6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

плохого самочувствия - лихорадки, гриппоподобного синдрома, болей в суставах и мышцах, тошноты, анорексии, депрессии, нарушений сна, неврологических, гастроинтестинальных и кардиоваскулярных проявлений. Однако у беременных и женщин детородного возраста, страдающих ЭТ, следует воздерживаться от циторедуктивной терапии по возможности, и, если показана циторедукция после I триместра беременности, интерферон альфа становится препаратом выбора, так как анагрелид запрещен при беременности.

Всвязи с появлением новых данных о поликлоновости ЭТ у отдельных пациентов, преимущественно молодых женщин, дискутируются польза и риск циторедуктивной терапии имеющимися в настоящее время препаратами.

В2005 г. знаменательное открытие мутации JAK2V617F в мультипотентных клетках-предшественниках миелопролиферативных заболева-

ний предоставило новую терапевтическую мишень для лечения. В последнее время на основании данных о наличии JAK2V617F-позитивных пациентов с ЭТ появилась перспектива использования JAK2ингибиторов. Руксолитиниб - первый официально разрешенный JAK2-ингибитор для лечения пациентов с ПМФ и предлеченных больных с постполицитемическим и посттромбоцитемическим миелофиброзом. Однако хотя опыт применения JAK2-ингибиторов у первичных больных с ЭТ ограничен, в исследовании RESPONSE (III фаза) отмечены хорошие результаты лечения руксолитинибом у пациентов с ЭТ, рефрактерных к гидроксимочевине*9: нормализация числа тромбоцитов достигнута у 49%, а у 13 из 14 пациентов исходный тромбоцитоз >1000×109/л уменьшился на 50%, отмечено уменьшение размеров селезенки и конституциональных симптомов. Общий ответ составил 90% (26% - полная ремиссия).

Учитывая выявление при ЭТ гиперметилирования генов, участвующих в проведении сигнала на пролиферацию клетки (гиперметилирование SOCS-1 или SOCS-3), также перспективным направлением для лечения ЭТ может стать эпигенетическая терапия. В настоящее время показана предварительная эффективность ингибиторов гистоновой деацетилазы (панобиностат*9, вориностат и гивиностат*9) в качестве монотерапии или в комбинированном лечении (с ингибиторами JAK2 и белков теплового шока) больных ЭТ.

Медицинские книги

@medknigi

В лечении ЭТ изучается также эффективность ингибиторов PI3K/AKT/mTOR (эверолимус) как препаратов, противодействующих активации JAK/STAT сигнального пути.

На основании хороших показателей выживаемости и данных о рискстратификации пациентов с ЭТ, данных о роли мутации JAK2 и других молекулярных маркеров, результатов исследования анагрелида у первичных пациентов с ВОЗ-критериями ЭТ, а также с учетом лейкозогенности гидроксимочевины*9 может быть предложен новый алгоритм терапии.

Одной из первых опций является модификация кардиоваскулярных факторов риска. Весьма эффективной может оказаться рекомендация приема статинов, учитывая их плеоморфный эффект на ингибирование пролиферации и ангиогенеза, индукцию апоптоза и, как недавно обнаружено, ингибирование JAK2 в липидном слое клеточной мембраны и JAK2V617F-зависимый клеточный рост. Важным фактором для терапии ЭТ является выбор антитромботического препарата, как правило, ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, однако для группы высокого риска и при выраженном тромбоцитозе в группе низкого риска анагрелид может быть предпочтительным. Анагрелид также оказался высокоэффективным при непереносимости и толерантности к гидроксимочевине*9, а с учетом отсутствия лейкозогенного потенциала анагрелид может предлагаться в первой линии лечения. Хотя в настоящее время нет данных о необходимости добиваться эрадикации злокачественного клона при ЭТ, однако, учитывая роль мутации JAK2 в патогенезе ЭТ, при выборе циторедуктивной терапии целесообразно планировать раздельное лечение JAK2-позитивных и JAK2-негативных паци-

ентов, несмотря на отсутствие окончательных результатов клинических исследований JAK2-ингибиторов у больных ЭТ. В то же время в фазе посттромбоцитемического миелофиброза у JAK2-позитивных больных показано применение JAK2-ингибиторов. Кроме того, JAK2-ингибиторы могут быть препаратами выбора при трудно купируемом кожном зуде, тяжелых конституциональных симптомах или выраженной спленомегалии. Для пациентов низкого риска гидроксимочевина*9 не предлагается. При повышенном риске, как оказалось, клиническая эффективность гидроксимочевины*9 больше у JAK2V617Fпозитивных больных, в то время как анагрелид менее эффективен в этой группе. Непереносимость (толерантность) гидроксимочевины*9 может быть

Медицинские книги

@medknigi

поводом для назначения бусульфана или интерферона альфа. Ацетилсалициловая кислота при гипертромбоцитозе способствует появлению кровотечений, что связано с развитием приобретенного синдрома Виллебранда и снижением активности фактора Виллебранда (абсорбция на тромбоцитах мультимеров фактора Виллебранда, протеолиз фактора Виллебранда). Поэтому перед назначением ацетилсалициловой кислоты при тромбоцитозе более 1000×109/л необходимо убедиться, что активность кофактора ристоцетина*9 более

30%.

Эпигенетическая терапия является весьма перспективным подходом, который может быть рекомендован всем больным ЭТ с гипертромбоцитозом.

Подходы при особых ситуациях сходны с таковыми при ИП с учетом связанных с тромбоцитозом рисков при развитии тромбозов крупных сосудов, перед оперативным вмешательством, у пациентов с выраженным кожным зудом, а также в случае посттромбоцитемического миелофиброза и эволюции в ОЛ. Следует избегать спленэктомии при ЭТ, так как она может привести к значительному повышению тромбоцитов, и риска как кровотечений, так и тромбозов. При беременности основным способом лечения ЭТ остается интерферонотерапия. Препараты с повышенным лейкозогенным потенциалом целесообразно, по возможности, применять в группе пожилых пациентов. Алгоритм лечения пациентов с ЭТ с учетом данных об эффективности исследовательских препаратов представлен на рис. 24.2.

Для оценки ответа на лечение, особенно в клинических исследованиях,

группой European Leukemia Net and International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment разработаны критерии, на основании которых выделяют полную и частичную ремиссию ЭТ, отсутствие ответа и прогрессирование заболевания (табл.

24.4).

ПРОГНОЗ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ

Прогноз у нелеченых пациентов с ЭТ, протекающей бессимптомно, обычно хороший. Медиана выживаемости составляет 10-15 лет, особенно при контроле и предупреждении возможных тромбоэмболических и геморрагических осложнений. По данным F. Passamonti и соавт. (2002), 20-летний рубеж общей продолжительности жизни с момента диагностики преодолевают 64% больных ЭТ.

Медицинские книги

@medknigi

Прогрессирование Трансформация в ИП, пост-ЭТ миелофиброз, заболевания миелодиспластический синдром или острый лейкоз

Молекулярный ответ не требуется для оценки полной или частичной ремиссии. Оценка молекулярного ответа требует анализа гранулоцитов в периферической крови. Полный ответ определяется как эрадикация существовавших отклонений. Частичный ответ применим только к пациентам, имевшим до начала лечения, как минимум, 20% мутантных аллелей. Частичный ответ определяется как снижение ≥50% аллельной массы.

*На протяжении как минимум 12 нед.

**Улучшение «больших» симптомов - снижение ≥10 пунктов по совокупной шкале MPN-SAF TSS.

При этом основным фактором, ограничивающим выживаемость, выделен возраст пациентов. При недавнем исследовании 617 больных с ЭТ медиана ОВ была 17,7 года для пациентов с CALR-ЭТ, 9,2 года - для JAKЭТ, 9,1 года - при выявлении мутации MPL и только 3,2 года у трижды негативных (т.е. без мутаций CALR, JAK2 и MPL) больных с ЭТ (Rumi E. et al.,

2014).

Таким образом, на примере ЭТ видно, что миелопролиферативные заболевания охватывают гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, диагностика которых все еще остается непростым вызовом для врача. Возможности безопасного и эффективного лечения ЭТ анагрелидом подтверждены клиническими исследованиями. Вопросы о преимуществах гидроксимочевины* над анагрелидом у отдельной категории пациентов высокого риска связаны с неточностью диагностики ЭТ (использовались старые критерии заболевания). Изучается перспектива применения новых таргетных препаратов для контроля тромбоцитоза у пациентов с ЭТ. В связи с незначительным влиянием ЭТ на продолжительность жизни лечение заболевания должно преследовать цель улучшения качества жизни за счет уменьшения выраженности сосудистых осложнений с минимальным применением химиотерапии ввиду ее лейкозогенности или интерферона альфа из-за значительного ухудшения качества жизни. Необходимость добиваться эрадикации опухолевого клона при ЭТ остается под вопросом: с одной стороны, при трансформации в ОЛ нередко чаще выявлялись JAK2V617F-негативные бласты (несмотря на позитивность клеток костного мозга в дебюте кМПЗ), т.е. ОЛ может развиться из независимого клона, а с другой стороны, наличие клеток сJAK2V617F оказывало протективный эффект от развития миелофиброза. В связи с тем, что пациенты без мутаций CALR, JAK2 и MPL (т.е. трижды негативные) имеют значительно более высокий риск

Медицинские книги

@medknigi

лейкемической трансформации, чем при наличии CALRили JAK2мутаций, в таких случаях показана эрадикация опухолевого клона.

ЛИТЕРАТУРА

1.Epstein E., Goedel A. Hamorrhagische Thrombocythamie bei vasculärer

Schrumpfmilz. Virch Arch // Pathol Anat. - 1934. - Vol. 292. - P. 233.

2.Harrison C.N., Bareford D., Butt N. et al. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis // Br. J. Haematol. - 2010. - Vol. 149 - N. 3. - P. 352-375

3.Emanuel R. M., Dueck A.C., Geyer H.L. et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - N. 33. - P. 4098-4103.

4.Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project // Blood. - 2013. - Vol. 121. - N. 23. - P. 4778-4781.

5.Gisslinger H., Gotic M., Holowiecki J. et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial // Blood. - 2013. - Vol. 121. - N. 10. - P. 1720-1728.

6.Harrison C.N., Campbell P. J., Buck G. et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - N. 1. - P. 33-45.

7.Cervantes F. Management of essential thrombocythemia // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2011. - P. 215-221.

8.Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Philadelphianegative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.

29.- N. 6. - P. 761-770.

9.Vainchenker W., Delhommeau F., Constantinescu S.N., Bernard O.A. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms // Blood. - 2011. - Vol. 118. - N. 7. - P. 1723-1735.

10.Beer P.A., Erber W.N., Campbell P.J., Green A.R. How I treat essential thrombocythemia // Blood. - 2011. - Vol. 117. - N. 5. - P. 1472-1482.

Медицинские книги

@medknigi

11. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Tefferi A. Advances in understanding and management of myeloproliferative neoplasms // CA Cancer J. Clin. - 2009. - Vol. 59. - N. 3. - P. 171-191.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 25. Редкие миелопролиферативные заболевания. В.П. Поп

ХРОНИЧЕСКИЙ НЕЙТРОФИЛЬНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ) - редкое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся устойчивой нейтрофилией периферической крови, гиперклеточностью КМ вследствие пролиферации нейтрофильных гранулоцитов, а также гепатоспленомегалией.

Истинная частота ХНЛ неизвестна. Подсчитано, что к 2006 г. в литературе было описано 150 подтвержденных случаев ХНЛ, при этом 40 из них соответствуют критериям ВОЗ (2008). В одном из исследований, где изучали 660 случаев хронических лейкозов миелоидного происхождения, не наблюдали ни одного случая ХНЛ. Этот вид хронического лейкоза обычно поражает пожилых, но имеются наблюдения заболевания и в юношеском возрасте. Распределение среди мужчин и женщин примерно одинаково.

Этиология

Причина ХНЛ остается неизвестной. Описан редкий семейный характер заболевания у пациента 63 лет, подвергшегося радиоактивному воздействию после атомной бомбардировки Хиросимы, и в дальнейшем развившегося у его сына 44 лет. При изучении клональности нейтрофилов у больных ХНЛ установлено, что неопластический процесс начинается с предшественников кроветворения, способных дифференцироваться только в гранулоцитарном, но не в гранулоцитарно-моноцитарном, моноцитарном или эритроцитарном направлении. Примерно в 20% случаев нейтрофилия была ассоциирована с неоплазией, наиболее часто с множественной миеломой. К настоящему времени ни в одном случае ХНЛ, связанного с множественной миеломой, не сообщается о клональных хромосомных аберрациях, а доказательства клональности с помощью молекулярных технологий убедительно не продемонстрированы в нейтрофилах. Это, вероятно, связано с тем, что большинство случаев «ХНЛ, связанного с миеломой», не являются автономной пролиферацией нейтрофилов, а служат вторичным проявлением нарушенного выделения цитокинов из неопластических плазматических клеток или других клеток, регулируемых плазматическими клетками.

Медицинские книги

@medknigi

Убольных ХНЛ одним из патогенетических факторов заболевания служит нарушение апоптоза в виде устойчивости зрелых нейтрофилов к апоптозу или повышенной экспрессии ингибиторов апоптоза.

Упочти 90% больных ХНЛ не выявляется специфических цитогенетических аномалий. Примерно 25-30% всех случаев имеют клональные хромосомные аномалии, включая del(20q), del(11q) или трисомию 8, 9 или 21 хромосомы. Отмечались также случаи выявления и JAK2V617F. Выявлено наличие приобретенной дополнительной Х- хромосомы при трансформации в бластный криз у больных ХНЛ.

Клиническая картина

Наиболее постоянным клиническим проявлением ХНЛ является спленомегалия, которая может быть выраженной. Гепатомегалия обычно также присутствует. У 25-30% больных встречаются кровотечения из слизистых оболочек, кожных покровов и желудочно-кишечного тракта. При этом причиной кровотечения может быть разрушение сосудистой стенки лейкемической инфильтрацией. Другими воз-

можными симптомами заболевания являются подагра и кожный зуд.

Как правило, в процесс всегда вовлекаются кровь и КМ. В селезенке и печени обычно обнаруживают лейкемические инфильтраты, хотя возможна инфильтрация нейтрофилами любых органов и тканей.

Возможна трансформация других гематологических миелопролиферативных расстройств, например ИП в ХНЛ: описаны случаи трансформации в ХНЛ через 8 и даже 17 лет от диагностики ИП.

При необходимости дифференциальной диагностики с лейкемоидными реакциями для диагностики ХНЛ важно получить доказательства клональности неопластических нейтрофилов.

Лабораторные данные

В мазке периферической крови у пациентов с ХНЛ определяется нейтрофилия ≥25×109/л. Нейтрофилы обычно сегментированы, но может также отмечаться значительное увеличение палочкоядерных нейтрофилов. Почти во всех случаях незрелые гранулоциты (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты) обнаруживаются в количестве 5% всех лейкоцитов, но иногда их число может достигать 10%. Почти никогда в крови не наблюдают миелобластов. Встречаются признаки токсической зернистости нейтрофилов с ненормальными

Медицинские книги

@medknigi

грубыми гранулами, но также могут быть и нормальными. Гранулоцитарная дисплазия отсутствует. Эритроциты и тромбоциты морфологически обычно выглядят нормально. При биопсии КМ обнаруживают гиперклеточность с нейтрофильной пролиферацией. Соотношение между миелоидными и эритроидными клетками достигает 20:1 или больше. Количество бластов и промиелоцитов не увеличено в процентном составе на момент диагностики, но процент миелоцитов и зрелых гранулоцитов увеличен. Может также наблюдаться пролиферация эритроидного и мегакариоцитарного ростков. Ни в одном кроветворном ростке не выявляют значительной дисплазии, а если ее обнаруживают, следует рассмотреть возможность наличия атипичного ХМЛ или МДС. Ретикулинового фиброза КМ обычно не бывает. В связи с сообщениями о частом сочетании ХНЛ с множественной миеломой КМ должен быть проверен на наличие патологии плазматических клеток. Если выявляется патология плазматических клеток, то необходимо доказать клональность нейтрофилов цитогенетическими или молекулярно-генетическими методами, прежде чем ставить диагноз ХНЛ. Описано также сочетание ХНЛ с ХЛЛ с высоким уровнем иммуноглобулина М в крови. Сплено- и гепатомегалия обусловлены нейтрофильной инфильтрацией селезенки (красной пульпы) и печени (синусоиды, портальные области). Отмечается увеличение активности ЩФ нейтрофилов, но нет других цитохимических или иммунофенотипических нарушений. У больных ХНЛ часто может быть повышен уровень витамина В12 и мочевой кислоты.

Диагноз ХНЛ, по сути, устанавливается методом исключения из всех причин реактивного нейтрофилеза и всех других миелопролиферативных заболеваний - в соответствии с критериями ВОЗ (пересмотрены в 2016 г.).

Диагностические критерии хронического нейтрофильного лейкоза ВОЗ (пересмотр 2016 г.)

1. Лейкоцитоз периферической крови ≥25×109/л.

•Сегментированные нейтрофилы и палочковидные формы составляют ≥80% лейкоцитов. Незрелые гранулоциты (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты) <10% лейкоцитов.

•Миелобласты встречаются редко.

•Количество моноцитов <1×109/л.

•Нет дисгранулопоэза.

Медицинские книги

@medknigi