6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

модель EUTOS, учитывающая лишь уровень базофилов и размер селезенки (табл. 27.2).

Таблица 27.1. Критерии для определения фазы акселерации и бластного криза, согласно рекомендациям Европейского общества по лечению лейкозов и Всемирной организации здравоохранения (Baccarani M., 2013)

Большие очаги или кластеры бластов в костном мозге по результатам гистологического исследования КМ

Таблица 27.2 Определение прогностического индекса у больных хроническим миелолейкозом

Медицинские книги

@medknigi

Примечание. «Селезенка» - размер селезенки в сантиметрах ниже края реберной дуги (максимальное расстояние). Бласты, эозинофилы, базофилы выражены в процентах содержания в крови. Все факторы должны учитываться до любого лечения.

Калькулятор для расчета относительного риска Sokal и EURO представлен на http://www. leukemia-net. org/content/leukemias/cml/cmlscore/index_eng. html и http://www. icsg. unibo. it/rrcalc. asp.

Калькулятор для расчета относительного риска EUTOS представлен наhttp://www. leukemia-net. org/content/leukemias/cml/eutosscore/index_eng. html.

Дифференциальную диагностику при хроническом миелолейкозе следует проводить с лейкемоидной реакцией миелоидного типа, возникающей при различных инфекциях (сепсис, туберкулез), с метастазами солидной опухоли в костный мозг, с другими миелопролиферативными заболеваниями (первичный миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия, хронический миеломоноцитарный лейкоз). Схожими признаками с вышеперечисленными заболеваниями являются: лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево до молодых форм гранулоцитов, тромбоцитоз. Опорными диагностическими критериями для хронического миелолейкоза являются:

•наличие анемии, не свойственной лейкемоидной реакции;

•увеличение количества базофилов и эозинофилов в лейкоцитарной формуле (базофильно-эозинофильная ассоциация);

•гипертромбоцитоз (более 500×109/л);

•гиперлейкоцитоз (более 30×109/л);

•данные миелограммы, которая при миелолейкозе характеризуется увеличением количества миелокариоцитов, увеличением лейкоцитарноэритроцитарного индекса, индекса созревания нейтрофилов более 1,0, тогда как при лейкемоидной реакции миелограмма мало изменена;

•динамика картины крови (лейкемоидная реакция обычно исчезает с устранением вызвавшей ее причины, в то время как изменения в крови при миелолейкозе неуклонно прогрессируют).

Медицинские книги

@medknigi

•Сложности с проведением дифференциальной диагностики могут возникнуть лишь в ранней хронической фазе и обычно устраняются после проведения цитогенетического исследования клеток костного мозга и молекулярного исследования клеток периферической крови и костного мозга. С целью проведения дифференциального диагноза хронического миелолейкоза с другими миелопролиферативными заболеваниями рекомендовано проводить гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга и исследование периферической крови на наличие мутации V617F (JAK2).

•Показания к консультации других специалистов. Для исключения вторичных изменений в гемограмме на фоне злокачественного новообразования и различных хронических заболеваний, уточнения выраженности гепатоспленомегалии, наличия фиброза костного мозга больному, при наличии показаний, проводят дополнительное обследование: рентгенографию (флюорографию) органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастрофибродуоденоскопию, консультацию акушера-гинеколога, уролога и других специалистов.

Диагностический алгоритм

1.Жалобы: слабость, опухолевая интоксикация, диспептический синдром и пр.

2.Гемограмма: лейкоцитоз, тромбоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация, сдвиг лейкоци-

тарной формулы до низкодифференцированных форм нейтрофилов.

3.Миелограмма: гиперклеточный костный мозг, увеличение индекса «лейко:эритро», расширение гранулоцитарного ростка, увеличение индекса созревания нейтрофилов более 1,0.

4.Молекулярное исследование клеток периферической крови [Real-time PCR, полимеразная цепная реакция в реальном времени (RT-ПЦР)]: выявление мутантного гена BCR-ABL.

5.По показаниям (неэффективность терапии, прогрессирование заболевания): исследование на наличие мутаций в гене BCR-ABL.

ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Медицинские книги

@medknigi

Хронический миелолейкоз, Ph-позитивный, хроническая фаза. Низкая группа риска (Sokal). Полный цитогенетический ответ. Большой молекулярный ответ.

Хронический миелолейкоз, Ph-позитивный, фаза акселерации. Высокая группа риска (EUTOS, 2011). Прогрессирующее течение.

ВОЗМОЖНОСТИ СКРИНИНГА

Хронический миелолейкоз - редкое заболевание, у которого длительность хронической фазы составляет несколько лет. Для оптимальной диагностики данного гемобластоза достаточно ежегодного исследования гемограммы с определением уровня тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

ЛЕЧЕНИЕ. КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

Целью терапии хронического миелолейкоза является достижение полной клинико-гематологической, полной цитогенетической ремиссии и большого молекулярного ответа. Клинико-гематологические, цитогенетические и молекулярные критерии ответа на терапию представлены в табл. 27.3.

Молекулярный ответ. Для определения минимальной остаточной болезни используют методику количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-time PCR, RT-ПЦР). Чувствительность этого метода составляет 1:1000-1:100000. Результат выражают по отношению к уровню экспрессии контрольного гена: в форме соотношения BCR-ABL/ контрольный ген. В качестве контрольного используют гены ABL, BCR, B2M. Полным молекулярным ответом считают случаи, когда BCR-ABL-транскрипт выявить не удается. Большой молекулярный ответ - снижение уровня BCR-ABL-транскрипта в 1000 раз (менее 0,1% исходного уровня или на 3 log и более) по сравнению со стандартизированным базальным уровнем (начальным уровнем экспрессии BCR-ABLтранскрипта до начала терапии) (рис. 27.2).

Таблица 27.3. Критерии ответа на терапию хронического миелолейкоза (Европейское общество по лечению лейкозов, 2009)

Медицинские книги

@medknigi

Более глубокие молекулярные ответы определяются как:

•БМО 4.0 Снижение уровня BCR-ABL IS ≤ 0,01% с чувствительностью образца ≥ 4,5 log

•БМО 4.5 Снижение уровня BCR-ABL IS ≤ 0,0032% с чувствительностью образца ≥ 4,5 log

•ПМО: Неопределимость BCR-ABL с чувствительностью образца ≥ 4,5 log

IS - International Standardization (международная шкала экспрессии гена BCR-ABL).

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 27.2. Определение молекулярного ответа (Baccarani M., 2009; Radich

J.P., 2009; Hughes, 2010)

История терапии ХМЛ. До начала XX в. мышьяк оставался единственным средством лечения ХМЛ.

Исторически важным событием в терапии ХМЛ стал синтез производного дисульфоновой кислоты - 1,4-

диметансульфонилоксибутана и внедрение его в клиническую практику. Препарат бусульфан известен под различными названиями: в Англии - милеран*, во Франции - мизульфан*9, в США - бусульфан, в нашей стране - миелосан*. Бусульфан относится к алкилирующим препаратам. Цитостатическое действие препаратов этой группы основано на реакции алкилирования, т.е. на замещении атома водорода в молекуле белка или нуклеиновой кислоты клетки алкильным радикалом

(одновалентный остаток молекулы углеводородов), отщепляемым от молекулы препарата. Соединение алкильной группы с молекулой нуклеиновой кислоты препятствует построению ДНК.

Препарат назначали в дозе от 2 мг 2-3 раза в неделю при невысоком лейкоцитозе (15,0-30,0×109/л) и незначительно увеличенной селезенке до 6-8 мг препарата ежедневно при первичном обращении больного с высоким лейкоцитозом (100,0-500,0×109/л и выше) и выраженной спленомегалии.

Помимо самого опасного из возможных последствий миелосанотерапии - развития аплазии костного мозга, наблюдаются свойственные препарату нежелательные явления. Наиболее частым осложнением

является аменорея у женщин и аспермия у мужчин. При длительном приеме бусульфана у части больных появляется темная пигментация кожи, обусловленная отложением меланина, а иногда, помимо пигментации, развивается синдром, напоминающий болезнь Аддисона, обусловленный фиброзом надпочечников.

Лечение бусульфаном, удлиняя хроническую стадию болезни, тем не менее не предотвращает перехода заболевания в стадию акселерации и развитие бластного криза, не позволяет добиться цитогенетического и молекулярного ответа (Воробьев А.И., 2005;

Туркина А.Г., 2005).

У большинства больных, длительно леченных бусульфаном, описан фиброз щитовидной и поджелудочной железы, но наиболее опасным

Медицинские книги

@medknigi

является развитие нарастающего фиброза легочной ткани с развитием синдрома, получившего в литературе название бусульфанового легкого. Также отмечается прогрессивно увеличивающийся фиброз костного мозга, в связи с чем сегодня применять бусульфан у больных с вновь

установленным диагнозом не рекомендуется.

В 1966 г. появилось первое сообщение о применении при лечении ХМЛгидроксимочевины*9. Эффект препарата основан на том, что гидроксимочевина*9 является ингибитором рибонуклеотидазы - фермента, необходимого для синтеза ДНК. В то время как бусульфан действует на ранние гемопоэтические предшественники, что обусловливает длительность его эффекта, гидроксимочевина*9 влияет на более зрелые клетки, обеспечивая быстрое, но кратковременное снижение количества лейкоцитов. Одновременно с уменьшением количества лейкоцитов улучшается и при достижении их нормального количества нормализуется лейкоцитарная формула, параллельно уменьшается селезенка. Даже при назначении больших доз препарата нейтропения никогда не бывает длительной и опасной для жизни. Гидроксимочевина*9 выпускается в капсулах по 500 мг под названием

Hydrea (литалир) или Gidroxyurea.

Однако при лечении гидроксимочевиной*9, как бы рано ни

начиналось лечение и как бы интенсивно оно ни проводилось, цитогенетической ремиссии, являющейся единственным шагом к возможному излечению заболевания или хотя бы к получению длительной стойкой полной ремиссии, достичь невозможно. Лечение гидроксимочевиной*9 позволяет удлинить хроническую

фазу заболевания, но практически не влияет на продолжительность заболевания в целом (Воробьев А.И., 2005;

Туркина А.Г., 2005).

Сегодня терапию гидроксимочевиной* применяют для быстрого снижения объема опухолевой массы перед применением других, более современных методов терапии. Схема применения гидроксимочевины*9 : доза препарата определяется с учетом массы тела больного; при лейкоцитозе >100×109/л гидроксимочевина*9назначается в дозе 50 мг/кг ежедневно (табл. 27.4).

Новая эра в терапии хронического миелолейкоза началась в 80-х годах XX в. с появлением в арсенале лечебных средств интерферона альфа. Интерферон альфа является уникальным препаратом в терапии

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 27.4. Схема поддерживающей терапии гидроксимочевиной*

Примечание:

1)контроль количества лейкоцитов и других показателей гемограммы (гемоглобин + тромбоциты + формула крови) во время приема гидроксимочевины* необходимо осуществлять ежедневно;

2)прием гидроксимочевины*9 должен быть регулярным, так как при ее отмене уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается.

ХМЛ, так как позволяет не только получить гематологическую ремиссию, но и снизить уровень лактатдегидрогеназы и витамина В12, чего никогда не удавалось добиться при лечении ХМЛ цитостатическими препаратами. Лечение интерфероном впервые привело к получению большого числа не только клинико-гематологических, но и цитогенетических ответов. Применение интерферона альфа позволяет добиться полных гематологических ремиссий у 70-80% ранее не леченных больных и почти у такого же числа ранее получавших лечение цитостатическими препаратами. Цитогенетический ответ достигается у 50-60% больных, частота полных цитогенетических ремиссий составляет до 30% (Kantarjian M., 2003). Терапевтический эффект интерферона альфа при ХМЛ обусловлен не элиминацией Ph-позитивных клеток, а восстановлением нормальных взаимоотношений клеток-предшественников с микроокружением, что обеспечивает подавление роста чрезмерно пролиферирующего клона, каковым является Ph-позитивный клон при ХМЛ. Может иметь значение и обнаруженное при воздействии интерферона альфа увеличение активности натуральных киллеров (NKклеток). Интерферон альфа вводят подкожно или внутримышечно в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Применение интерферона альфа в большинстве случаев сопровождается рядом следующих побочных явлений.

1. После первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром (повышение температуры тела, озноб, тахикардия, миалгии, иногда артралгии). Этот синдром не представляет опасности и быстро снимается приемом жаропонижающих средств.

Медицинские книги

@medknigi

2.Редкий побочный эффект - повышение или падение артериального давления, появление цианоза конечностей, повышение уровня трансаминаз, протеинурия.

3.К поздним побочным эффектам, развивающимся у 10-20% больных в результате длительного приема препарата, относятся снижение массы тела, изредка выпадение волос, периферические неврологические расстройства, чувство постоянной усталости, бессонница, депрессия, которая чаще возникает у пожилых пациентов, редко - явления паркинсонизма.

У большинства больных все побочные явления при каждой следующей инъекции выражены все слабее и постепенно стихают на протяжении первых 1-2 недель лечения.

Сегодня терапия интерфероном α в качестве монотерапии

используется редко, лишь при невозможности лечения ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (беременность, лактация, непереносимость, неэффективность).

До современной эры ингибиторов тирозинкиназы предпринимались попытки улучшить результаты терапии с помощью комбинации ИФНа с цитостатическими препаратами. Так как цитозин-арабинозид*9 (Ага-С) подавляет рост Ph-позитивных клеток в большей степени, чем нормальных гемопоэтических клеток, в поздней хронической стадии и в стадии акселерации ХМЛ было предпринято лечение больных комбинацией малых доз Ага-С и ИФНа. Трехлетняя выживаемость от начала указанной терапии при комбинированном лечении составила 75%, в то время как среди леченных только ИФНа - 48%. В 1993 г. F. Guilhot и соавт. впервые сообщили о лечении комбинацией Ага-С и ИФНа ранее не леченных больных ХМЛ. Малые дозы Ага-С (10 мг/м2×2 раза в день) вводятся подкожно, в течение 10 дней подряд каждого месяца (перерыв между курсами - не менее 20 дней). Ага-С, будучи подключенным в схему лечения, должен применяться не менее 12 мес.

Сегодня цитозин-арабинозид*9 применяется в качестве монотерапии, а также в сочетании с ИФНа,гидроксимочевиной*9 у

больных в фазе акселерации и бластного криза при неэффективности терапии ИТК и невозможности выполнения алло-ТГСК.

Медицинские книги

@medknigi

Радикально изменить прогноз у больных хроническим миелолейкозом позволило появление новой группы препаратов - ингибиторов атипичной тирозинкиназы (ИТК).

Ингибитор тирозинкиназы иматиниб (гливек*, филахромин-ФС*, генфатиниб*) является эффективным препаратом, который стал стандартом в лечении ХМЛ. Механизм действия иматиниба заключается в блокировании активности белка р210BCR-ABL-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ. Молекула иматиниба по своей структуре соответствует АТФ-связывающему участку тирозинкиназы, ответственному за фосфорилирование многочисленных эффекторных белков и передачу сигналов в клетке. Присоединяясь к этому активному участку вместо АТФ, иматиниб нарушает функционирование клетки, что приводит к индукции апоптоза в клетках, содержащих BCR-ABL- тирозинкиназу, и их гибели.

Иматиниб наиболее эффективен при назначении препарата в моноклональной (хронической) фазе заболевания. При назначении иматиниба в качестве терапии первой линии частота ПЦГО через 12 мес лечения значительно больше (79-95%), чем у больных, получающих ИФНа

(13-32%).

Начальная суточная доза иматиниба составляет: 400 мг в сутки в хроничческой фазе (ХФ) заболевания, 600 мг в ФА и 800 мг в фазе БК. Средняя терапевтическая доза в 400-600 мг, в ФА 600-800 мг и в фазе

БК - 800 мг в сутки. Лечение проводят в амбулаторных условиях. Прием иматиниба можно начинать при любом лейкоцитозе, однако для ускоренного снижения уровня лейкоцитов, перед назначением иматиниба при лейкоцитозе более 100 тыс. в 1 мкл возможно первоначальное сочетанное назначение иматиниба и гидроксимочевины*9 (1-3 нед). При снижении количества лейкоцитов ниже 20 тыс. в 1 мкл гидроксимочевину*9 отменяют. Также для профилактики осложнений при гиперлейкоцитозе рекомендуется обильный прием жидкости и аллопуринола по 200300 мг в сутки (профилактика уратовой нефропатии и артропатии). В течение первого месяца анализы крови проводятся еженедельно. В дальнейшем частота исследования показателей гемограммы зависит от стабильности гематологических показателей. Если при контрольном анализе крови через 1 мес лечения содержание тромбоцитов составит менее 100×109/л, а нейтрофилов - менее 1,5×109/л, то исследование гемограммы проводят

Медицинские книги

@medknigi