6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

еженедельно. Если показатели гемограммы выше пороговых значений, рекомендуется их исследовать каждые 2 нед в течение первых 3 мес. В дальнейшем при стабильности показателей исследование гемограммы проводят ежемесячно.

Появление ингибиторов тирозинкиназы принципиально изменило наше представление о возможностях консервативной терапии Ph+ ХМЛ. ИТК являются эффективным и безопасным средством терапии ХМЛ, позволяющим в хронической фазе заболевания добиться большого цитогенетического ответа (БЦГО) у 77,5% больных, а в фазе акселерации - полной и частичной клинико-гематологической ремиссии (Поспелова Т.И., 2011). В Гематологическом научном центре (г. Москва) был проведен анализ долгосрочного наблюдения группы больных хроническим миелолейкозом в ХФ и ФА с клональными хромосомными аномалиями в Ph-негативных клетках костного мозга, у которых получен ПЦО на терапию ИТК первой и второй линий. Показано, что наличие этих аномалий не мешает достижению БЦГО и ПЦО, однако он наблюдается в более поздние сроки на фоне более высоких доз ингибиторов тирозинкиназы (Виноградова О.Ю., 2010).

ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕРАПИИ ИМАТИНИБОМ

Степень токсичности обычно определяют согласно критериям Национального института рака США (2009, http://evs. nci. nih. gov/ftp1/CTCAE/About. html).

Гематологическая токсичность при терапии иматинибом проявляется анемией различной степени тяжести, тромбоцитопенией (1- я степень:<нижняя граница нормы, >75×109/л; 2-я степень: <75-

50×109/л; 3-я степень: <50-25×109/л; 4-я степень <25×109/л) с развитием геморрагических осложнений, нейтропенией (1-я степень: 1,5×109/л <абсолютное число нейтрофилов <нижняя граница нормы; 2-я степень: абсолютное число нейтрофилов <1,5-1,0×109/л; 3-я степень:абсолютное число нейтрофилов <1,0-0,5×109/л; 4-я степень:абсолютное число нейтрофилов <0,5×109/л) с развитием инфекционных осложнений.

Негематологические побочные эффекты. Проявления негематологической токсичности в большинстве случаев выражены умеренно (1-2-й степени). Наиболее часто отмечаются

задержка жидкости (периорбитальные отеки, поверхностные отеки), диспептический синдром (тошнота, рвота, диарея), прибавка массы тела,

Медицинские книги

@medknigi

кожные высыпания, зуд, боли в мышцах, судороги мышц, головные боли, головокружение. Тяжелые токсические осложнения 3-4-й степени встречаются редко (менее 1%) и преимущественно у больных в терминальной стадии заболевания.

Перерывы в терапии иматинибом и коррекция доз возможны только при наличии токсичности 3-4-й степени, возобновляется терапия при снижении степени токсичности до 2 и менее. Следует помнить о том, что терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови достигается при дозе 300 мг в сутки, в связи с чем прием менее 300 мг в сутки нецелесообразен. При количестве гранулоцитов менее 1,0-1,5×109/л и тромбоцитов менее 50×109/л рекомендовано сделать перерыв в приеме препарата до купирования осложнений (повышение количества гранулоцитов более 1,5×109/л и тромбоцитов более 75×109/л) и возобновить лечение в прежней дозе, если прошло менее 14 дней с момента отмены препарата, или в сниженной дозе (но не ниже 300 мг в сутки),

если осложнение случилось повторно или с момента отмены прошло более 14 дней (рис. 27.3).

В фазе акселерации и терминальной фазе нейтропения 3-4-й степени и тромбоцитопения встречаются чаще, чем в хронической стадии. Это обусловлено как более глубоким поражением гемопоэза в этой фазе заболевания, так и терапевтическим подходом, предполагающим более активное воздействие на кроветворение. Развитие цитопении может возникнуть в любые сроки, однако чаще на 2-4-й неделе от начала терапии. В ФА и БК при развитии токсичности необходимо исключить прогрессию гемобластоза (Туркина А.Г., 2010) (рис. 27.4).

При анемии любой степени тяжести необходимо исключить другие причины анемий, не связанных с терапией иматинибом (дефицит железа, витамина В12/фолиевой кислоты, гемолиз, анемию хронических заболеваний). Перерывы в лечении не рекомендованы, при необходимости применяются гемотрансфузии, ЭПО.

При развитии побочных негематологических осложнений 1-й степени проводят симптоматическую терапию, 2-й степени - отменяют иматиниб до их купирования, далее возобновляют прием имати-

Медицинские книги

@medknigi

нежелательных явлений, а также периодически достигаемое снижение уровня токсичности <2-й степени, у больных отмечаются вынужденные длительные перерывы в лечении и снижение доз иматиниба.

Непереносимость терапии является показанием для перехода на терапию ИТК 2 нилотинибом и дазатинибом.

Биодоступность, метаболизм и взаимодействие иматиниба с другими препаратами. При приеме внутрь иматиниб быстро всасывается, биодоступность составляет 97%. Максимум концентрации в плазме наблюдается через 1-2 ч после приема. Время полувыведения 1822 ч, что позволяет его принимать 1 раз в сутки. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов CYP3A4/5, относящихся к системе цитохрома Р450. Заболевания печени, приводящие к нарушению ее функции, одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома

Р450 могут приводить к изменению его концентрации, что следует учитывать в клинической практике (табл. 27.5).

Иматиниб может удлинять интервал Q-T, не рекомендовано его применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала Q-T (табл. 27.6).

Как показали результаты международных клинических испытаний, применение новых высокоэффективных ингибиторов тирозинкиназ второго поколения (ИТК 2) позволяет добиться большего процента оптимальных ответов у первичных больных, дает шанс значительно улучшить прогноз у больных ХМЛ с резистентностью и непереносимостью к иматинибу. Данные препараты нилотиниб(тасигна*) и дазатиниб (спрайсел*) зарегистрированы в Российской Федерации в 2008 г. Нилотиниб и дазатиниб - препараты выбора второй линии при неудаче или непереносимости терапии иматинибом, они активны в отношении большинства мутантных типов онкобелка BCR-ABL (за исключением мутации T315I).

Нилотиниб (тасигна*) - мощный высокоселективный ингибитор BCR-ABL- тирозинкиназы. Зарегистрирован в России как препарат первой линии при ХМЛ и как препарат второй линии при неэффективности других ИТК. Нилотиниб обладает большим сродством кBCR-ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом. Показано, что он малоактивен или неактивен в отношении других тирозинкиназ, уменьшает риск побочных явлений,

Медицинские книги

@medknigi

связанных с ингибированием белков, не являющихся мишенью терапии (Гусарова Г.А., 2012). Выпускается в виде капсул по 200 мг. Показан к применению больным с хронической фазой и фазой акселерации в дозе 800 мг/сут. Препарат необходимо применять натощак по 400 мг 2 раза в сутки с интервалом примерно 12 ч [пища увеличивает биодоступность препарата (до 80%), что ведет к неконтролируемому увеличению концентрации нилотиниба в плазме и может стать причиной токсических явлений]. Увеличение дозы не допускается, при наличии явлений токсичности доза снижается до 400 мг 1 раз в сутки. В настоящее время про- Таблица 27.5. Список препаратов, изменяющих концентрацию

иматиниба в плазме

Медицинские книги

@medknigi

водятся клинические исследования по применению нилотиниба в сниженной дозе 150 мг 2 раза в сутки у первичных больных в хронической фазе, препарат показал высокую эффективность.

Дазатиниб (спрайсел*) - мультитаргетный препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными протеинами [BCR-

ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ].

Зарегистрирован в России как препарат первой линии при ХМЛ и как препарат второй линии при неэффективности других ИТК. Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50 и 70 мг. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут (прием препарата однократный); для ФА и БК препарат назначается по 70 мг 2 раза в день (140 мг/сут). Двукратный прием препарата в продвинутых фазах обоснован необходимостью создания двух пиков концентрации препарата. Дазатиниб принимается независимо от приема пищи.

При наличии явлений токсичности в ХФ доза дазатиниба снижается до 80 мг 1 раз в сутки, в ФА и БК до 50 мг 2 раза в сутки (100 мг/сут) и до 40 мг 2 раза в сутки (80 мг/сут). При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ; до 90 мг 2 раза в сутки больным в ФА и БК (180 мг/сут).

Прямого сравнительного исследования эффективности нилотиниба и дазатиниба не проводилось, но, по результатам клинических испытаний, ИТК 2 имеют сопоставимые результаты эффективности терапии. Было показано, что чем раньше наступает молекулярный ответ, чем раньше больной переводится на ИТК второй линии при недостаточном ответе, тем лучше результаты длительной выживаемости больных, в связи с чем

Медицинские книги

@medknigi

были пересмотрены критерии ответа при хроническом миелолейкозе от 2009 г. Исключено из критериев такое понятие, как «субоптимальный ответ». Оценка результатов терапии иматинибом проводится на основании анализа данных клинико-гематологической оценки, цитогенетического и молекулярного исследований. Ответ на проводимую терапию может быть расценен как оптимальный,

настороженность или неудача терапии (Baccarani et al., ELN, 2013; табл.

27.7).

Оптимальный ответ указывает на благоприятный прогноз и практически 100% выживаемость пациентов через 6-7 лет, лечение ИТК (иматинибом, нилотинибом, дазатинибом) продолжают в прежней дозе.

Настороженность - у больного есть выраженный благоприятный эффект от терапии, но шанс достижения оптимального ответа снижен. Понятие «настороженность» применимо к определенным временным точкам (3, 6, 12 мес) и является временным состоянием. Такие больные нуждаются в тщательном наблюдении. Возможно как продолжение лечения ИТК (иматинибом, нилотинибом, дазатинибом) в прежней дозе, так и увеличение дозы. При выявлении у больного факторов предостережения оправдана ранняя смена препарата (другой ИТК).

Неудача терапии - у больного низкая вероятность хорошего исхода, рекомендуется переход на лечение другой ИТК или обсуждение возможности алло-ТГСК.

Рекомендации одинаковы для пациентов в ХФ, ФА, и БК и применимы также для терапии второй линии, когда лечение первой линии было изменено из-за непереносимости. Ответ может быть оценен как по результатам молекулярного, так и цитогенетического исследования, но рекомендуется проводить оба исследования, когда это возможно. Значения в указанные сроки используются для определения границы между оптимальным ответом и настороженностью, а также между настороженностью и неудачей терапии. Так как значения в указанные сроки могут колебаться, в случае получения цитогенетических или молекулярных данных, близких к указанным значениям, рекомендуется повторное исследование. Если достигнут БМО, после 12 мес наблюдения ответ можно оценивать с помощью RT-ПЦР каждые 3-6 мес, а цитогенетика требуется только в случае отказа от молекулярного исследования или если стандартизированное молекулярное

Медицинские книги

@medknigi

исследование недоступно. Обратите внимание, что БМО (МО3.0 или лучше) является оптимальным для выживания, но более глубокий ответ, вероятнее

всего, потребуется для успешного прекращения лечения в будущем (БМО,

BCR-ABL <0,1%=МО3.0 или лучше).

У больных, получающих терапию второй линии в результате неэффективности иматиниба, приняты другие критерии оптимального ответа, настороженности и неудачи терапии (Baccarani M. и др., ELN, 2013) (табл. 27.8).

Рекомендации в основном представлены для нилотиниба и дазатиниба, но могут быть также условно использованы для босутиниба*9 и понатиниба*9, пока других данных по этим препаратам нет. Эти рекомендации не могут применяться для оценки ответа на лечение третьей линии. (БМО, BCR-ABL <0,1% =МО3.0 или лучше).

NCCN (2013, 2014) придерживается рекомендаций, схожих с рекомендациями ELN 2009. В первые 6 мес терапии рекомендуется использовать преимущественно молекулярный метод анализа для оценки

ответа. Пороговым является уровень гена BCR-ABL 10%. Порогового уровня гена BCR-ABL 1% авторы не придерживаются, так как, по их мнению, недостаточно данных о том, что уровень гена BCR-ABL <1% более убедительно говорит о хорошем прогнозе, чем уровень генаBCRABL <10% (O'Brien S., 2013). Авторы рекомендуют прибегать к ранней смене терапии на другие ИТК. Через 12 и 18 мес оценка ответа проводится преимущественно на основании данных цитогенетического исследования (табл. 27.9).

При выборе между нилотинибом и дазатинибом для повышения эффективности терапии и снижения риска негематологической токсичности следует учитывать несколько параметров: фазу заболевания, сопутствующую патологию, наличие мутаций в киназном домене

гена BCR-ABL.

Фаза ХМЛ. Нилотиниб зарегистрирован для использования в хронической фазе и фазе акселерации, дазатиниб - как в ХФ и ФА, так и в фазе бластного криза.

Таблица 27.7. Рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом Европейского общества по лечению лейкозов, 2013

Медицинские книги

@medknigi

(предложенные критерии для определения ответа или неудачи в лечении ранней хронической фазы ХМЛ на терапии любыми ИТК)

*В 2 последовательных испытаниях, в одном из которых уровень транскрипта BCR-ABL >1%.

Таблица 27.8. Рекомендации по оценке эффективности лечения больных хроническим миелолейкозом (Европейское общество по лечению лейкозов, 2013) (для больных, получающих ингибиторы тирозинкиназы в качестве терапии второй линии при неэффективности иматиниба)

Медицинские книги

@medknigi

аномалии в Ph- -клетках (-7, или Новые мутации,

7q-)

Подтвержденная потеря БМО*.

Клональные хромосомные аномалии в Ph+клетках

*В 2 последовательных испытаниях, в одном из которых уровень транскрипта BCR-ABL >1%.

Таблица 27.9. Рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом (O'Brien S., CML, version 1.2014,3.2014)

1Мутационный анализ, оценка приверженности пациента к терапии и концентрации препарата в сыворотке крови рекомендуются до изменения терапии у больного с неадекватным ответом.

Медицинские книги

@medknigi