6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

2Оценка возможности проведения ТГСК у пациента с неадекватным ответом в зависимости от ответа является альтернативой терапии ИТК.

3Понатиниб*9 - вариант лечения для больных с мутацией T315I и для больных, резистентных к нескольким ИТК.

4Омацетаксин*9 - вариант лечения для больных с резистентностью и непереносимостью двух и более ИТК.

5Терапию ИТК в прежней дозе следует продолжать до бесконечности. Прекращение возможно в рамках клинических исследований.

6Участие в клиническом исследовании является шансом для этой группы больных.

Сопутствующая патология. Абсолютных противопоказаний к использованию нилотиниба или дазатиниба с учетом сопутствующей патологии нет. Сопутствующие заболевания, при которых может быть ухудшение симптоматики, являются относительными противопоказаниями.

Относительные противопоказания к терапии нилотинибом:

1)активный панкреатит в анамнезе (на фоне терапии возможно развитие панкреатита, повышение уровня амилазы, липазы);

2)декомпенсированный сахарный диабет (на фоне терапии часто возникает гипергликемия).

Относительные противопоказания к терапии дазатинибом:

1)хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма стенки грудной клетки (повышение частоты развития плевральных выпотов при терапии дазатинибом);

2)желудочно-кишечные кровотечения, постоянный прием антиагрегантов (дазатиниб обладает антиагрегантным эффектом, что может увеличить риск развития кровотечений);

3)артериальная гипертензия;

4)аутоиммунные нарушения (повышение риска развития плевральных выпотов + иммуносупрессивное действие дазатиниба).

Как нилотиниб, так и дазатиниб, необходимо крайне осторожно применять у пациентов с удлиненным интервалом Q-T, сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями.

Медицинские книги

@medknigi

Мутации киназного домена BCR-ABL. При неудаче терапии иматинибом всем больным показано исследование для выявления мутаций киназного домена BCR-ABL: при отсутствии первичного ответа, при потере ранее достигнутого ответа в любое время [потеря ПГО, увеличение процента Ph+ клеток по данным цитогенетического исследования, рост уровня транскрипта BCR-ABL в 10 раз и выше (>чем на 1 log) по сравнению с предыдущим исследованием]. Частота выявления клинически значимых мутаций BCR-ABL у больных, резистентных к терапии, составляет до 20% при ХФ ХМЛ; более часто - в ФА и БК ХМЛ.

Мутации, обусловливающие низкую чувствительность терапии нилотинибом: Y253H, E255K/V, F359V/C. При выявлении этих мутаций предпочтительней терапия дазатинибом.

Мутации, обусловливающие низкую чувствительность терапии дазатинибом: F317L, T315A, V299L. При выявлении этих мутаций предпочтительней терапия нилотинибом.

Босутиниб*9 - еще один современный ИТК, который на этапе клинических исследований показал высокую эффективность у больных в ХФ ХМЛ, но не зарегистрирован в России для клинического использования.

Абсолютным противопоказанием к терапии всеми ИТК (иматинибом, нилотинибом, дазатинибом) является наличие мутации T315I. При выявлении данной мутации необходимо решить вопрос о поиске HLAидентичного донора и выполнении алло-ТГСК. Возможной альтернативой трансплантации в буду-

щем может стать новый ИТК понатиниб*9. Препарат при проведении международных многоцентровых клинических исследований показал высокую эффективность при наличии в киназном домене

гена BCRABLмутации T315I.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

(алло-ТГСК). Первые алло-ТГСК проведены в США в 1970-х годах и вплоть до начала XXI века данный метод терапии являлся единственным методом достижения цитогенетического и молекулярного ответа при ХМЛ, способным полностью элиминировать из организма лейкемический клон клеток. Эффект алло-ТГСК связан с применением высоких доз цитостатиков и облучения, с воздействием иммунных клеток донора на резидуальные лейкемические клетки пациента (реакция «трансплантат

Медицинские книги

@medknigi

против лейкоза»). Однако, несмотря на эффективность аллоТГСК, применение этого метода при ХМЛ ограничено возрастом пациентов (медиана возраста 45-60 лет), отсутствием HLA-совместимого донора у 60% больных (Ломаиа Э.Г., 2009). В целом, трансплантация может быть проведена не более чем 30% больных. Сегодня, с появлением ИТК, использо-

вание алло-ТГСК отодвинулось на третью линию терапии ХМЛ, при неэффективности иматиниба, нилотиниба и дазатиниба, а также в качестве терапии первой линии при мутации T315I. Современные рекомендации по терапии ХМЛ в различных фазах заболевания представлены в табл. 27.10 и 27.11 (Baccarani M. et al., 2013).

Первичные больные в ФА, вероятно, близки к пациентам в хронической фазе из группы высокого риска, поэтому у этих больных приоритетной является терапия ИТК. В группе больных в ФА и БК, у которых прогрессия наступила на фоне терапии ИТК, ответ на каждый последующий препарат менее выражен, поэтому в этой группе пациентов приоритетным подходом является проведение алло-ТГСК всем кандидатам на трансплантацию. У этих больных для достижения временной ремиссии и проведения ТГСК может быть использована не только терапия ИТК, но и химиотерапия. В случае неконтролируемого бластного криза алло-ТГСК не рекомендуется. Все рекомендации по алло-ТГСК применимы в группе больных - кандидатов на трансплантацию. Нилотиниб был протестирован, но не утвержден для применения в фазе бластного криза.

Таблица 27.10. Рекомендации по лечению в хронической фазе хронического миелолейкоза, терапия первой, второй и последующих линий

Медицинские книги

@medknigi

Вторая линия, неудача терапии HLA-типирование пациента и родственного донора; поиск дазатинибом в пернеродственного донора; обсуждение возможности

неродственной трансплантации ГСК (алло-ТГСК)

Любые оставшиеся ИТК, алло-ТГСК всем подходящим пациентам

Понатиниб**9

HLA-типирование пациента и родственного донора; поиск неродственного донора; обсуждение возможности неродственной трансплантации ГСК

(алло-ТГСК)

Таблица 27.11. Рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации и фазе бластного криза

НАБЛЮДЕНИЕ БОЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ

Больной ХМЛ должен находиться под постоянным диспансерным наблюдением у врача-гематолога для постоянного мониторинга эффективности терапии и оценки гематологической и негематологической токсичности. Необходимо проводить следующие исследования с рекомендуемой частотой:

а) гемограмма - ежемесячно;

б) биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции, белок сыворотки и его фракции, креатинин, мочевина, глюкоза, трансаминазы, холестерин и его фракции, амилаза, липаза, ЛДГ, ЩФ, электролиты) - 1 раз в 3 мес.

В процессе наблюдения больному необходимо проводить регулярные повторные цитогенетические и молекулярные исследования. Рекомендуемые сроки мониторинга цитогенетического и молекулярного ответа и тактика на различных этапах терапии приведены в табл. 27.12 и

27.13.

Медицинские книги

@medknigi

Ответ может быть оценен только по результатам молекулярных исследований или только по результатам цитогенетических исследований, в зависимости от местной лабораторной базы, но до достижения ПЦО и БМО рекомендуется проведение и того, и другого исследования, только RT-ПЦР может быть недостаточно. Мутационный анализ рекомендуется в случае прогрессирования, неудачи терапии или настороженности. В случае неудачи терапии, настороженности, развития миелодисплазии (неожиданная лейкопения, тромбоцитопения или анемия) рекомендуется проведение цитогенетики. RT-ПЦР -Quantitative RT-PCR (полимеразная цепная реакция), FISH - fluorescence in situ hybridization.

ПРОГНОЗ

При достижении ПЦО и БМО прогноз в целом благоприятный. Риск прогрессирования до фазы акселерации и бластного криза составляет менее 1%.

Таблица 27.12. Рекомендуемые сроки цитогенетического и молекулярного мониторинга у больного хроническим миелолейкозом (O Brien S., Национальная всеобщая онкологическая сеть, 2013)

Рост уровня транскрипта гена BCR-ABL на 1 log (в 10 раз) при достижении БМО - молекулярное исследование необходимо повторять через 1-3 мес

Мутации домена BCR- Хроническая фаза

ABL тирозинкиназы

Медицинские книги

@medknigi

У больных с недостаточным первичным ответом (недостижение ЧЦО или BCR/ABL ≤10% к 3 и 6 месяцам или ПЦО к 12 и 18 месяцам).

Любые признаки потери ответа (гематологический или цитогенетический рецидив).

Повышение уровня BCR/ABL на 1 log (в 10 раз) и потеря БМО.

Прогрессирование заболевания до ФА и БК

Таблица 27.13. Наблюдение и обследование больного хроническим миелолейкозом на различных этапах терапии (Baccarani et al., 2013)

БЕРЕМЕННОСТЬ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ

В настоящее время очень важным является вопрос о возможности деторождения у пациентов молодого возраста. В литературе есть сообщения о тератогенном эффекте препаратов ИТК (Hensley M.L., 2003; Pye S., 2008). В то же время показано, что прерывание терапии иматинибом опасно прогрессированием ХМЛ (Ault P., 2006; Mahon F.X., 2010, 2011). Учитывая вышесказанное, в настоящее время рекомендовано предохраняться от беременности при проведении терапии ИТК.

Единых рекомендаций по планированию и ведению беременности на фоне терапии ХМЛ не существует, каждый случай беременности требует индивидуального подхода и тщательного наблюдения. Существуют работы, демонстрирующие безопасность применения иматиниба в III триместре беременности (Fey M.F., 2008). Описано достаточно клинических случаев рождения здоровых детей от отцов, принимающих иматиниб, а также от матерей с длительно существующим ПМО (более 2 лет) при планировании беременности и отмене иматиниба до

Медицинские книги

@medknigi

наступления беременности, без ущерба для здоровья матери (Pavlovsky C., 2012). В Гематологическом центре РАМН (Москва) по всей России собрана информация более чем о 20 случаях рождения детей в семьях пациентов с ХМЛ (Челышева Е.Ю., 2012).

На сегодняшний день наиболее приемлемой рекомендацией ведения беременности можно считать планирование беременности при достижении стабильного ПМО длительностью более 2 лет. Показана отмена ИТК на время беременности под контролем регулярного молекулярного мониторинга. Перед отменой терапии оба партнера должны быть обследованы для подтверждения возможности деторождения. Для профилактики потери ПМО рекомендуется назначение альтернативной терапии препаратами интерферона альфа, вновь прием ИТК необходимо начать сразу после родоразрешения. Больным мужского пола перед началом терапии ИТК рекомендуется законсервировать семенную жидкость.

Однако на практике беременность редко бывает запланированной, диагностируется на различных этапах заболевания и при различных уровнях ответа, часто женщина продолжает принимать ИТК в первые 4-6 нед беременности. Таким образом, вопрос возможности сохранения и ведения беременности остается открытым до настоящего времени.

Альтернативные подходы к терапии хронического миелолейкоза в фазе акселерации и бластного криза у больных - некандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

В настоящее время остается нерешенным вопрос о том, что делать с больным ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, если он не отвечает на терапию

ИТК и не является кандидатом на аллогенную трансплантацию ГСК. Единого подхода в решении данной проблемы нет. Наиболее часто гематологи проводят цитостатическую терапию различной интенсивности по протоколам лечения острых лейкозов с добавлением ингибиторов тирозинкиназы, в зависимости от вида бластного криза (миелоидный или лимфоидный), возраста и общего состояния больного (малые дозы цитарабина, «5+2», «7+3», протокол Хельцера). Однако проведение ПХТ не является гарантией получения ремиссии заболевания.

Альтернативой полихимиотерапии могут стать новые экспериментальные методы лечения. Обсуждается использование новых ингибиторов сигнальных путей передачи сигнала в клетке (кроме иматиниба,

Медицинские книги

@medknigi

нилотиниба и дазатиниба), новых BCR-ABL ингибиторов тирозинкиназы, Aurora киназы, ингибиторов фарнезилтрансферазы, Janus (JAК-2)-киназы, SRK-киназы, противоопухолевых вакцин, омацетаксина*9 и др.

Так как одним из патогенетических механизмов при развитии ХМЛ является гиперметилирование регуляторных генов, отвечающих за процессы пролиферации и дифференцировки клеток, делались попытки использования гипометилирующих агентов (децитабин). Эффект от терапии в процессе клинических исследований был получен у 53% больных в ФА и у 26% больных в фазе БК (Рукавицын О.А., 2007).

Важным медиатором в патогенезе ХМЛ является фактор транскрипции STAT5, играющий роль в процессах длительного выживания опухолевых клеток. Проводятся исследования по применению ингибитора STAT5 пимозида для снижения выживаемости опухолевых клеток, резистентных к ИТК (Nelson E.A., 2011).

Существуют работы по применению мультитаргетного ингибитора киназ АТ92823, включая киназы Aurora А и Aurora В, JAK2 киназу, ABL на опухолевых клетках, резистентных к иматинибу. АТ92823 продемонстрировал постоянную антипролиферативную активность на линиях человеческих опухолевых клеток с диким типом BCR-ABLи BCRABL/T315I (Tanaka R., 2010). Другой ингибитор PHA-739358 Aurora киназы и BCR-ABL и BCR-ABL/T315I также показал свою эффективность на культуре клеток опухоли (Gontarewicz A., 2008). Альтернативой ИТК может стать NS-187 - таргетный ингибитор не только BCR-ABL киназы, но и киназ семейства SRK (LYN) (Kimura, 2005).

В литературе существуют работы по эффективности применения растительного алкалоида с противоопухолевой активностью гомохаррингтонина, выявленной более 40 лет назад. Механизм действия гомохаррингтонина остается окончательно неизвестным, выявлено, что он нарушает синтез белка в опухолевых клетках. Гомохаррингтонин широко используется в Китае для лечения хронического миелолейкоза, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластического синдрома. Омацетаксин*9 является полусинтетическим аналогом гомохаррингтонина с хорошей доступностью при введении подкожно. Препарат был одобрен в США для лечения больных ХМЛ, резистентных к ИТК. Гомохаррингтонин*9 и омацетаксин*9 приводят к быстрой потере короткоживущих белков в опухолевых

клетках. Эти белки участвуют в регуляции пролиферации и выживания

Медицинские книги

@medknigi

опухолевых клеток, активируют апоптоз опухолевых клеток. Одним из механизмов апоптоза является подавление белка Mcl-1 (антиапоптотический белок семейства Bcl-2). Использование гомохаррингтонина в виде монотерапии или сочетания с Ara-C позволяет добиться у больных, резистентных к ИТК, ПГО более чем у 70% больных и БЦО у 15-27% больных (O'Brien S., 1995; Kantarjian H.M., 2000). Подкожное применение омацетаксина*9 у больных, резистентных к двум и более ИТК, позволяет добиться ПГО в 67% случаев, БЦО - в 22% случаев (Cortes J.,

2013).

Одним из механизмов, повышающих пролиферацию опухолевой клетки, является точечная мутация в белке RAS, участвующем в передаче внутриклеточного сигнала от рецепторов к ядру. Для этого с помощью фермента фарнезилтрансферазы происходит присоединение фарнезиловых групп на COOH-окончание белка. Без фарнезилтрансферазы не происходит фосфорилирования белка RAS и передачи сигналов к ядру клетки (Johnson B.E., 2002). В эксперименте показана способность ингибиторов фарнезилтрансферазы специфически блокировать функцию белка RAS и вызывать торможение роста опухоли. Ингибиторы фарнезилтрансферазы SCH66336 (Сарасар), R115777 (Зарнестра) и ВМS-214662 и другие проходят I - III фазы клинических испытаний.

В процессе клинических разработок находится и метод иммунотерапии хронического миелолейкоза с использованием различных противоопухолевых вакцин: K562/GM-CSF, антигенов ХМЛ (CML-Ag165 и

др.), ДНК-вакцины (Smith B.D., 2010; Smahel M., 2011; Lin C., 2013).

ЛИТЕРАТУРА

1.Ault P., Kantarjian H., O, Brien S., et al. Pregnancy among patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol.

1.- N. 24 (7). - P. 1204 - 1208

2.Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia // Blood. - 2013. - Vol. 122. - N. 6. - P. 872-884.

3.Baccarani M., Cortes J., Pane F., et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 10. - Vol. 27. - N. 35. - P. 6041-6051.

Медицинские книги

@medknigi

4.Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progressionfree survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score // Blood. - 2011. - Vol. 118. - N. 3. - P. 686-692.

5.Hasford J., Pfirrmann M., Hehlmann R., et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid

leukemia treated with interferon alfa // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90. - P. 850-858.

6.Kampen K.R. The discovery and early understanding of leukemia // Leuk. Res. -2012. - Vol. 36. - N. 1. - P. 6-13.

7.Kantarjian H.M., O'Brien S., Cortes J.E., et al. Complete cytogenetic andmolecular responses to interferon-alphabased therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - N. 4. - P. 1033-1041.

8.Pavlovsky C., Giere I., Van Thillo G. Planned pregnanacy in a chronic myeloid leukemia patient in molecular remission // Case Rep. Hematol. - 2012 (published online 2012 may 16). - 624590.

9.Quintas-Cardama A., Cortes J.E. Chronic myeloid leukemia: diagnosis and treatment // Mayo Clin. Proc.. - 2006. - Vol. 81. - N. 7. - P. 973-988.

10.Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., et al. Prognostic discrimination in «goodrisk» chronic granulocytic leukemia // Blood. - 1984. - Vol. 63. - P. 789-799.

11.O'Brien S., Radich J.P., Abboud C.N., et al. Chronic Myelogenous Leukemia, Version 1.2014 // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2013. - Vol. 11. - P. 1327-1340.

12.Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. - Хронический миелолейкоз. - СПб.: Специальная литература, 1998. - 462 с.

13.Виноградова О.Ю., Асеева Е.А., Неверова А.Л. и др. Клональные хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ // Клиническая онкогематология. - 2010. - №4. - С. 361-371.

14.Гематология / под ред. О.А. Рукавицына. - СПб.: ООО «Д. П.», 2007. -

912с.

15.Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Колошейнова Т.И. и др. Клинические аспекты применения нилотиниба при лечении больных хроническим

Медицинские книги

@medknigi