6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdf2)выявление активирующей точечной мутации в кодоне 816 гена KIT в костном мозге, крови или другом внекожном пораженном органе;
3)тучные клетки в костном мозге, крови или поврежденных тканях экспрессируют CD2 и/или CD25 помимо маркеров нормальных тучных клеток;
4)уровень сывороточной общей триптазы постоянно превышает 20 нг/мл (если это не связано с клональным миелоидным заболеванием).
Мутация в гене семейства рецептора тирозинкиназы KIT в клетках костного мозга обнаруживается у 70-93% больных с СМ, в крови она выявляется редко, в основном, при развитии тучноклеточного лейкоза. У детей также редко обнаруживается D816VKIT, возможно, в связи с тем, что у них чаще имеет место локализованный мастоцитоз.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ
ХЭЛ проявляется мультисистемными расстройствами. Всегда вовлекается кровь и КМ. Инфильтрация тканей эозинофилами и освобождение цитокинов и гуморальных факторов из эозинофильных гранул приводят к повреждению многих органов, таких как сердце, легкие, центральная нервная система (ЦНС), кожа и желудочно-кишечный тракт. Сплено- и гепатомегалия, анемия и тромбоцитопения часто встречаются при ХЭЛ. Эти клинические данные более характерны для больных ГЭС с мутацией F/P. Однако нередко у больных ГЭС даже без вышеперечисленных симптомов впоследствии, иногда спустя много лет, развиваются клональные цитогенетические аномалии, ОМЛ или опухоль мягких тканей, субстратом которой являются миелобласты. В этой группе пациентов наиболее вероятно, что заболевание, изначально определяемое как идиопатический ГЭС, является ранним проявлением ХЭЛ.
У 10% пациентов эозинофилия протекает бессимптомно и выявляется случайно при исследовании анализа крови. При этом не существует прямой связи между количеством эозинофилов и тяжестью клинических проявлений. Это важно для оценки тяжести состояния и определения тактики дальнейшего обследования. Важным может быть определение маркеров дегранулированных эозинофилов, а не их общего количества. У других больных постоянными симптомами являются конституциональные, такие как лихорадка, общая слабость, а также кашель, мышечные боли, зуд, диарея, сосудистый отек (ангиоэдема). Отмечают также
Медицинские книги
@medknigi
периодическое (через несколько месяцев) содружественное повышение количества лейкоцитов крови, тромбоцитов и уровня гемоглобина, а также размеров селезенки в случае развития ХЭЛ.
Наиболее серьезные клинические проявления связаны с эндомиокардиальным фиброзом с последующим развитием инфаркта миокарда, левоили правожелудочковой недостаточности и рестриктивной кардиомиопатии. Образование рубцов на митральном и трехстворчатом клапанах ведет к регургитации и формированию внутрисердечных тромбов, которые могут превращаться в эмболы. Другими частыми признаками повреждающего действия гиперэозинофилии являюются периферическая нейропатия, дисфункция
ЦНС, легочные расстройства, связанные с инфильтрацией, ревматоидные проявления.
СМ одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Клиническая картина СМ очень вариабельна - от изолированного поражения костного мозга с минимальными симптомами до внезапного фатального тучноклеточного лейкоза. Признаки и симптомы связаны с инфильтрацией тканей тучными клетками и освобождением ими медиаторов (например, на фоне приема алкоголя, ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов, контакта с водой, при укусах насекомых и др.). Классические проявления СМ включают пигментную крапивницу, внезапное покраснение кожи, особенно лица и верхней части туловища, боли в животе, диарею, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, астмоподобные приступы, анафилаксию и боли в костях. У половины пациентов обычны также общие конституциональные симптомы: слабость, потеря массы тела, лихорадка и ночная потливость.
При дифференциальной диагностике гиперэозинофилий важно исключить все причины реактивной эозинофилии, такие как паразитарные инвазии и аллергии, поражения легких при синдроме Леффлера, коллагенозы, некоторые заболевания кожи, такие как ангиолимфоидная гиперплазия и болезнь Кимура (доброкачественная опухоль - эозинофильная гиперпластическая лимфогранулема, встречающаяся на Дальнем Востоке и в Восточной Азии и характеризующаяся пролиферацией сосудов, эозинофильным инфильтратом с локализацией преимущественно в околоушной области, регионарным лимфаденитом и повышением уровня сывороточного IgE).
Медицинские книги
@medknigi
Кроме этого, следует исключить гематологические опухоли, такие, как Т- клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, ОЛЛ, а также системный мастоцитоз и миелопролиферативные заболевания, связанные с повышенным выделением ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5 или ГМ-КСФ, вторичные эозинофилии, которые могут мимикрировать ХЭЛ или ГЭС. Следует отметить, что ХЭЛ может возникать и протекать независимо от сопутствующих опухолевых заболеваний.
ОБСЛЕДОВАНИЕ И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Для выявления эозинофильных повреждений органов-мишеней всем первичным пациентам с эозинофилией показаны ЭКГ, эхокардиография, уровень тропонина, функциональные тесты для оценки легких (ФВД), биопсия тканей по показаниям. Также всем пациентам показана КТ для выявления лимфаденопатии и гепатоспленомегалии.
У больных ГЭС самой важной чертой является эозинофилия крови, наиболее часто представленная зрелыми эозинофилами с небольшим количеством эозинофильных миелоцитов или промиелоцитов. Может встречаться целый спектр аномалий эозинофилов, включая скудную грануляцию, вакуолизацию цитоплазмы, гиперили гипосегментацию ядер и увеличенный размер клеток. Эти изменения могут выявляться как в случае реактивной, так и неопластической эозинофилии, и поэтому они не очень помогают в разграничении ХЭЛ и ГЭС.
Нейтрофилия часто сопутствует эозинофилии, а в некоторых случаях имеется моноцитоз. Возможна также легкая базофилия. Бласты в крови определяются редко, если вообще бывают. Возможны анемия, тромбоцитопения или тромбоцитоз. Иногда встречаются каплевидные и ядросодержащие эритроциты. В крови может быть повышение уровня витамина В12, IgE, а также ЩФ нейтрофилов. Повышенный уровень в сыворотке крови триптазы (продукт тучных клеток) позволяет идентифицировать подтип F/P-позитивных больных М-ГЭС, связанный с тканевым фиброзом, плохим прогнозом, а также наличием ответа на лечение иматинибом.
Выявление патологического гена F/P невозможно с помощью стандартной цитогенетики, для этого используют РТ-ПЦР или FISH, в то время как слитные гены PDGFRB (транслокации
5q33), FGFR1(транслокации 8p11.2) и PDGFRA (транслокации 4q12) часто определяются при цитогенетическом исследовании костного мозга. Если соответствующий анализ недоступен, то наличие патологического
Медицинские книги
@medknigi
гена F/P предполагается при Ph'-негативном МПЗ с клиникогематологическими признаками ХЭЛ, ассоциированным со спленомегалией, выраженным повышением сывороточного витамина В12, повышением сывороточной триптазы, анемией и/или тромбоцитопенией, повышенной клеточностью костного мозга, миелофиброзом и повышением количества веретенообразных тучных клеток в костном мозге более 25%.
При подозрении на Л-ГЭС необходимо иммунофенотипирование Т- лимфоцитов, выявление реаранжировки гена Т-клеточного рецептора и повышение уровня ИЛ-5 в крови.
У пациентов с гиперэозинофилией и миелоидными/лимфоидными неоплазиями с реаранжировкой PDGFRA/B и FGFR1 при стандартном кариотипировании могут быть выявлены 9p24 (образуется слитный генPCM1-JAK2) и 13q12 (появление слитного гена ETV6-FLT3).
КМ гиперклеточный за счет эозинофильной пролиферации. В большинстве случаев созревание эозинофилов правильное, без диспропорционального роста бластов. Часто присутствуют кристаллы Шарко-Лейдена. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз обычно в норме. В некоторых случаях может встречаться фиброз КМ.
Цитохимически эозинофилы демонстрируют цианид-резистентную миелопероксидазную активность. Содержание пероксидазы эозинофилов у больных ХЭЛ и ГЭС обычно в норме. Нафтол ASD хлорацетатэстераза в норме не определяется в эозинофилах, и ее наличие может свидетельствовать о неопластической природе эозинофилов. Не выявлено специфических иммунофенотипических признаков ХЭЛ или ГЭС.
В большинстве тканей можно выявить эозинофильную инфильтрацию, а зачастую и кристаллы Шарко-Лейдена. Обычной находкой является и фиброз, вызванный дегрануляцией эозинофилов с высвобождением эозинофильных основных и катионных протеинов.
При СМ гиперэозинофилия ≥1,5×109/л в периферической крови выявляется до 15% у F/Р-негатив-
ных пациентов и до 50% у D816VKIT-позитивных больных с тучноклеточным лейкозом. Выявление мутации F/Р исключает СМ, поскольку в соответствии с ВОЗ-классификацией пациенты с этим нарушением имеют миелоидную неоплазию с эозинофилией,
Медицинские книги
@medknigi
ассоциированной с перестройкой PDGFRA. Мутация D816VKITвыявляется методом РТ-ПЦР.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
При умеренной эозинофилии и отсутствии органных поражений и признаков клональности заболевания можно не проводить никакого лечения, а осуществлять наблюдение за больным и проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза, а также мониторировать уровень тропонина в сыворотке крови и динамику эхокардиографии. Наличие гиперэозинофилии более 30×109/л и органных поражений требует начала лечения. В связи с новыми генетическими данными появилась возможность проведения в отдельных случаях таргетной терапии.
Пациенты с ХЭЛ, неспецифицированным, без дополнительных указаний (по критериям ВОЗ), встречаются чрезвычайно редко, а их заболевание имеет тенденцию к агрессивному течению и резистентности к лечению. Эффективными оказались препараты интерферона альфа в монотерапии или комбинации с другими препаратами (гидроксимочевина*9, цитарабин, винкристин, преднизолон). Имеются случаи успешного лечения ХЭЛ с полной гематологической ремиссией после 2 лет терапии интерфероном альфа. Иматиниб недостаточно эффективен у этих пациентов. У небольшой части пациентов с хроническим эозинофильным лейкозом, неспецифицированным, без дополнительных указаний и наличием PCM1JAK2 или JAK2V617Fэффективен JAK2-ингибитор руксолитиниб с достижением полной клинической ремиссии с регрессией анемии, эозинофильного лейкоцитоза, спленомегалии и фиброза костного мозга, уменьшением тромбоцитопении и восстановлением поликлонального гемопоэза. Наиболее рациональным подходом для большинства больных хроническим эозинофильным лейкозом, неспецифицированным, без дополнительных указаний, в настоящее время остается аллогенная трансплантация костного мозга.
Глюкокортикоиды являются основой терапии пациентов с ГЭС, который в большинстве случаев не может быть отнесен к F/Р-позитивному М-ГЭС или Л-ГЭС. Лечение пероральным преднизолоном обычно начинается с 1 мг/кг в день в течение 1-2 нед, после чего дозу начинают медленно отменять в течение 2-3 мес. Полный или частичный ответ отмечен у 85% больных в течение 1 мес терапии. По литературным данным, поддерживающая терапия в средней дозе 10 мг/сут может длиться от 2
Медицинские книги
@medknigi
мес до 20 лет. Если симптомы возобновляются на дозе преднизолона более чем 10 мг/день, показано начало терапии либо гидроксимочевиной*9 (начиная с 500 мг 2 раза в сутки), либо интерфероном альфа (начиная с 1 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) - как в монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами. Также могут быть эффективны винкристин, циклофосфамид, этопозид, кладрибин (включая комбинацию с цитарабином) и циклоспорин А.
Больные М-ГЭС и патологической мутацией F/Р являются высокочувствительными к иматинибу, поскольку он может избирательно поражать патологическую тирозинкиназу, образующуюся в связи с функционированием слитного гена. Выявление F/Рмутации при М-ГЭС является показанием к началу лечения иматинибом. При этом он показывает выраженную эффективность (приводит к цитогенетической ремиссии) в относительно небольшой дозе - от 100 до 400 мг/сут. Эффект развивается быстро с нормализацией эозинофилов через 1 нед и исчезновением симптомов через 1 мес. В качестве поддерживающей терапии показан прием 100 мг иматиниба в неделю, так как полная отмена препарата может быть ассоциирована с клинико-молекулярным рецидивом. При наличии миокардита клиническое течение регрессирует медленнее, что требует дополнительного назначения стероидов. Более того, наличие признаков вовлечения миокарда при начале лечения F/Р- позитивных больных (положительный тропониновый тест, эхокардиографические признаки) может быть связано с развитием иматиниб-индуцированного кардиогенного шока, поэтому в этих случаях также следует параллельно назначать глюкокортикоиды (1 мг/кг в сутки) в течение 1-2 нед терапии иматинибом. У F/Рпозитивных пациентов с резистентностью к иматинибу может быть эффективным назначение препаратов интерферона альфа или других ингибиторов тирозинкиназы (нилотиниб, сорафениб) - при выявлении мутации T674I. Представитель третьего поколения тирозинкиназных ингибиторов
понатиниб*9 эффективен в случае F/Р-позитивного М-ГЭС и мутаций T674I и D842V. При F/Р-позитивном М-ГЭС возможно также назначение гидроксимочевины*9(до 2 г/сут), однако у больных с
небольшой эозинофилией этот препарат рекомендуется принимать не более чем 2 нед (чтобы избежать токсичности), если эффект от лечения за этот срок не достигается. Другие цитостатики (цитозин-арабинозин*9, винкристин, хлорамбуцил), используемые для борьбы с избыточной
Медицинские книги
@medknigi
клеточной продукцией при стероидрезистентном течении ГЭС/ХЭЛ, в последнее время применяют все реже. Резистентность к иматинибу, препаратам интерферона альфа или другим ингибиторам тирозинкиназ является показанием к аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с F/Р-позитивным М-ГЭС. Больные с F/Р-негативным М-ГЭС могут наблюдаться до появления симптоматики, после чего назначается преднизолон (или другие цитостатики при его неэффективности). Иматиниб может быть эффективным и при миелоидных неоплазиях, ассоциированных с перестройкой PDGFRB, однако доза препарата должна быть 400800 мг/сут. При резистентности к иматинибу также в части случаев эффективен интерферон альфа.
Миелоидные неоплазии, ассоциированные с перестройкой FGFR1 (8p11 миелопролиферативный синдром), имеют агрессивное течение (миелопролиферация с гиперэозинофилией, лимфаденопатией и высокой частотой Т-клеточной лимфобластной лимфомы с прогрессией в ОМЛ). У пациентов с различными слитными киназами FGFR1эффективен понатиниб*9. При выявлении слитных генов PCM1-
JAK2 и/или ETV6-FLT3 могут быть использованы малые молекулярные ингибиторы: анти-JAK2 ингибиторы (руксолитиниб) и анти-FLT3 ингибиторы (сорафениб, сунитиниб) для этой категории больных. Отдельные пациенты, у которых выявлен слитный ген ZNF198 - FGFR1,отвечают на исследовательский препарат мидостаурин*9 (PKC412) с достижением гематологической и цитогенетической ремиссии. Несмотря на это, для большинства пациентов с перестройкой FGFR1требуется ранняя интенсивная комбинированная химиотерапия (например, HyperCVAD) с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток.
Для Л-ГЭС характерен, как правило, эффект от преднизолона (или, в некоторых случаях, отсутствие эффекта, что связано с отсутствием экспрессии глюкокортикоидного рецептора на эозинофилах). Препарат рекомендуется перорально в дозе 0,5-1 мг/ кг в сутки, а если нет угрожающих жизни эозинофильных осложнений - то и в меньшей, в среднем - 40 мг/ сут, с последующим снижением и переходом на поддерживающую дозу в 10 мг/сут. Выраженную клиническую эффективность у больных с Л-ГЭС показало моноклональное антитело к ИЛ-5 - меполизумаб*9 по 750 мг внутривенно каждые 4 нед. Меполизумаб*9 эффективен и у многих других больных ГЭС без
Медицинские книги
@medknigi
повышения ИЛ-5, в том числе и F/Р-негативных. Однако ответ после терапии меполизумабом*9 недлительный, после окончания терапии рецидив заболевания возникает в течение 1-3 мес. У части больных с Л- ГЭС может быть эффективно применение иматиниба в относительно большой дозе. В других случаях эффективны иммуномодуляторы, нарушающие продукцию цитокинов Th2-лимфоцитами и пролиферацию патологических Т-клеток - интерферон альфа, циклоспорин, внутривенный иммуноглобулин. Низкая доза гидроксимочевины*9 (500 мг/сут) потенцирует эффект интерферона альфа и не усиливает его токсичность. Также возможно применение кладрибина и анти-CD52 антитела алемтузумаба, хотя последний обладает значительной токсичностью и умеренным эффектом.
Применение иматиниба при F/Р-негативном СМ малоэффективно (менее 20% ответов), особенно в присутствии мутации D816VKIT. В некоторых случаях встречается редкая мутация KIT (Phe522Cys KIT), при которой иматиниб эффективен. В одном исследовании дазатиниб показал несколько лучшую эффективность, чем иматиниб. Трансплантация костного мозга при продвинутом рефрактерном СМ малоэффективна. Наиболее эффективны при СМ препараты интерферона альфа (ответ в 53% случаев) и кладрибина (ответ в 55%). Многообещающим является исследовательский мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор мидостаурин*9 (PKC412), который ингибирует как дикий тип KIT, так и мутантный (D816VKIT), и показал высокую эффективность в лечении продвинутых случаев с СМ: снижение сывороточной триптазы и опухолевой массы тучных клеток в костном мозге отмечено в 40-50% случаев. Возможно проведение аллогенной трансплантации ПГСК.
Случаи с идиопатическим или семейным ГЭС требуют лечения только в случае симптоматического течения с повреждением органов и систем.
Плазмаферез или лейкаферез малоэффективны в контроле эозинофилии. У некоторых пациентов
с выраженной спленомегалией с признаками гиперспленизма, сдавления окружающих органов и болью на фоне инфарктов селезенки возможна спленэктомия, однако после этого может продолжаться рост количества эозинофилов. В случае появления патологии клапанов сердца может быть показано хирургическое лечение с протезированием. В редких случаях проводят тромбэктомию или эндомиокардэктомию. Поддерживающие мероприятия включают антикоагулянтную терапию в случае
Медицинские книги
@medknigi
тромботических осложнений и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), которые иногда наблюдаются. Алгоритм диагностики и лечения гиперэозинофилий представлен на рис.
26.1.
ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА
У больных с гиперэозинофилиями (ХЭЛ и ГЭС) выживаемость достаточно вариабельна. В некоторых исследованиях, куда были включены пациенты ГЭС, а также с вероятным ХЭЛ, 5-летняя общая выживаемость достигала 80%. При продвинутом СМ прогноз, как правило, плохой. Выраженная спленомегалия, а также выявление бластов в крови или увеличение бластов в КМ, цитогенетические аномалии [особенно t(8;13) и родственные] и диспластические признаки в других миелоидных линиях являются неблагоприятными прогностическими факторами.
ЛИТЕРАТУРА
1.Havelange V., Demoulin J.B. Review of current classification, molecular alterations, and tyrosine kinase inhibitor therapies in myeloproliferative disorders with hypereosinophilia. J // Blood. Med. - 2013. - Vol. 4. - P 111-21.
2.Klion A.D. Eosinophilic myeloproliferative disorders. Hematology Am.Soc. Hematol // Educ. Program. - 2011. - P 257-63.
3.Cogan E., Roufosse F. Clinical management of the hypereosinophilic syndromes // Expert. Rev. Hematol. - 2012. - Vol. 5. - N. 3. - P 275-89.
4.Simon H. U., Klion A. Therapeutic approaches to patients with hypereosinophilic syndromes // Semin. Hematol. - 2012. - Vol. 49. - N. 2. - P 160-70.
5.Vardiman J., Hyjek E. World health organization classification, evaluation, and genetics of the myeloproliferative neoplasm variants // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. - 2011. - P 250-6.
6.Roufosse F., Weller P.F. Practical approach to the patient with hypereosinophilia // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126. - N. 1. - P 39-
7.Tefferi A., Gotlib J. Pardanani A. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-of-care diagnostic algorithm and treatment update // Mayo. Clin. Proc. - 2010. - Vol. 85. - N. 2. - P 158-64.
Медицинские книги
@medknigi
8.Valent P., Gleich G.J., Reiter A. et al. Pathogenesis and classification of eosinophil disorders: a review of recent developments in the field // Expert Rev. Hematol. - 2012. - Vol. 5. - N. 2. - P 157-76.
9.Sheikh J., Weller P.F. Advances in diagnosis and treatment of eosinophilia // Curr. Opin. Hematol. - 2009. - Vol. 16. - N. 1. - P 3-8.
10.Andersen C.L., Kristensen T.K., Severinsen M. T et al. Systemic mastocytosis - a systematic review // Dan.Med. J. - 2012. - Vol. 59. - N. 3. - P A4397 p.
Рис. 26.1. Алгоритм диагностики и лечения гиперэозинофилий
Медицинские книги
@medknigi