6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

подтвердился только у 81%, а у остальных пациентов установлена ранняя префибротическая стадия миелофиброза. Тем не менее, учитывая сложности разграничения ЭТ и раннего ПМФ, продолжаются разработки новых критериев диагностики ЭТ, например группой BCSH (British Committee for Standards in Haematology, 2010). На основании этого некоторые авторы предлагают при диагностике отказаться от трепанобиопсии КМ, например при наличии мутации JAK2V617F, однако сложно в таком случае показать отсутствие других миелоидных опухолей

(табл. 24.1).

Спленомегалия обычно встречается у половины больных ЭТ; она, как правило, незначительная и связана с депонированием тромбоцитов, реже - как проявление экстрамедуллярного кроветворения.

Гепатомегалия может определяться у 20-50% пациентов.

Характерным является выявление в периферической крови тромбоцитоза с гигантскими тромбоцитами причудливых форм, увеличение среднего объема тромбоцитов и показателя анизоцитоза тромбоцитов. Обнаруживаются циркулирующие мегакариоциты и фрагменты ядер мегакариоцитов. При сравнении выраженности продукции тромбоцитов отмечено, что она в 6,2 раза превышает нормальную и пропорциональна росту объема мегакариоцита, который в 6,8 раза превышал норму. Более выраженная продукция тромбоцитов (в 9,5 раза выше нормы) выявлялась только у больных ИП с большой спленомегалией за счет увеличенного пула тромбоцитов в увеличенной селезенке. В крови также могут выявляться умеренный лейкоцитоз, который редко превышает 30х109/л, небольшая эозинофилия/базофилия. Уровень эритроцитов в норме, несмотря на конкурентный дефицит железа; каплевидные формы и нормобласты не характерны для больных ЭТ. При исследовании крови на мочевую кислоту и витамин В12 эти показатели часто повышены.

Дифференциация ЭТ от тромбоцитозов при различных кМПЗ во многом противоречива в связи с отсутствием четких клинических и морфологических критериев.

Основные причины тромбоцитозов приведены в табл. 24.2.

Основой дифференциальной диагностики ЭТ и реактивных тромбоцитозов является, помимо

Таблица 24.1. Критерии диагностики эссенциальной тромбоцитемии

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

Фрагментация эритроцитов

характерных клинических признаков, трепанобиопсия подвздошной кости. В КМ выявляют легкую или умеренную гиперклеточность, выраженную гиперплазию мегакариоцитарного ростка со скоплениями мегакариоцитов в виде кластеров и наслоений. Мегакариоциты увеличены в размерах по объему и площади, многодольчатые, ядра с относительно высокой степенью зрелости.

Изменений со стороны эритроидного и миелоидного ростков кроветворения не отмечается. Ранее было принято считать, что легкий ретикулиновый фиброз при ЭТ в меньшинстве случаев возможен, однако, согласно ВОЗ-критериям, в настоящее время выявление миелофиброза у

первичного пациента исключает ЭТ.

Диспластические изменения в клетках КМ у больных ЭТ могут быть признаком клональной эволюции миелопролиферативного заболевания.

В связи с вариабельностью клинико-гистологических изменений должно уделяться большое внимание точной диагностике ЭТ с целью исключения других кМПЗ (ИП, ПМФ), а также ХМЛ и МДС. Различные шкалы для оценки степени миелофиброза и недостаточный опыт патолога могут приводить к неодинаковым суждениям о диагнозе кМПЗ:

Медицинские книги

@medknigi

часто начальная стадия ПМФ с мегакариоцитозом и начальным миелофиброзом рассматривается как ЭТ с префибротическим миелофиброзом, что не соответствует ВОЗ-критериям диагностики ЭТ. В то же время иногда выявляется изолированный тромбоцитоз с выраженным миелофиброзом без других признаков ПМФ и с хорошим прогнозом, которые также не соответствуют ВОЗ-критериям диагностики ЭТ, но могут иметь место при неклассифицированном кМПЗ. Имеются также мнения, что ПМФ нередко дебютирует в фазе акселерации ранее не диагностированного МПЗ, обычно ЭТ.

Чаще всего в дифференциальный диагноз ЭТ включают следующее.

•Реактивный тромбоцитоз.

•Первичный миелофиброз (ранние стадии: ПМФ 0/1).

•Истинная полицитемия.

•Хронический миелолейкоз.

•Миелодиспластический синдром.

•Иногда - семейная эссенциальная тромбоцитемия.

ФАКТОРЫ РИСКА

Индивидуализация лечения пациентов ЭТ основана на факторах риска тромбогеморрагических осложнений.

Факторы риска (связанные с пациентом):

•возраст >60 лет;

•тромбозы в анамнезе;

•число тромбоцитов 1500×109/л;

•повышенная масса тела;

•сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия);

•наличие тромбофилических факторов риска (фактор V Лейден, антифосфолипидные антитела).

Наличие одного или более сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) увеличивает частоту артериальных тромбозов. Наиболее значимым фактором, особенно у женщин, оказался фактор курения. У больных ЭТ,

Медицинские книги

@medknigi

особенно у женщин до 40 лет, риск развития тромбозов низкий, но затем быстро возрастает. Среди мужчин частота сосудистых осложнений в целом выше, что выделяет мужской пол как дополнительный фактор риска при определении показаний к терапии. Риск развития тромбозов крупных сосудов повышается у пациентов после 60 лет, особенно при наличии тромботических осложнений в анамнезе.

Имеются также факторы риска, более специфичные для ЭТ: биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение количества лейкоцитов и их активация, наличие JAK2V617Fили другого маркера клональности.

Дополнительные группы риска:

•промежуточный риск - 40-60 лет без факторов высокого риска и менее 60 лет с сердечно-сосудистыми факторами;

•пациенты с ЭТ моложе 40 лет.

Выделение этих групп риска не является общепринятым и требует уточнения по результатам кли-

нических исследований необходимости принимать циторедуктивную терапию.

В соответствии с наличием различных факторов риска разработана Международная прогностическая шкала по определению риска развития тромбоза (International Prognostic Scoring in essential thrombocythemia,

IPSET) (табл. 24.3).

Таблица 24.3. Определение риска развития тромбоза у больных ЭТ (по

IPSET, n=891; 2012 г.)

ЛЕЧЕНИЕ

Лекарственная терапия претерпела эволюцию от алкилирующих агентов до гидроксимочевины*9, интерферона альфа и анагрелида, которые

Медицинские книги

@medknigi

традиционно применяются для больных ЭТ, а с недавнего времени - и до назначения JAK2-ингибиторов и новых исследовательских препаратов. Первой рекомендацией для больных ЭТ является модификация образа жизни (т.е. снижение массы тела при ожирении, прекращение курения для курильщиков), а также контроль за артериальным давлением и уровнем холестерина для соответствующих пациентов.

Лечебная стратегия при ЭТ представляет собой сложный баланс между профилактикой кровотечения и тромботических осложнений и риском побочных эффектов препарата и токсичности, в связи с чем всегда взвешиваются польза и риск циторедуктивной и антитромботической терапии. Большое кровотечение бывает редко и обычно связано с гипертромбоцитозом, когда уровень тромбоцитов превышает 1500×109/л. Высокий уровень тромбоцитов является показанием к назначению циторедуктивной терапии.

Традиционно для лечения ЭТ с целью циторедукции назначается гидроксимочевина*9. Особенности препарата:

•ингибитор синтеза и восстановления ДНК, способствует разрывам двойной структуры ДНК; миелосупрессивный агент;

•уменьшение мегакариоцитов за счет угнетения плюрипотентной клеткипредшественницы гемопоэза;

•обладает неселективным эффектом на все ростки кроветворной ткани, особенно лейкопоэз;

•гидроксимочевина*9 запрещена при беременности;

•антагонист р53 (т.е. может способствовать опухолевому росту);

•прием гидроксимочевины*9 приводит к трансформации в ОЛ/МДС в 5- 10% случаев.

Начальная доза составляет 500-1000 мг с дальнейшей коррекцией для удержания уровня тромбоцитов менее 600×109/л и уровня лейкоцитов более 2×109/л. В целом, гидроксимочевина*9 хорошо переносится, из побочных эффектов отмечают миелосупрессию, мукозиты и язвы нижних конечностей.

Резистентность/непереносимость гидроксимочевины*9 (European Leukemia Net, 2011):

Медицинские книги

@medknigi

•количество тромбоцитов больше чем 600×109/л после 3 мес приема гидроксимочевины*9 в дозе как минимум 2 г/сут (2,5 г/сут при массе тела более 80 кг);

•при любой дозе гидроксимочевины*9:

=количество тромбоцитов более 400×109/л и количество лейкоцитов менее 2,5×109/л;

=количество тромбоцитов более 400×109/л и уровень гемоглобина менее 100 г/л;

=изъязвление ног или другие неприемлемые проявления токсичности на слизистых оболочках и коже;

=лихорадка, связанная с гидроксимочевиной*9.

Учитывая лейкозогенность гидроксимочевины*9, в 1997 г. в США как средство первой линии терапии пациентов с тромбоцитозом, ассоциированным с миелопролиферативными заболеваниями, был лицензирован анагрелид. Особенности анагрелида:

•ингибитор простагландинсинтетазы мегакариоцитов;

•способствует уменьшению созревания мегакариоцитов и образования тромбоцитов;

•обладает селективным эффектом без воздействия на плюрипотентную клетку-предшественницу гемопоэза;

•не влияет на лейкопоэз, может снижать количество эритроцитов до 10% от исходного уровня у 1/3 больных;

•запрещен при беременности;

•не отмечено трансформации в ОЛ/МДС на фоне приема анагрелида.

Рекомендованная стартовая доза анагрелида составляет от 0,5 до 1,0 мг в день в течение не менее 1 нед с последующей индивидуальной коррекцией для удержания уровня тромбоцитов менее 600×109/л. Идеальное количество тромбоцитов при лечении анагрелидом рекомендуется в интервале между 150×109/л и 400×109/л. Увеличение суточной дозы не должно превышать 0,5 мг в неделю; суточная доза не должна превышать 5 мг.

В 2001 г. было одобрено применение препарата анагрелид (тромборедуктин*) для лечения эссенциальной тромбоцитемии,

Медицинские книги

@medknigi

основанного на индивидуальной оценке риска развития симптомов, в 15 европейских/неевропейских странах.

В 1997-2002 гг. проведено одно из первых сравнительных исследований эффективности гидроксимочевины*9 и анагрелида у больных с высоким риском ЭТ (исследование PT1: Primary Thrombocythemia 1 Study). Было показано превосходство комбинации гидроксимочевины*9 с ацетилсалициловой кислотой над комбинацией анагрелида с ацетилсалициловой кислотой. Поэтому в рекомендациях European Leukemia Net (а также в рекомендациях ASH, 2011) по циторедуктивной терапии на основании результатов этого масштабного

исследования (n=809) гидроксимочевина*9 вместо анагрелида одобрена для применения в качестве терапии первой линии у пациентов ЭТ с высоким риском. С учетом данных о тромбозах и факторах риска предложен следующий алгоритм лечения, приведенный на рис. 24.1.

Рис. 24.1. Принципы лечения ЭТ на основе данных о тромбозах и факторах риска (предложение International Working Group for

Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment; Tefferi A., Barbui T., 2013)

В исследовании PT1 отмечалось, что в группе анагрелида имело место значительно большее количество тромботических и геморрагических событий, а также более часто выявлялся миелофиброз; не было выявлено разницы в развитии миелодисплазии или острого лейкоза.

Однако при дополнительном анализе выявлены следующие неточности в исследовании PT1:

Медицинские книги

@medknigi

•гетерогенная группа больных, у которых, наряду с «истинной» ЭТ, имела место и «ложная» ЭТ: ранняя префибротическая стадия ПМФ и ИП (диагноз ЭТ базировался на старых критериях PVSG);

•присутствие пациентов с ЭТ и ретикулярным/коллагеновым фиброзом различной степени выраженности, с которым связано повышенное число лейкоцитов с дополнительным благоприятным эффектом гидроксимочевины*9;

•при включении в исследование биопсия костного мозга выполнена не всем больным, а в ходе наблюдения она выполнялась только при клинических подозрениях;

•в исследование включались не только первичные больные с ЭТ, а и ранее получавшие гидроксимочевину*9 с последующей отменой препарата и переходом на анагрелид.

Учитывая старые критерии диагностики ЭТ в РТ1исследовании, в 2002-

2006 гг. было проведено исследование ANAHYDRET (Anagrelide vs

Hydroxyurea Efficacy and Tolerability Study in Patients with Essential

Thrombocythaemia). В него включили 259 первичных пациентов с ЭТ, диагностированной на основании классификации, предложенной ВОЗ, так как фиброзная трансформация костного мозга и повышенное количество лейкоцитов (>11×109/л) при истинной ЭТ встречаются редко. В результате исследования показано, что анагрелид, селективно снижающий количество тромбоцитов, не менее эффективно, чем гидроксимочевина*9, предотвращает тромботические осложнения у гомогенной когорты пациентов с ЭТ, диагностированной в соответствии с критериями ВОЗ, а также что применение анагрелида не приводит к прогрессированию ЭТ с развитием миелофиброза или ОЛ и в отсутствие ацетилсалициловой кислоты не вызывает кровотечений (в исследовании ANAHYDRET анагрелид применялся преимущественно в монотерапии). Отдельные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, связанные с вазодилататорным и положительным инотропным эффектами (гипертензия, сердцебиение, тахикардия), как правило, можно устранить снижением дозы анагрелида. Множество исследований независимых групп исследователей и исследование ANAHYDRET ясно подтверждают, что истинная ЭТ, согласно ВОЗ-критериям, является стабильным заболеванием, и терапия анагрелидом не увеличивает риск прогрессирования в миелофиброз. Различия по частоте возникновения геморрагических осложнений между группами, получавшими лечение

Медицинские книги

@medknigi

анагрелидом в исследовании PT1 и ANAHYDRET, также объяснимы применением разных диагностических критериев (PVSG-ЭТ по сравнению с ВОЗ-ЭТ). Кроме того, низкий процент кровотечений у пациентов группы анагрелида в исследовании ANAHYDRET связан с ограниченным использованием ацетилсалициловой кислоты, которая может вызывать геморрагические осложнения у пациентов с ЭТ, особенно в комбинации с анагрелидом. С другой стороны, ограниченным применением ацетилсалициловой кислоты объясняется несколько более высокий процент тромбозов у пациентов обеих групп лечения в исследовании

ANAHYDRET.

Хотя для пациентов ЭТ повышенного риска применение гидроксимочевины* значительно снижает риск сосудистых осложнений, необходимо учитывать повышенный лейкозогенный эффект такой терапии.

У пациентов молодого возраста чаще выявляются тяжелые тромбогеморрагические осложнения. В то же время у молодых пациентов расширяются возможности миелосупрессивной терапии и проведение ТКМ при прогрессировании заболевания и развитии ОЛ. Если пациенты высокого риска являются кандидатами на циторедуктивную терапию, то больные низкого риска, особенно в молодом возрасте, могут или вообще не лечиться, или получать низкую дозу ацетилсалициловой кислоты либо другую антитромботическую терапию.

Применением ацетилсалициловой кислоты купируются такие проявления ЭТ, как эритромелалгия, преходящие неврологические расстройства и преходящие нарушения со стороны зрения. Остается неясной роль ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике тромбозов. Ацетилсалициловая кислота не рекомендуется при кровотечении в анамнезе и уровне тромбоцитов выше 1500×109/л, когда повышается наклонность к кровотечению, обычно из ЖКТ у молодых женщин. У молодых больных большой интерес представляет также применение интерферона альфа. Препарат обладает циторедуктивными свойствами и снижает уровень тромбоцитов, не обладает лейкозогенностью, но в то же время имеют место частые и клинически значимые побочные эффекты, что ухудшает качество жизни пациентов. Несмотря на то что использование пегилированного интерферона удобнее, по токсичности он мало отличается от стандартного интерферона. 30-50% пациентов отказываются от лечения интерфероном из-за симптомов токсичности и

Медицинские книги

@medknigi