6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfполной отмене терапии этим препаратом. У отдельных пациентов после перерыва в лечении или отмены руксолитиниба отмечался воспалительный синдром - синдром цитокинового рикошета, а у многих - симптомы, связанные с ПМФ (появление спленомегалии и конституциональных симптомов), поэтому рекомендуется постепенное (в течение 2 нед) снижение дозы препарата перед отменой, не связанной с тромбоцитопенией. Для профилактики этого ухудшения также рекомендовано назначение глюкокортикоидов в период отмены руксолитиниба. Данных об учащении лейкемической трансформации при лечении руксолитинибом не получено. Руксолитиниб с марта 2013 г. зарегистрирован в России.
Новый JAK2-ингибитор федратиниб*9 (SAR302503, TG101348) также положительно воздействовал на спленомегалию и общие конституциональные симптомы, но без заметного снижения уровня провоспалительных цитокинов. После 6 циклов лечения отмечалось уменьшение селезенки на 45% по критериям IWG, у большинства пациентов с исходным лейкоцитозом и тромбоцитозом наблюдалась нормализация показателей. Слабость уменьшилась в 63% случаев, полностью разрешились чувство раннего насыщения у 56% больных, ночная потливость - у 64%, кашель - у 67% и зуд - в 50% случаев. У 39% пациентов с высокой аллельной нагрузкой отмечалось снижение мутационной нагрузки JAK2V617F более чем на 50% к 12-му месяцу. В то же время имели место намного более выраженные гематологические побочные эффекты III-IV степени: анемия в 35% случаев и тромбоцитопения - в 24%. Кроме того, на фоне терапии выявлены случаи тяжелого осложнения ЦНС - энцефалопатии Вернике, что в ноябре 2013 г. послужило основанием для прекращения всех клинических исследований этого препарата до выяснения причин.
Исследование еще одного JAK2-ингибитора, CYT387 (момелотиниб*9) также показало его эффективность в виде уменьшения спленомегалии (на 45%) и общих конституциональных симптомов (почти
у всех больных). Особенностью препарата явилось уменьшение анемии, зависящей от трансфузий. Из побочных эффектов нечасто встречалась тромбоцитопения III-IV степени. Другие JAK2-ингибиторы (лестауртиниб*9, пакритиниб*9, LY2784544, XL019 и др.) также активно изучают в клинических исследованиях в лечении ПМФ.
Медицинские книги
@medknigi
Таким образом, JAK2-ингибиторы у пациентов ПМФ, в отличие от ингибиторов BCR-ABLтирозинкиназы при ХМЛ, не приводят к полной ремиссии, а также к регрессу миелофиброза, несмотря на способность отдельных препаратов значительно снижать мутационную нагрузкуJAK2V617F. Частично это связано с подавлением не только мутированной JAK2-киназы, но и киназы дикого типа, а также активизацией различных коллатеральных сигнальных путей, не полностью зависящих от JAK2-киназы. В то же время JAK2-ингибиторы облегчают и хорошо контролируют основные симптомы болезни, несмотря на то, что некоторые из них имеют выраженные побочные эффекты. При этом, контролируя симптомы ПМФ (факторы риска в системах IPSS, DIPSS и DIPSS Plus), в долгосрочной перспективе можно ожидать улучшения выживаемости. Кроме того, контролируя размер селезенки, который не входит в число факторов риска, можно уменьшить частоту сосудистых осложнений, портальной гипертензии, инфекции и гиперспленизма.
Помимо JAK2-ингибиторов, отмечается положительный эффект у пациентов с ПМФ и других изучаемых новых препаратов: ингибиторов гистоновой деацетилазы (панобиностат*9, вориностат и гивиностат*9), PI3K/AKT/mTOR (эверолимус) и белков теплового шока. Ранее предлагавшийся для купирования конституциональных симптомов болезни ингибитор фактора некроза опухолей этанерцепт, как оказалось, способствует лейкемической трансформации ПМФ, даже у пациентов с низким риском по системе DIPSS Plus.
Кроме воздействия на миелопролиферативный путь развития ПМФ, изучаются и способы терапии собственно фиброза КМ. Из известных методов только аллогенная ТГСК позволяет добиться обратного развития фиброза. Бисфосфонаты также могут способствовать уменьшению фиброза КМ и снижать зависимость от трансфузий в связи с анемией. Среди исследовательских препаратов изучаются моноклональные антитела к трансформирующему фактору роста β - фрезолимумаб*9 (GC1008), к LOX-2 протеину (участвует в образовании коллагена) - симтузумаб (GS-6624), ингибиторы авроракиназного пути, что ограничивает мегакариоцитарно-зависимый фиброз.
Высокая экспрессия теломеразы позволяет опухолевым клеткам пролиферировать и распространяться длительное время, что способствует опухолевому росту. В настоящее время появился новый высокоэффективный и малотоксичный противоопухолевый исследовательский препарат - ингибитор теломеразы иметелстат*9,
Медицинские книги
@medknigi
обладающий выраженной антителомеразной активностью, который способствует достижению молекулярной и морфологической (обратное развитие миелофиброза) ремиссии у значительного количества пациентов с ПМФ. В исследование были включены 22 пациента с высоким и промежуточным-2
риском, из них у 4 (18%) достигнута полная ремиссия (с обратным развитием миелофиброза) в соответствии с пересмотренными критериями ответа, чего ранее не наблюдалось при лечении ни одним препаратом. У 1 больного имела место частичная ремиссия, клиническое улучшение (с уменьшением размеров селезенки и выраженности анемии) - у 4 (18%), полная молекулярная ремиссия - у 2 больных.
В целом, направление лечения больных с ПМФ выбирается исходя из группы риска - от стратегии «наблюдай и жди» при низком риске до интенсивного лечения, включая аллотрансплантацию ПСГК для кандидатов с высоким и очень высоким риском и исследовательские препараты (предпочтительно в рамках клинического исследования). Новые исследовательские препараты активно занимают свое место в терапии ПМФ, особенно в группе некандидатов для аллотрансплантации ПГСК с выраженной клинической симптоматикой в фибротической фазе заболевания, где традиционно большая роль отводилась терапии поддержки (в основном, гемокомпонентной).
ЛИТЕРАТУРА
1.Mesa R.A. The evolving treatment paradigm in myelofibrosis // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 54. - N. 2. - P. 242-251.
2.Tefferi A. How I treat myelofibrosis // Blood. - 2011. - Vol. 117. - N. 13. - P. 3494-3504.
3.Mascarenhas J.O., Orazi A., Bhalla K.N., et al. Advances in myelofibrosis: a clinical case approach // Haematologica. - 2013. - Vol. 98. - N. 10. - P. 1499-
4.Keohane C., Radia D.H., Harrison C.N. Treatment and management of myelofibrosis in the era of JAK inhibitors // Biologics. - 2013. - Vol. 7. - P. 189-
5.Thiele J., Kvasnicka H.M., Facchetti F. et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity // Haematologica. - 2005. - Vol. 90. - N. 8. - P. 1128-1132.
Медицинские книги
@medknigi
6.Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol.
369.- N. 25. - P. 2379-2390.
7.Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J., et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2 // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - N. 25. - P. 2391-2405.
8.Tefferi A., Cervantes F., Mesa R., et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWGMRT) and European Leukemia Net (ELN) consensus report // Blood. - 2013. - Vol. 122. - N. 8. - P. 1395-1398.
9.Tefferi A. JAK inhibitors for myeloproliferative neoplasms: clarifying facts from myths // Blood. - 2012. - Vol. 119. - N. 12. - P. 2721-2730.
10.Odenike O. Beyond JAK inhibitor therapy in myelofibrosis // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2013. - Vol. 2013. - P. 545-552.
Медицинские книги
@medknigi
Глава 24. Эссенциальная тромбоцитемия. В.П. Поп
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) - кМПЗ, связанное с клональным нарушением на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризующимся выраженной мегакариоцитарной гиперплазией в КМ и гипертромбоцитозом периферической крови, что сопровождается повышенным риском появления артериальных и венозных тромбогеморрагических осложнений, которые могут быть фатальными, а в долгосрочном прогнозе - развитием миелофиброза (менее 10%) и/или трансформации в острый лейкоз или миелодиспластический синдром
(2%).
ЭТ впервые описана Е. Epstein и А. Goedel в 1934 г. как геморрагическая тромбоцитемия. Другие синонимы ЭТ: первичная тромбоцитемия, истинная тромбоцитемия, эссенциальный тромбоцитоз, идиопатическая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз.
Код по МКБ-10 - D47.3.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
•ЭТ - наиболее распространенное МПЗ среди трех классических Ph'негативных хронических МПЗ.
•Количество новых случаев заболевания - 2-3 на 100000 человек в год.
•Распространенность ЭТ составляет около 30 случаев на 100000 человек.
•Среди пациентов преобладают женщины, соотношение женщин и мужчин составляет 2:1.
•Средний возраст на момент постановки диагноза: 60 лет.
•20% больных моложе 40 лет; иногда ЭТ наблюдают у детей и подростков.
•ЭТ имеет более благоприятный прогноз среди кМПЗ, поскольку воздействует на качество жизни пациентов больше, чем на выживаемость, вследствие увеличения количества сосудистых осложнений.
•10-летняя выживаемость составляет 80%, что может не влиять на обычную популяционную выживаемость.
•0,6-5% случаев ЭТ трансформируется в ОМЛ, особенно при приеме химиотерапии.
Медицинские книги
@medknigi
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
По современным представлениям, в основе развития ЭТ как кМПЗ лежит нарушение функционирования стволовой кроветворной клетки, приводящее к ее клональной трансформации. Примерно половина больных ЭТ имеют мутацию в тирозинкиназе JAK2 (JAK2V617F) в хромосоме 9р24. Эта мутация считается ответственной за развитие также и ИП, и ИМФ. Выделяют V617F-позитивных пациентов с ЭТ и V617Fнегативных пациентов с ЭТ, которые различаются по клиникобиологическим характеристикам. В 2013 г. установлено, что 67-88% JAK2или MPL-негативных пациентов с ЭТ и ПМФ (но не с ИП) имеют соматическую мутацию в гене кальретикулина CALR (Nangalia J. et al.,
Klampfl Т. et al., 2013).
В то же время ЭТ предлагается относить к гетерогенному заболеванию, учитывая найденные у значительного числа молодых женщин, имеющих строго подтвержденный диагноз ЭТ, признаки поликлонального миелопоэза. Это свидетельствует о том, что часть клетокпредшественников относится к нормальному гемопоэзу.
Другие цитогенетические и хромосомные нарушения при ЭТ. На основе усовершенствованной техники исследования ДНК у части больных ЭТ выявляли bcr-ablтранскрипт как b3a2-типа, так и e1a2-типа в момент диагностики или в динамике, даже если не выявляли филадельфийской хромосомы. Другие исследователи
не выявляли при ЭТ bcr-abl-транскрипта. При определении bcr-abl- транскрипта у больных с предшествующим диагнозом ЭТ не исключается возможность последующей трансформации заболевания в ХМЛ, что ставит вопрос о том, является ли заболевание с bcr-abl-транскриптом вариантом ХМЛ или отдельным вариантом ЭТ. В 3-5% случаев при ЭТ выявляется мутация гена MPLW515L/K в 10 экзоне (у V617Fнегативных пациентов), может определяться также гиперэкспрессия гена PRV1. От 3 до 5% больных ЭТ имеют мутации в гене LNC. Кроме того, дополнительное значение имеют другие мутации: в 4-11% случаев ЭТ выявляются мутации TET2, в 5-8% - ASXL1,в 3% - DNMT3A.
При ЭТ описана встречаемость трисомии 8 и 9 пар хромосом. Определенную роль в патобиологии ЭТ играет уровень тромбопоэтина, продукция и потребление которого при этом заболевании нарушены, что приводит к нарушению регуляции по принципу биологической обратной связи. Мутации гена тромбопоэтина определяются при врожденной
Медицинские книги
@medknigi
(семейной) ЭТ, которая, как правило, является вариантом заболевания с аутосомно-доминантным характером наследования. Описан также случай семейной ЭТ как рецессивного заболевания, возможно, связанного с Х- хромосомой. При прогрессировании ЭТ в качестве маркера бласттрансформации определяют генетические повреждения
гена р53 или, реже, - мутацию генов семейства NRAS.
Получены доказательства, что гиперметилирование белков SOCS-1 или SOCS-3 (SOCS - супрессоры цитокинового проведения сигнала - suppressor of cytokine signaling) может активировать JAK-STATсигнальный путь либо альтернативно, либо совместно с JAK2-мутацией. В молекулярном патогенезе ЭТ, как и других кМПЗ, играют определенную роль также и менее распространенные мутации, которые (как и белки SOCS) не входят в список обязательных исследований (LNK, NF1, cCBL, TET2, EZH2, ASXL1, IDH1/2, DNMT3A).
При исследовании концентрации цитокинов сыворотки крови (ИЛ-1β,ИЛ- 6, TNF-α, ICAM-1, фибронектин и тромбомодулин), предположительно связанных с тромбоцитозом при кМПЗ, выявлено, что повышение концентрации цитокинов имеется преимущественно при реактивном тромбоцитозе, а ЭТ - автономное заболевание, не регулируемое цитокинами. Только повышенный уровень адгезивных молекул ICAM-1 связывают с клональным тромбоцитозом, ассоциированным с кМПЗ. Однако чувствительность мегакариоцитарных предшественников к цитокинам при ЭТ повышена. Повышенный биосинтез тромбоксана А2, имеющий место при ЭТ, способствовал патогенетическому обоснованию применения малых доз ацетилсалициловой кислоты для лечения ЭТ. В тромбогенезе при ЭТ имеется определенный вклад лейкоцитов (клеточные адгезии с тромбоцитами, розеткообразование) и эритроцитов (индукторы агрегации тромбоцитов), снижение активности ристоцетинового кофактора Виллебранда, повышение молекулярной массы мультимеров фактора Виллебранда, а также дефицит антитромбина III, протеинов С и S.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
V617F-позитивные пациенты с ЭТ имеют многие клинические проявления, свойственные ИП, с достаточно высоким уровнем гемоглобина, повышенным количеством нейтрофилов, увеличенным костномозговым эритро- и гранулопоэзом, более низким уровнем сывороточного ЭПО и ферритина, более часто встречающимися
Медицинские книги
@medknigi
тромбозами и более частой трансформацией в ИП. Некоторые авторы склонны объединить V617F-позитивных пациентов с ЭТ и V617Fпозитивных пациентов с ИП (почти все больные ИП) в одну нозологическую группу.
V617F-негативные пациенты с ЭТ имеют характерные признаки кМПЗ, включая цитогенетические аномалии, гиперклеточность костного мозга с аномальной морфологией мегакариоцитов, гиперэкспрессию
генаPRV1, ЭПО-независимый рост эритроидных колоний и риск трансформации в миелофиброз или острый лейкоз.
У 30-50% пациентов с ЭТ начало заболевания протекает бессимптомно и обнаруживается только при рутинном исследовании анализа периферической крови.
При ЭТ могут наблюдаться общие конституциональные симптомы, характерные для всей группы кМПЗ: субфебрилитет, потеря массы тела, повышенная потливость, а также кожный зуд после горячих водных процедур.
Клиническая картина ЭТ определяется особенностями характерных сосудистых осложнений и кровотечений. Наиболее часто встречаются микроциркуляторные сосудистые осложнения - эритромелалгия, стенокардия, а также вазомоторные симптомы: головная боль, преходящие нарушения зрения, транзиторные ишемические атаки (инсульт головного мозга). Эритромелалгия (от греч. erythros - красный,melos - конечность, algos - боль; синонимы - синдром Митчелла, отек кожи ограниченный болезненный Поспелова, паралич конечностей вазомоторный Ланнуа) - характерный симптомокомплекс при ЭТ, который проявляется как приступ жгучей боли в пальцах рук и ног, кистях, стопах, усиливающийся в тепле, облегчается холодом, после приема ацетилсалициловой кислоты может проходить на несколько дней. Иногда эритромелалгию называют обратным синдромом Рейно. Впервые подобный болевой приступ описал в 1855 г. Н.И. Пирогов как «посттравматическую гиперестезию» - интенсивные боли жгучего характера в конечностях, сопровождающиеся выраженными гиперестезией, вегетативными и трофическими нарушениями у солдат, возникающими после ранения. В 1865 г. американский хирург С. Митчелл описал аналогичную клиническую картину жгучих болей, трофических расстройств в пораженной конечности у солдат, пострадавших в Гражданской войне в США, и назвал ее эритромелалгией.
Медицинские книги
@medknigi
Эритромелалгию выделяют как синдром и при других разных первичных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, деформирующие заболевания позвоночника, последствия травматических повреждений, алкоголизма, соматические заболевания, а также как самостоятельное заболевание. У пациентов с ЭТ эритромелалгия характеризуется активацией тромбоцитов и повреждением сосудистой стенки, но не образованием тромбина, что подтверждается
эффективностью ацетилсалициловой кислоты и неэффективностью антикоагулянтов.
Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями.
Частота развития тромбозов при ЭТ составляет 9-22%. При JAK2-ЭТ риск тромбозов отмечается в 2 раза чаще, чем при CALR-ЭТ. CALR-ЭТ развивается у более молодых пациентов и характеризуется более значительным повышением количества тромбоцитов крови, но относительно низким риском тромбозов.
Тромботические осложнения:
•инсульт/транзиторные ишемические атаки;
•окклюзии артерии или вен сетчатки;
•нарушения проходимости коронарных артерий;
•эмболия легочной артерии;
•тромбоз печеночной или воротной вены;
•тромбоз глубоких вен;
•дигитальная ишемия (эритромелалгия).
Кровотечения встречаются реже - в 3-9% случаев. Как правило, это спонтанные кровотечения из поверхностных сосудов кожи или слизистых оболочек ЖКТ, дыхательного или урогенитального тракта. Риск развития кровотечений в значительной степени связан с гипертромбоцитозом (количество тромбоцитов >1500-2000×109/л).
В долгосрочном периоде наблюдения течение ЭТ проявляется дополнительными симптомами развившегося миелофиброза, которые могут включать прогрессирующую цитопению, конституциональные симптомы, кахексию и потерю массы тела, спленомегалию и трансформацию в острый лейкоз.
Медицинские книги
@medknigi
ЭТ нередко выявляется у беременных. При этом у них могут наблюдаться повторные выкидыши в I триместре беременности, задержка созревания плода, маточные кровотечения (наклонность к кровотечениям у этих пациенток вообще больше, чем среди других больных ЭТ), возможны инфаркты плаценты.
Трансформация в ОЛ при ЭТ возможна не только как последствие циторедуктивной терапии с применением препаратов с высоким лейкозогенным эффектом, но также и как проявление естественной эволюции заболевания (чаще у V617F-негативных пациентов с ЭТ). Наиболее часто встречается М4или М7-фенотип (по классификации ФАБ) вторичного ОМЛ у больных ЭТ, однако описана также трансформация в Т-клеточный ОЛЛ. При развитии трансформации в ОЛ у V617F-позитивных пациентов ЭТ данная мутация среди больных вторичным ОМЛ уже не выявляется. Отмечается, что к бласттрансформации ЭТ приводят также хромосомные аномалии (в 21-й паре) и способность костномозговых клеток формировать in vitroспонтанные колонии, как при ХМЛ.
Выявлена необычная трансформация ИП в ЭТ через 5 лет после начала лечения.
Описана редкая ассоциация ЭТ с хроническим лимфолейкозом, не связанная с проводимой терапией.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
При подозрении на ЭТ необходимо выполнить клинический анализ крови, исследование лейкоци-
тов периферической крови (или КМ) методом ПЦР для выявления мутации JAK2V617F, гистологическое исследование биоптата КМ. Для уточнения размера селезенки применяются визуализирующие методики - КТ, УЗИ, МРТ.
В настоящее время диагностика ЭТ базируется на критериях, принятых ВОЗ в 2008 г. и модифицированных в 2016 г. Это позволяет исключить из когорты больных ЭТ часть пациентов с ПМФ и ИП, которые раньше на основании критериев группы по изучению ИП (PVSG, 1997) могли быть диагностированы как пациенты с ЭТ. В 2011 г. международной группой по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний проведено исследование, в котором из 1104 пациентов, диагностированных как имеющие ЭТ, при пересмотре в соответствии с критериями ВОЗ диагноз
Медицинские книги
@medknigi