6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

3. Для пациентов без генетических данных, помимо клинических и гематологических признаков (п. 1), должны быть выполнены следующие критерии:

а. Моносомия 7 или любая другая хромосомная аномалия или как минимум 2 из следующих критериев:

i.Длительное повышение уровня гемоглобина F;

ii.Миелоидные или эритроидные предшественники в мазке периферической крови;

iii.Гиперчувствительность колоний к GM-CSF (in vitro);

iv.Гиперфосфориляция STAT5.

Лечение

Основными предикторами сниженной выживаемости пациентов являются тромбоцитопения, возраст старше 2 лет при диагностике ЮММЛ и высокий уровень гемоглобина F на момент диагностики заболевания. В лечении больных ЮММЛ в половине случаев эффективна аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, а в случае рецидива - инфузия донорских лимфоцитов и иммуномодулирующие препараты. Медиана выживаемости без аллотрансплантации составляет около 1 года. Роль противолейкозной терапии перед трансплантацией остается неопределенной. Показана эффективность изотретиноина (13- цис-ретиноевой кислоты*) и ингибиторов фарнезилтрансферазы.

НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

К неклассифицируемым миелопролиферативным заболеваниям (НМПЗ) относятся только те случаи заболеваний, у которых имеются очерченные клинические, лабораторные и морфологические признаки миелопролиферативного заболевания, но отсутствуют критерии специфической нозологической формы миелопролиферативного заболевания (МПЗ) или наблюдается перекрест признаков двух либо более нозологических форм МПЗ. Большинство случаев НМПЗ относятся к одной из трех групп:

1) начальные стадии ИП, ПМФ или ЭТ, у которых характерные черты заболевания еще не полностью развились на момент диагностики;

Медицинские книги

@medknigi

2) поздние продвинутые стадии МПЗ, при которых выраженный миелофиброз, остеосклероз или трансформация в более агрессивную стадию (т.е. увеличение количества бластов и/или дисплазия) скрывает настоящее заболевание;

** Редкие случаи с гетерозиготной мутацией в местах сплайсинга.

3) пациенты с убедительными признаками МПЗ, у которых сосуществующее злокачественное или воспалительное заболевание скрывает некоторые из диагностических клинических и/или морфологических признаков.

При этом не обнаруживают Ph'-хромосомы, слитного гена BCR-ABL или выявления реаранжировки PDGFRA/B или FGFR1.

Постановка диагноза НМПЗ неправомерна, если данные, необходимые для более точной классификации, просто недоступны или не получены либо трепанобиоптаты КМ неадекватного качества или размера для точной оценки.

Если при обследовании не выявляется характерных признаков известной нозологической формы, необходимо рассмотреть возможность отсутствия миелопролиферативного процесса. Реактивный ответ КМ на инфекцию, химиотерапию, токсины, факторы роста, цитокины и иммуносупрессивные агенты может напоминать миелопролиферативное заболевание. Более того, немало других гематологических и негематологических неоплазий, таких как лимфома или метастазирующая карцинома, могут инфильтрировать КМ и вызывать реактивные изменения, включая плотный фиброз и остеосклероз, которые могут быть неправильно истолкованы как МПЗ. Кроме того, определенные характеристики, свойственные каждому миелопролиферативному заболеванию, могут меняться в процессе клинико-гематологической эволюции.

Считают, что 10-15% случаев МПЗ относятся к неклассифицируемым. Клинические черты НМПЗ сходны с другими миелопролиферативными заболеваниями. У пациентов с ранней неклассифицируемой болезнью органомегалия может быть минимальной или вообще отсутствовать, но будет определяться массивная спленомегалия и гепатомегалия у больных с выраженным миелофиброзом или увеличенным числом бластов. Изменения в крови также вариабельны и варьируют от легкого до умеренного лейкоцитоза и выраженного тромбоцитоза с наличием или

Медицинские книги

@medknigi

без наличия сопутствующей анемии либо тяжелой цитопении вследствие недостаточности КМ.

Большинство случаев, когда диагностируется НМПЗ, - это начальная, очень ранняя стадия болезни, при которой разграничение между префибротической стадией ПМФ, ИП и ЭТ является затруднительным. В таких случаях часто в мазке периферической крови выявляются тромбоцитоз и различной степени нейтрофилия. Гемоглобин может быть в норме, слегка пониженным или повышенным. Гистологическое исследование биоптата КМ выявляет гиперклеточность и часто выраженную мегакариоцитарную пролиферацию с разной степенью гранулоцитарной и эритроидной пролиферации. Если недостаточно критериев для диагностики МПЗ, то установление НМПЗ является предпочтительным до времени, когда появится больше данных для установления правильного диагноза. В поздних стадиях болезни в биоптате КМ определяются плотный фиброз и/или остеомиелосклероз, указывающие на терминальную или предлейкозную стадию, и различие между постполицитемической стадией ИП и фибротической стадией ПМФ

может быть невозможным, если отсутствуют данные предыдущего обследования и анамнеза. Хотя ХМЛ может также быть связан с выраженным миелофиброзом, маленький размер мегакариоцитов подскажет морфологу правильный диагноз, а цитогенетическая и молекулярная демонстрация филадельфийской хромосомы или слитного гена BCR-ABL подтвердит, скорее, диагноз ХМЛ, чем НМПЗ.

Наличие у пациентов с МПЗ более 10% бластов в крови или КМ и выявленной значительной миелодисплазией обычно указывает на трансформацию заболевания в более агрессивную, часто терминальную стадию. Если при начальной диагностике имеются черты миелопролиферативного процесса, который не может быть классифицирован, но при этом выявляется 10-19% бластов в крови или КМ, возможен диагноз продвинутой стадии НМПЗ. Если количество бластов 20% и более в периферической крови или КМ, то можно сделать заключение о бласттрансформации НМПЗ.

У пациентов с начальными стадиями МПЗ, которые являются неклассифицируемыми, повторное обследование, выполненное через 4-6 мес, часто обеспечивает врача достаточной информацией для установления более точного диагноза. Для пациентов с продвинутой

Медицинские книги

@medknigi

болезнью, когда начальный процесс длительно не распознавался, выявление поздней стадии НМПЗ может свидетельствовать о плохом прогнозе.

НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ/ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В случае, когда при начальной диагностике выявлены изменения, характерные для МДС и МПЗ, но недостаточно критериев для диагностики специфического миелодиспластического или миелопролиферативного заболевания, или если различия между МДС с фиброзом и МПЗ невозможны, наиболее подходящим является диагноз «неклассифицируемое миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание». Эти случаи не соответствуют критериям для ХММЛ, ЮММЛ или аХМЛ. Выявление Ph'-хромосомы, слитного гена BCR-ABL или реаранжировки PDGFRA/B либо FGFR1исключает диагноз «неклассифицируемое миелодиспластическое заболевание/миелопролиферативное заболевание». При этом если ранее установленное МПЗ в результате трансформации в более агрессивную фазу приобрело диспластические черты, то диагноз «неклассифицируемое миелодиспластическое заболевание/миелопролиферативное заболевание» неправомочен. Однако неклассифицируемое миелодиспластическое заболевание/миелопролиферативное заболевание возможно диагностировать у тех пациентов, у которых ранее не было установлено хронической фазы МПЗ, если заболевание дебютировало с миелодиспластическими признаками. При этом также важно установить, что выявленные изменения не связаны с ранее проводимой терапией.

Диагностические критерии неклассифицируемого миелодиспластического/ миелопролиферативного заболевания ВОЗ (пересмотр 2008 г.)

1.Наличие клинических, лабораторных и морфологических признаков одной из категорий МДС (рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией, РАКС, рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией, РАИБ) и <20% бластов в крови и костном мозге, И

2.Выраженные миелопролиферативные признаки, например тромбоциты >450×109/л, ассоциированные с мегакариоцитарной пролиферацией, или лейкоциты >13×109/л с выраженной спленомегалией или без нее, И

Медицинские книги

@medknigi

3. Нет анамнеза МПЗ или МДС, цитотоксической терапии или терапии ростовыми факторами, которые могли бы объяснить миелодиспластические или миелопролиферативные признаки, нет Ph'- хромосомы или слитного гена bcr-abl, нет

реаранжировки PDGFRA/Bили FGFR1 и нет изолированной del(5q), t(3;3)(q21;q26) или inv(3)(q21;q26), ИЛИ

У пациента выявляется первичное заболевание, имеющее смешанные миелопролиферативные и миелодиспластические признаки, которое не может

быть отнесено к какой-либо категории МДС, МПН или МДС/МПН.

Лечение этой категории пациентов не разработано. При выявлении аномалий гена рецептора тромбоцитарного фактора роста эффективно назначение иматиниба в стандартных дозах. Поддерживающая терапия включает лечение цитопений и инфекционных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1.Bohm J., Kock S., Schaefer H.E., Fisch P. Evidence of clonality in chronic neutrophilicleukaemia //J. Clin. Pathol. - 2003. - Vol. 56. - N. 4. - P. 292-295.

2.Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe ES (Eds.): World Health Organization classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues // IARC Press: Lyon. - 2008.

3.Cazzola M., Malcovati L., Invernizzi R. Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. - 2011. - P. 264-

4.Loh M.L. Childhood myelodysplastic syndrome: focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2010. - P. 357-362.

5.Foucar K. Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms // Am.J. Clin. Pathol. - 2009. - Vol. 132. - N. 2. - P. 281-289.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 26. Миелопролиферативные заболевания, ассоциированные с гиперэозинофилией. В.П. Поп

Гиперэозинофилия сопровождает множество как негематологических (вторичных или реактивных), так и гематологических (первичных, клональных) заболеваний с потенциально опасным повреждением органов и тканей вне зависимости от природы самой гиперэозинофилии. Причина эозинофилии связана как с гиперпродукцией эозинофилопоэтических цитокинов, так и с усилением или удлинением их биологической активности, а также с дефектами цитокиновых эозинофилопоэтических рецепторов или нарушением проведения сигнала от рецептора. В части случаев гиперэозинофилия является врожденной (семейной) патологией. Стойкую гиперэозинофилию, не обусловленную установленным заболеванием (например, Т-клеточной лимфомой, лимфомой Ходжкина, саркоидозом и др.) или известной причиной (аллергия, паразитозы и др.), называют гиперэозинофильным синдромом (ГЭС). Эозинофилии периферической крови с повреждением органов и тканей отмечались более 80 лет назад, но впервые специфический синдром был описан в 1968 г. W. Hardy и R. Anderson, а в 1975 г. M. Chusid и соавт. были предложены критерии ГЭС:

1)персистирующая эозинофилия ≥1,5×109/л в течение 6 мес и более или смерть в течение до 6 мес от заболевания, сопровождавшегося гиперэозинофилией;

2)нет видимой причины для эозинофилии;

3)эозинофильное повреждение или дисфункция органов-мишеней и систем (гепатоспленомегалия, органический шум в сердце, застойная сердечная недостаточность, диффузное или фокальное поражение нервной системы, пневмофиброз, лихорадка, потеря массы тела и анемия).

Код по МКБ-10 для ХЭЛ: C94.7 - Другой уточненный лейкоз.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

При ГЭС количество эозинофилов в крови составляет в среднем 2030×109/л, но встречались случаи и с повышением до 400×109/л. Для установления клональности заболевания уровень эозинофилии в настоящее время может быть и менее 1,5×109/л. Необходимость определять ГЭС временем в 6 мес уже мало приемлема, как в силу

Медицинские книги

@medknigi

современных возможностей диагностики, так и из этических соображений (необходимость предотвращения развития необратимых поражений органов мишеней), поэтому данный критерий для диагностики ГЭС исключен рабочей группой Hypereosinophilic Diseases Working Group of the International Eosinophil Society в 2006 г. В некоторых случаях клонально обусловленный ГЭС протекает доброкачественно, без органных поражений.

Согласно ВОЗ-классификации миелоидных неоплазий (2008), выделяют следующие подтипы заболеваний, связанных с эозинофилией: хронический эозинофильный лейкоз, неспецифицированный, без дополнительных указаний, миелоидные и лимфоидные неоплазии, ассоциированные с эозинофилией и нарушениями в генах альфа и бета рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA, PDGFRB) или рецептора 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) и ГЭС - как диагноз исключения. В то же время имеется значительный параллелизм между клиническими и гематологическими проявлениями ХЭЛ,

PDGFRA-ассоциированными заболеваниями и теми пациентами с ГЭС, у которых выявляются признаки миелопролиферации, но не может быть доказана клональность.

Миелопролиферативный вариант ГЭС (М-ГЭС) является самым агрессивным проявлением с ГЭС с плохим ответом на терапию стероидами и часто связан с интерстициальной делецией хромосомы 4q12. При этом происходит образование слитного гена тирозинкиназы из генов FIP1L1 и PDGFRA - FIP1L1PDGFRA (F/P слитный ген). F/P -

патологическая тирозинкиназа, которая приводит к трансформации гемопоэтических клеток и неуклонной гиперэозинофилии.

Выделяют также лимфоцитарный вариант ГЭС (Л-ГЭС), который, по сути, является смешанным заболеванием: фенотипические изменения и клональная перестройка в Т-лимфоцитах (CD3CD4+ и CD3+CD4CD8-) приводит к гиперпродукции ИЛ-5 (и/или ИЛ-3), что и вызывает вторичную реактивную поликлональную экспансию эозинофилов. У пациентов с Л-ГЭС высокоспецифичным маркером активности заболевания является повышение в сыворотке уровня хемокина (TARC), коррелирующего с активацией регуляторных Т- и Тh12-лимфоцитов. Лимфоцитарный вариант ГЭС может трансформироваться в Т-клеточную лимфому. F/P-ассоциированный М-ГЭС и Л-ГЭС совместно составляют только от четверти до трети всех случаев ГЭС. Эозинофилия с отсутствием

Медицинские книги

@medknigi

признаков клональности и повреждения органов-мишеней после исключения всех причин реактивной эозинофилии, а также при отсутствии в крови фенотипически и/или клонально измененных лимфоцитов может диагностироваться как идиопатический ГЭС; предложен также термин «гиперэозинофилия неопределенного значения».

Основные виды ГЭС приведены в табл. 26.1.

С эозинофилией может протекать Ph'-позитивный ХМЛ, JAK2V617F- позитивные кМПЗ, D816VKITпозитивный системный мастоцитоз, ОМЛ сCBFBслитным геном, МДС с эозинофилией, другие миелоидные заболевания (ХММЛ, МДС/МПЗ). Встречается эозинофилия и с несколькими одновременно существующими нарушениями, при этом вторая мутация может быть обусловлена субклоном, а возможно и сосуществование двух миелоидных заболеваний,

в том числе и с неспецифическими хромосомными и/или генными нарушениями.

Миелоидные неоплазии, ассоциированные с перестройкой FGFR1 (8p11 миелопролиферативный синдром), возникают при слиянии гена FGFR1 с различными другими генами в вариантных транслокациях. 8р11-синдром возникает из-за мутации плюрипотентной стволовой клетки и связан с плохим прогнозом. Этот синдром также относят к молекулярно определяемой форме хронического миелоидного (миелопролиферативного) заболевания. В 1998 г. был открыт слитный ген ZNF198-FGFR1, а впоследствии и более 10 других слитных генов

сFGFR1. Трисомия 8 и 15, а также комплексная хромосомная транслокация t(3;9;5)(q25;q34;q33) могут принимать роль в возникновении ХЭЛ. У пациентов с гиперэозинофилией и миелоидными/лимфоидными неоплазиями с реаранжировкойPDGFRA/B и FGFR1 выявлены и другие генетические аномалии, включающие JAK2 (слитный ген PCM1JAK2) и

FLT3 (слитный ген ETV6-FLT3).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ХЭЛ и ГЭС относятся к редким заболеваниям: по данным Национального института рака, частота этих заболеваний (вместе) составляет 0,036 на 100000 человек в год. Они чаще бывают в возрасте 20-50 лет, хотя могут манифестировать в любом возрасте, болеют преимущественно мужчины (соотношение мужчины: женщины составляет 9:1). Миелоидные

Медицинские книги

@medknigi

неоплазии, ассоциированные с

перестройкой PDGFRA/В и FGFR1, встречаются у меньшинства пациентов с эозинофилией; F/P-позитивные больные составляют 3-56%, в среднем - 23%. У пациентов с идиопатическим ГЭС при исследовании слитного гена F/P положительный ответ отмечался у 10-20%.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) - это миелопролиферативное заболевание, при котором имеется автономная клональная пролиферация предшественников эозинофилов, приводящая к увеличе-

Таблица 26.1. Гиперэозинофильные синдромы

нию количества эозинофилов в крови, КМ и периферических тканях. Повреждение органов возникает вследствие лейкемической инфильтрации или освобождения цитокинов, ферментов или других активных компонентов гранул эозинофилов.

Критерии хронического эозинофильного лейкоза, неспецифицированного, без дополнительных указаний, разработанные ВОЗ в 2008 г., включают:

1)количество эозинофилов в крови ≥1,5×109/л;

2)не выявляются Ph'-хромосома или транскрипт BCR-ABL 1 или другие кМПЗ (ИП, ЭТ или ПМФ) или МДС/МПЗ (ХММЛ либо атипичный ХМЛ);

Медицинские книги

@medknigi

3)не выявляется t(5;12)(q31-35;p13) или любой другой перестройкиPDGFRB;

4)отсутствие слитного гена FIP1L1-PDGFRA или любой другой перестройки PDGFRA;

5)отсутствие перестройки FGFR1;

6)количество бластов в периферической крови и костном мозге <20% и отсутствуют хромосомные нарушения inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22) или другие признаки, характерные для ОМЛ;

7)выявляются клональные цитогенетические или молекулярногенетические аномалии или бластные клетки >2% в периферической крови или >5% в костном мозге.

Цитогенетические изменения неспецифичны и включают трисомию 8, t(10;11)(p14;q21), t(7;12)(q11;p11). Случаи с t(8;9)(p22;p24) PCM1JAK2,вероятно, попадают в эту категорию. Из молекулярно-генетических изменений сообщается о JAK2V617F у <5% случаев.

СИСТЕМНЫЙ МАСТОЦИТОЗ (БОЛЕЗНЬ ТУЧНЫХ КЛЕТОК) С ЭОЗИНОФИЛИЕЙ

Системный мастоцитоз (СМ) - редкое клонально обусловленное заболевание, характеризующееся повышением количества тучных клеток в костном мозге и/или других внекожных органах. Он характеризуется пролиферацией морфологически и иммунофенотипически измененных тучных клеток, расположенных в многофокусных компактных клеточных кластерах в одном или более внекожных органах. Выделяют индолентный СМ, агрессивный СМ, СМ, ассоциированный с другим клональным гематологическим нетучноклеточным заболеванием и тучноклеточный лейкоз. Согласно ВОЗ-критериям, для диагностики СМ требуется наличие или одного большого критерия - мультифокальных плотных инфильтратов тучных клеток (15 или более тучных клеток в кластере) в костном мозге, или других внекожных органах - и одного малого критерия, или трех малых критериев. К малым критериям относятся:

1) при биопсии в костном мозге или внекожных тканях >25% тучных клеток имеют веретенообразную форму или атипичную морфологию, или из всех тучных клеток аспирата костного мозга >25% являются незрелыми или атипичными;

Медицинские книги

@medknigi