алкоголя, химическая завивка (окраска) волос, социально-экономический уровень и интроверсия, не показали достоверной связи в отношении риска НХЛ. В то же время в других исследованиях обнаружена связь НХЛ с курением, повышенным употреблением алкоголя и химической окраской волос. В некоторых исследованиях «случайконтроль» также показано увеличение риска НХЛ при регулярном длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен, ацетилсалициловая кислота) с обезболивающей целью, а также при систематическом приеме глюкокортикоидов (когортное исследование). Связь между развитием НХЛ и приемом нестероидных противовоспалительных препаратов также выявлена и в наших отдельных клинических наблюдениях. Однако в настоящее время не доказано, что эпидемиологическое выявление такой связи может иметь отношение к этиологическим факторам развития НХЛ.

При ревматоидном артрите риск НХЛ возрастает в 2-3 раза, а при синдроме Фелти - до 13 раз, хотя в этих клинических ситуациях сложно различить влияние иммунодепрессантов и существующего дефекта иммунитета, проявляющегося аутоиммунной патологией. Между этими факторами доказан и синергизм. Если при ревматоидном артрите риск развития НХЛ увеличивается в 2,5 раза, то при применении иммунодепрессантов он возрастает до 10 раз. В целом, по сравнению с общей популяцией, риск развития НХЛ у больных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом выше в 14 раз, а риск развития ЛХ выше в 51 раз. В комплексном лечении ревматических заболеваний активно применяются нестероидные противовоспалительные препараты, что также отмечается в эпидемиологических исследованиях при определении связи НХЛ с приемом медикаментов.

Проводится уточнение причинной связи между возникновением НХЛ и приемом этанерцепта, адалимумаба и инфликсимаба (рецептор и антитела к фактору некроза опухолей α (TNFα), активно применяющихся в последнее время для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза, целиакии и других заболеваний с иммуновоспалительным компонентом патогенеза.

Эти данные требуют верификации в дальнейших хорошо спланированных клинико-эпидемиологических и молекулярно-генетических исследований.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ

Медицинские книги

@medknigi

Несмотря на результаты многочисленных наблюдений и различных исследований, этиология НХЛ, как и других опухолевых заболеваний, окончательно не установлена. Принято считать, что развитию НХЛ способствуют мутации в специфических генах с активацией протоонкогенов и инактивацией антионкогенов на фоне (или в результате?) иммунной недостаточности (наследственная и приобретенная), воздействия разнообразных средовых канцерогенных факторов (химических веществ, физических воздействий), наследственной предрасположенности (индивидуального уровня генетической нестабильности, наличия НХЛ или других онкогематологических опухолей у близких родственников), определенных инфекционных онкогенов (ВЭБ, вирус гепатита С, H. pylori и др.). Большое значение придается иммунному надзору: у больных НХЛ с потерей способности экспрессировать HLAмолекулы на поверхности лимфоцитов отмечается более агрессивное течение заболевания.

В противоположность большинству типов эпителиальных раков, геном лимфомной клетки является относительно стабильным и мало подвержен как случайной, так и микросателлитной нестабильности ДНК. Тем не менее исторически определение у больных НХЛ повторяющихся неслучайных

хромосомных аномалий способствовало появлению представлений о роли дисбаланса онкогенов/антионкогенов в патогенезе заболевания. Эти представления продолжают развиваться и в настоящее время. В некоторых современных работах отмечают повышенное значение генетической (включая микросателлитную) нестабильности ДНК в более частом развитии лимфом. Остается неизвестной точная причина хромосомных транслокаций. Предполагается, что они могут быть связаны с дисфункцией механизмов реаранжировки генов иммуноглобулинов (рекомбинация VDJ-сегментов и переключение классов иммуноглобулинов) в созревающих и наивных В-клетках и соматических гипермутаций IgV-генов в В-клетках «светлой зоны» (центроцитах) зародышевых центров лимфатической ткани. Кроме того, поскольку в процессе физиологических соматических гипермутаций происходит одновременно гипермутация и других генов, таких как BCL-

6 и Fas/CD95, то вероятно возникновение множественных генетических поломок, как, например, протоонкогены PIM-1, MYC, RhoH/ TTF

(ARHH)и PAX-5 более чем у 50% больных диффузной В-крупноклеточной

Медицинские книги

@medknigi

лимфомой из клеток зародышевых центров. Наиболее частые хромосомные аномалии представлены в табл. 28.2.

Лимфомогенез, по-видимому, представляет собой многоступенчатый процесс, итогом которого является появление трансформированной опухолевой клетки вследствие нарушения физиологического баланса между естественной клеточной пролиферацией и программированной клеточной смертью (апоптозом). При этом изначально опухолевая клетка подвергается постоянной клеточной пролиферации из-за нарушения регуляторной функции онкогенов BCL-6, с-MYC и последующей инактивации онкосупрессоров p16INK4a, p53 и p27KIP1,что более характерно для НХЛ высокой степени злокачественности. Кроме того, в ней могут происходить молекулярные события, связанные с нарушением функционирования онкогенов BCL-2, BCL-10и API2/MLT1, приводящим к ингибированию апоптоза, что более свойственно для индолентных НХЛ. Одновременная инактивация некоторых из этих регуляторов клеточного цикла способствует получению преимущества в пролиферации и приводит к более быстрому увеличению степени агрессивности НХЛ в виде трансформации или прогрессирования.

Известно, что у больных НХЛ с гиперэкспрессией BCL-2 более часто отмечается резистентность к проводимой химиотерапии и в итоге - значительное уменьшение общей выживаемости (в 2-2,5 раза). В течение последних нескольких десятилетий исследователи активно изучают особенности хромосомных и молекулярно-генетических нарушений в трансформированных опухолевых клетках. Несмотря на выявленные многочисленные сложные нарушения в геноме опухолевой клетки, до последнего времени так и не удалось установить набор мутаций, ответственных за наиболее распространенные типы как НХЛ, так и рака в целом. Число выявленных протоонкогенов достигло уже более 100, антионкогенов (геновсупрессоров) - около 15, а карты мутаций, показывающие взаимодействие онкогенов/онкосупрессоров

Таблица 28.2. Наиболее частые хромосомные аномалии у больных с неходжкинскими лимфомами

Медицинские книги

@medknigi