6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdf2. Гиперклеточный костный мозг при биопсии.
•Нейтрофильные гранулоциты повышены в абсолютном количестве и в процентах.
•Созревание нейтрофилов в норме.
•Миелобласты <5% ядросодержащих клеток костного мозга.
3.Нет соответствия ВОЗ-критериям BCR-ABL1+ ХМЛ, ИП, ЭТ или ПМФ.
4.Нет реаранжировки PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 или PCM1-JAK2.
5.Наличие CSF3R T618I или другой активирующей мутации CSF3R или при отсутствии мутации CSF3R - персистирующая нейтрофилия (как минимум
3мес), спленомегалия и неидентифицируемые причины реактивной нейтрофилии, включая отсутствие плазмоклеточной неоплазии, или, при наличии, демонстрация клональности миелоидных клеток при цитогенетическом или молекулярном исследовании.
Принципы лечения
В настоящее время терапия ХНЛ сфокусирована, скорее, на вопросах контроля над болезнью, чем на излечении. В лечении ХНЛ наиболее перспективным считается применение препаратов интерферона альфа. В то же время известные циторедуктивные препараты (гидроксимочевина*, цитозин-арабинозид*9) также находят свое применение при необходимости лечения агрессивного течения нейтрофильного лейкоцитоза и бласттрансформации. Предпринимаются успешные попытки излечения ХНЛ с помощью аллогенной трансплантации КМ.
Прогноз
Хотя ХНЛ относится к медленно прогрессирующим заболеваниям, выживаемость больных различна и варьирует от 6 мес до 20 лет и более. Клиническое течение гетерогенно и связано с определенным риском смерти или от бласттрансформации, или от прогрессирующего нейтрофильного лейкоцитоза. Развитие признаков миелодисплазии может сигнализировать о трансформации ХНЛ в ОЛ. Трансформация в ОМЛ (иногда с развитием миелофиброза) может быть проявлением естественного течения заболевания или следствием предшествовавшей цитостатической терапии. Наличие приобретенной дополнительной Х- хромосомы у больных ХНЛ может свидетельствовать о переходе заболевания из хронической фазы в бластный криз.
Медицинские книги
@medknigi
МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ/МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
Группа заболеваний миелодиспластического синдрома/миелопролиферативного заболевания (МДС/ МПЗ) выделена в отдельную подкатегорию, ранее они большей частью рассматривались в рамках МДС.
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОМОНОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) называется заболевание системы крови, в основе которого лежит клональная пролиферация моноцитов в КМ с увеличением количества моноцитов в периферической крови и КМ, признаками дисмиелопоэза и повышением количества бластов в крови и костном мозге.
Болеют ХММЛ преимущественно пожилые люди, распространенность заболевания с учетом группирования его ранее в рамках МДС (а еще раньше - ХМЛ) установить достаточно трудно. В одном из исследований, где доля ХММЛ составляла 31% всех МДС, заболеваемость МДС была оценена как примерно 12,8 на 100000 населения в год.
Этиология ХММЛ не установлена.
Клиническая картина
Проявления ХММЛ неспецифичны длительное время. Как правило, заболевание начинается незаметно. Почти у половины больных количество лейкоцитов в норме или незначительно повышено. Это отличает ХММЛ от реактивного моноцитоза, при котором чаще всего присутствуют проявления основного заболевания. Постепенно в течение нескольких лет повышается количество моноцитов, которые морфологически не изменены, а при исследовании костномозгового кроветворения патологии может не выявляться. Потом появляются симптомы опухолевой интоксикации - слабость, потеря массы тела, повышение температуры тела, усиленная ночная потливость. Одним из ранних проявлений может быть нормоили гиперхромная анемия. В дальнейшем наблюдаются инфекционные осложнения, геморрагический синдром на фоне тромбоцитопении. При увеличенном количестве лейкоцитов у половины больных отмечается спленомегалия, у некоторых пациентов - гепатомегалия.
Основным гематологическим признаком ХММЛ является увеличение количества моноцитов периферической крови более 1х109/л. Моноциты
Медицинские книги
@medknigi
представлены зрелыми клетками, возможны выявление нарушенной грануляции, необычная дольчатость ядра, рассеянный ядерный хроматин. Количество бластов и промоноцитов в крови и КМ у больных ХММЛ не превышает 20%. Возможны эозинофилия, незначительная базофилия. Нередко выявляется умеренная тромбоцитопения.
Лейкоцитоз периферической крови ≥13×109/л характерен для так называемого пролиферативного типа ХММЛ, а количество лейкоцитов <13×109/л характерно для ХММЛ диспластического типа.
При гистологическом исследовании в КМ чаще выявляются гиперклеточность, полиморфноклеточная гиперплазия КМ, пролиферация моноцитов. Идентифицировать моноциты помогает цитохимическое исследование с помощью α-нафтилацетатэстеразы или α- нафтилбутиратэстеразы либо в комбинации с нафтол-ASD- хлорацетатэстеразой. При содружественной пролиферации миелоцитов диагностируют ХММЛ. Возможно выявление фиброза КМ различной степени.
По мере прогрессирования заболевания выявляются признаки костномозговой недостаточности в связи с подавлением нормального гемопоэза.
Увеличение лимфатических узлов не характерно для ХММЛ, а если они увеличены, то возможна трансформация в более активную фазу с инфильтрацией миелобластами лимфатических узлов. Иногда в дебюте ХММЛ выявляется генерализованная лимфаденопатия вследствие опухолевой пролиферации плазмоцитоидных моноцитов.
Диагностические критерии хронического миеломоноцитарного лейкоза ВОЗ (пересмотр 2016 г.)
1.Постоянный моноцитоз периферической крови ≥1×109/л и количество моноцитов ≥10% от циркулирующих лейкоцитов.
2.Нет соответствия ВОЗ-критериям BCR-ABL1+ ХМЛ, ПМФ, ИП или ЭТ*.
3.Нет признаков реаранжировки PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 или PCM1JAK2 (следует специально исключать в случаях с эозинофилией).
4.Менее 20% бластов в периферической крови и костном мозге (включая миелобласты, монобласты и промиелоциты).
5.Дисплазия одного или более миелоидных ростков; если миелодисплазия отсутствует или выражена минимально, диагноз ХММЛ
Медицинские книги
@medknigi
устанавливается при наличии других требований И выявлении приобретенной, клональной цитогенетической или молекулярногенетической аномалии в гемопоэтических клетках**, ИЛИ моноцитоз персистирует, как минимум, 3 мес, И другие причины моноцитоза исключены**.
*Случаи ХМПЗ могут быть ассоциированы с моноцитозом или они могут развивать его в ходе заболевания. Эти случаи могут симулировать ХММЛ. В этих отдельных ситуациях выявление ранее документированной истории ХМПЗ исключает ХММЛ, тогда как выявление признаков ХМПЗ в КМ и/или ХМПЗассоциированных мутаций (JAK2, CALR или MPL) может быть скорее связано с ХМПЗ с моноцитозом, чем с ХММЛ.
**Наличие мутаций в генах, часто ассоциированных с ХММЛ (напр.,TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1), при соответствующих клинических данных может быть использовано для подтверждения диагноза. Следует отметить, что многие из этих мутаций могут быть связаны с возрастом или присутствовать в субклонах, что требует осторожности в интерпретации этих генетических результатов.
Согласно предложениям к пересмотру ВОЗклассификации (2016), более точный прогноз может быть получен при выделении трех вариантов ХММЛ в зависимости от количества бластов.
ХММЛ-0: бласты <2% в периферической крови и <5% в костном мозге;
ХММЛ-1: 2-4% бластов в периферической крови и/или 5-9% в костном мозге.
ХММЛ-2: 5-9% бластов в периферической крови, 10-19% бластов в костном мозге и/или присутствие палочек Ауэра.
Отличие промоноцитов от более зрелых, но аномальных моноцитов является ключом к разграничению ХММЛ от ОМЛ. В 20-40% случаев могут выявляться такие аберрации, как +8, -7/del(7q), del(12р) и del(20q). Хотя большинство миелоидных неоплазий, ассоциированных с изолированной изохромосомой 17q, соответствуют критериям ХММЛ, они могут быть отнесены к неклассифицируемым МДС/ МПЗ. Но некоторые считают, что заболевания с изолированной изохромосомой 17q достаточно уникальны, чтобы рассматриваться в отдельных группах. При ХММЛ выявляются молекулярно-генетические
изменения:NRAS или KRAS, RUNX1, TET2, CBL, ASXL1 в 20-50% случаев, EZH2 (11-13%), IDH1/IDH2, JAK2, NPM1 (<10%) и нечасто
Медицинские книги
@medknigi
мутации FLT3, CEBP, WT1и PTPN11. Выявление при проточной цитометрии двух или более аномалий иммунофенотипа моноцитов, таких как экспрессия CD56 и/или CD2 либо недостаточная экспрессия HLA-DR, может обеспечить достаточное количество данных для диагноза ХММЛ, когда нет цитогенетических аномалий и/или имеется минимальная дисплазия.
Принципы лечения и прогностические факторы
ХММЛ не требует лечения до развития выраженных клинических проявлений и признаков прогрессирования. В этих случаях наиболее эффективной является терапия препаратами гидроксимочевины*9 и этопозидом, при этом выживаемость с гидроксимочевиной*9 была выше (20 мес) по сравнению с этопозидом (9 мес). Эффективными являются также деметилирующие агенты (азацитидин и децитабин). В трех клинических исследованиях общий ответ на децитабин был отмечен в 25% случаев. Возможна также аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при наличии донора. В случае появления признаков костномозговой недостаточности показана заместительная и симптоматическая терапия. При развитии терминальной стадии или трансформации в ОЛ возможно применение схем полихимиотерапии. Наиболее важным прогностическим фактором является количество бластов в крови и КМ: медиана выживаемости была 20 мес при ХММЛ-1 и 15 мес при ХММЛ-2, риск прогрессии в ОМЛ был выше для пациентов с ХММЛ-2. А при выделении групп риска на основе цитогенетических аномалий медиана выживаемости была 11 мес для пациентов высокого риска ХММЛ (только трисомия 8 или с одной дополнительной аномалией, одиночная аномалия 7
хромосомы или с одной дополнительной аномалией и сложные нарушения кариотипа) и 37 мес для больных из группы низкого риска (нормальный кариотип или потеря хромосомы Y как единичная аномалия).
АТИПИЧНЫЙ ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся нейтрофильным лейкоцитозом с дисгранулопоэзом и циркулирующими незрелыми гранулоцитами.
Медицинские книги
@medknigi
Диагностические критерии атипичного хронического миелоидного лейкоза, BCR-ABL1 ВОЗ (пересмотр 2016 г.)
1.Лейкоцитоз периферической крови вследствие повышения количества нейтрофилов и их предшественников, составляющих ≥10% лейкоцитов.
2.Дисгранулопоэз, который может включать аномальную конденсацию хроматина.
3.Отсутствует или минимальная абсолютная базофилия; базофилы обычно составляют <2% лейкоцитов.
4.Отсутствует или минимальный абсолютный моноцитоз; моноциты <10% лейкоцитов.
5.Гиперклеточный костный мозг с пролиферацией гранулоцитов и дисплазией гранулоцитов с дисплазией в эритроидном или мегакариоцитарном ростках или без нее.
6.<20% бластов в крови и/или костном мозге.
7.Нет признаков реаранжировки PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 или PCM1-JAK2.
8.Нет соответствия ВОЗ-критериям BCR-ABL1+ ХМЛ, ПМФ, ИП или ЭТ*.
аХМЛ временами сложно дифференцировать от ХММЛ, но при нем гранулоцитарная дисплазия обычно более тяжелая, чем при ХММЛ*. Реакция костного мозга на неспецифическую эстеразу может быть полезной для демонстрации количества моноцитов. Цитогенетически выявляются клональные аномалии до 80% случаев: наиболее часто встречаются трисомия 8 и del(20q), но также обычно выявляются аномалии хромосом 13, 14, 17, 19 и 12. Молекулярногенетически почти у 30% больных выявляют мутации генов NRAS, KRAS или TET2, мутации в CBL, RUNX1, CEBPA, EZH2 или WT1 отмечены в 1-10% случаев, изредка встречалась мутация JAK2V617F.
По сравнению с ХММЛ аХМЛ встречается реже - 1 на 1000000 человек в год или реже. Заболевание развивается на 7-й или 8-й декаде жизни. Проявляется
* Случаи ХМПЗ с нейтрофилией, особенно в фазе акселерации и/или с постполицитемическим или посттромбоцитемическим миелофиброзом, могут симулировать аХМЛ. Анамнез ХМПЗ, выявление признаков ХМПЗ в костном мозге и/или ХМПЗассоциированных мутаций 0AK2, CALR или MPL) исключают диагноз аХМЛ. С другой стороны, диагноз аХМЛ
Медицинские книги
@medknigi
подтверждается при наличии мутаций SETBP1 и/или ETNK1. Выявление мутации CSF3R не является обычным, и при ее наличии следует провести тщательное морфологическое обследование для исключения альтернативного диагноза ХНЛ или другой миелоидной опухоли.
симптомами костномозговой недостаточности (анемией и тромбоцитопенией, конституциональными симптомами и спленомегалией). В крови выявляется лейкоцитоз от 35×109/л до 96×109/л, а у некоторых больных - и 300×109/л. В нейтрофилах может выявляться аномалия Пельгера-Хюэта.
Дифференциальный диагноз аХМЛ и гиперклеточной фазы первичного миелофиброза является непростой задачей, даже при наличии мутацийJAK2 и MPL. Также не всегда просто различать аХМЛ и ХНЛ, так как единственным различием является количество незрелых нейтрофилов (≥10% для аХМЛ и <10% для ХНЛ).
В целом, при аХМЛ отмечается плохой прогноз. Медиана выживаемости при аХМЛ составляет 24 мес. Возраст старше 65 лет и высокий лейкоцитоз (≥50×109/л) ассоциированы со сниженной выживаемостью, а трансфузионная зависимость и спленомегалия предсказывали лейкемическую трансформацию. аХМЛ эволюционирует в ОЛ у 25-40% больных.
Своеобразным вариантом аХМЛ является синдром аномальной агрегации хроматина в лейкоцитах, при котором у нейтрофилов и незрелых эритроцитов выявляется чрезмерная агрегация ядерного хроматина. При этом клиническое течение не отличается от других пациентов с аХМЛ. При других вариантах аХМЛ выявляется слитный генPCM1-JAK2, как при ХЭЛ, а также ген ETV6JAK2, который также ответственен за клональную гиперэозинофилию.
Для контроля чрезмерного лейкоцитоза и/или симптоматической спленомегалии применяется гидроксимочевина*9. В отдельных случаях при выявлении транслокаций JAK2 возможно применение таргетных препаратов (руксолитиниб). Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также используется для лечения пациентов аХМЛ.
МДС/МПЗ С КОЛЬЦЕВЫМИ СИДЕРОБЛАСТАМИ И ВЫРАЖЕННЫМ ТРОМБОЦИТОЗОМ
Еще одной формой МДС/МПЗ является заболевание, при котором отчетливо присутствуют как миелодиспластические черты, так и
Медицинские книги
@medknigi
миелопролиферативные - это анемия с кольцевыми сидеробластами, ассоциированная с выраженным тромбоцитозом (МДС/МПЗ-КС-Т). Она достаточно легко диагностируется, так как кольцевые сидеробласты и тромбоцитоз являются надежными маркерами.
Критерии диагноза МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом ВОЗ (пересмотр 2016 г.):
1. Анемия ассоциирована с мультилинейной дисплазией или нет, ≥15% кольцевых сидеробластов*, <1% бластов в периферической крови и <5% бластов в костном мозге.
* Даже при выявлении мутации SF3B1 требуется как минимум 15% кольцевых сидеробластов.
2.Персистирующий тромбоцитоз с количеством тромбоцитов 450×109/л или больше.
3.Наличие мутации SF3B1, или при отсутствии SF3B1 нет анамнеза недавнего применения цитотоксических препаратов или факторов роста, которые могут объяснить миелодиспластические/миелопролиферативные изменения**.
4.Нет слитного гена BCR-ABL1, нет реаранжировки PDGFRA,
PDGFRB илиFGFR1; или PCM1-JAK2; нет (3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) или del(5q)***.
5. В анамнезе нет МПЗ, МДС (за исключением МДС с кольцевыми сидеробластами) или другого типа МДС/МПЗ.
У пациентов с МДС/МПЗ-КС-Т выявляются нарушения в регуляции генов стволовых клеток, контролирующих синтез гема (ALAS2) и транспорт железа и серы из митохондрии в цитоплазму (ABCB7). Более интересным оказалось, что у большинства больных (58-79%) выявлена
мутация JAK2 или MPL в циркулирующих гранулоцитах. Клиническое течение МДС/МПЗ-КС-Т более сходно с РАКС, чем с ЭТ;
медиана выживаемости в 71 мес также более характерна для РАКС, чем для ЭТ.
В настоящее время нет данных, что циторедуктивная терапия полезна для пациентов с РАКС-Т; более того, назначение гидроксимочевины*9может приводить к нарастанию анемии. Показана эффективность леналидомида у единичных пациентов с JAK2V617F с достижением независимости от
Медицинские книги
@medknigi
трансфузий и полной молекулярной ремиссии. Необходимы новые клинические исследования пациентов с РАКС-Т.
ЮВЕНИЛЬНЫЙ МИЕЛОМОНОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) - это агрессивное миелопролиферативное заболевание детского возраста, характеризующееся пролиферацией главным образом гранулоцитарного и моноцитарного ростков. При ЮММЛ часто встречаются нарушения эритроидного и мегакариоцитарного ростков. Ген BCR/ABL1 отсутствует, тогда как мутации, вовлекающие гены сигнального пути RAS/MAPK, являются характерными.
Эпидемиология
Частота ЮММЛ составляет примерно 1,3 на 1000000 детей в возрасте до 14 лет в год, при этом 75% случаев возникают до 3-летнего возраста. ЮММЛ составляет около 2% всех лейкозов детского возраста. Мальчики болеют почти в 2 раза чаще девочек. Почти 10% случаев ЮММЛ встречается у детей с нейрофиброматозом 1-го типа (выявляется мутация гена NF1).
Этиология заболевания неизвестна.
**Диагноз дополнительно подтверждается при выявлении с SF3B1 мутаций в генах JAK2 V617F, CALR или MPL.
***В том случае, когда не выполняются диагностические критерии для МДС с изолированной del(5q)- или минимальной абсолютной базофилией; базофилы обычно <2% лейкоцитов.
Клинико-лабораторные данные
У большинства пациентов имеют место конституциональные симптомы или признаки инфекции. Также почти у всех выявляется выраженная гепатоспленомегалия. Иногда размеры селезенки в норме в дебюте заболевания, но быстро увеличиваются в процессе заболевания. У 75% больных выявляются лимфаденопатия, симптомы бронхита или тонзиллита (до 50% случаев), часто (до 50%) выявляются признаки геморрагического синдрома, макулопапулезной кожной сыпи (за счет инфильтрации моноцитами). Важной чертой многих случаев ЮММЛ (почти 50%) является повышенный синтез гемоглобина F, особенно у больных с нормальным кариотипом. Дополнительные признаки включают поликлональную гипергаммаглобулинемию и наличие
Медицинские книги
@medknigi
аутоантител. Клинические и лабораторные признаки ЮММЛ иногда имитируют инфекционные заболевания, вызванные вирусом ЭпштейнаБарр, цитомегаловирусом, человеческим вирусом герпеса 6-го типа, токсоплазмой, микобактерией, гистоплазмой и др. Отмечается повышенная чувствительность миелоидных предшественников к колониестимулирующему фактору GM-CSF in vitro. В крови выявляется лейкоцитоз (25-30×109/л, но у 5-10% детей и более 100×109/л), представленный нейтрофилами, моноцитами, промиелоцитами и миелоцитами, а также тромбоцитопения и анемия.
Количество бластов и промоноцитов в крови и КМ у больных ЮММЛ не превышает 20%. Эозинофилия и базофилия бывают в меньшинстве случаев. При гистологическом исследовании в КМ чаще выявляются гиперклеточность за счет гранулоцитов. Выраженных диспластических изменений в КМ не выявляют. Моноцитоз в костном мозге менее выражен, чем в крови, и составляет 5-10% клеток. Цитохимическое исследование с помощью альфа-нафтилацетатэстеразы или альфанафтилбутиратэстеразы либо в комбинации с нафтолASDхлорацетатэстеразой облегчает выявление моноцитов. Специфических иммунофенотипических проявлений при ЮММЛ нет.
Диагностические критерии для ювенильного миеломоноцитарного лейкоза ВОЗ (пересмотр 2016 г.)
1. Клинические и гематологические признаки (все 4 признака необходимы):
a. Моноцитоз в периферической крови ≥1×109/л;
b. Бласты в периферической крови и костном мозге <20%; c. Спленомегалия;
d. Отсутствие Ph-хромосомы или реаранжировки BCR/ABL1; 2. Генетические данные (достаточно 1 признака):
а. Соматические мутации в PTPN11*, или KRAS*, или NRAS*;
* Необходимо исключить мутации зародышевой линии (включая синдром
Noonan).
b.Клинический диагноз нейрофиброматоза I типа или мутация NF1;
c.Мутация CBL зародышевой линии и утрата гетерозиготности CBL**;
Медицинские книги
@medknigi